A outorga de uma patente pelo Estado equivale a um título de propriedade temporário e visa proteger os direitos sobre a criação. Isso se faz necessário para que os recursos despendidos no desenvolvimento do sejam recuperados. Como destaca Silva (2004, p. 65),
A pesquisa e o desenvolvimento para elaboração de novos produtos requerem grandes investimentos; assim, para estimular investimentos na atividade inventiva as descobertas passíveis de exploração industrial são protegidas por patentes que garantem proteção na exploração de se objeto através do estabelecimento de um monopólio, prevenindo que competidores copiem e vendam esse produto por um preço mais baixo,
uma vez que eles não foram onerados com os custos da pesquisa e desenvolvimento do produto. A proteção conferida pela patente é, portanto, um valioso e imprescindível instrumento para que a invenção e a criação industrializável tornem-se um investimento rentável.
Entretanto, segundo Machado (2002a, p. 45), “após a Segunda Guerra Mundial o investimento tecnológico e as patentes demonstram ser os mais eficientes meios de criação de monopólios econômicos e tecnológicos”. Como forma de contrapor-se aos monopólios e considerando que os medicamentos são indispensáveis à população, em 1971, o governo militar brasileiro, numa atitude unilateral, resolveu não reconhecer a legislação internacional de patentes sobre os medicamentos. Segundo Machado (2002a), a Lei 5.772/71, ao estabelecer o Código de Propriedade Industrial, determinou “o regime de não- privilegiabilidade patentária para produtos quimiofarmacêuticos ou medicamentos de quaisquer espécies e seus respectivos processos de fabricação” (MACHADO, 2002a, p. 46). Dessa forma, qualquer indústria brasileira, ou indústria estrangeira instalada no Brasil poderia produzir medicamentos que, no exterior, eram protegidos por patentes.
Todavia, não se regulamentaram por via de lei os testes para comprovação da bioequivalência dos medicamentos. Assim, somente em 1976, a Lei 6.360 passou a obrigar o controle de qualidade junto à Vigilância Sanitária.
Pressões dos Estados Unidos junto à OMC fizeram com que o governo brasileiro sancionasse, em 1996, a Lei de Patentes (Lei 9.279/96). A partir de então, ficou a indústria brasileira proibida de produzir medicamentos patenteados, exceto mediante acordo com a empresa detentora da patente e pagamento de royalties.
No Brasil, as patentes sobre medicamento têm validade por 20 anos. Após esse tempo, o medicamento torna-se de domínio público. Visa-se, com isso, proteger a pesquisa e desenvolvimento. Entretanto, há críticas quanto a esse tempo. Argumenta-se que os preços permanecem desnecessariamente altos enquanto dura a patente. Um bom indicativo disso é
queda acentuada do preço após a expiração da patente, como mostram estes exemplos apresentados por Reis e Bermudez (2004, p. 149):
Um ano após a expiração da patente no mercado americano, ocorrida em meados de 1997, o faturamento em farmácias do Zantacâ (ranitidina) caiu para 15% do nível de preço anterior à expiração da patente e para 10% no ano posterior, enquanto a participação de mercado dos genéricos alcançou 80 e 90%, respectivamente. No caso do Tagametâ (cimetidina), foi observada uma situação semelhante, com queda dos gastos em farmácia em torno de 80% e participação de mercado dos genéricos de pouco mais de 80% no primeiro ano de perda de exclusividade (...).
Quando uma indústria farmacêutica se mostra irredutível na redução de suas margens de lucro em um produto inovador e, com isso, há comprometimento do acesso a um medicamento essencial, o governo pode optar por quebrar a patente concedida. A base legal para isso foi garantido, inicialmente, pela Medida Provisória 2.014/00. Dois anos depois, essa MP foi substituída pela Lei 10.196/01, a qual, por sua vez, ampara-se na Declaração de Doha (Catar), de 2001. Machado resume o teor da Declaração de Doha:
Houve também a aprovação pelos 142 países membros da OMC, em novembro de 2001 em Catar, da declaração proposta pelo Brasil, garantindo que o TRIPs (Acordo Internacional de Patentes) não se sobrepõem às questões de saúde pública. Essa declaração propicia ao Brasil maior autonomia para negociar melhores preços com os laboratórios donos de patentes; poderá conceder licenças compulsórias de patentes a laboratórios nacionais para que produzam genéricos; e até quebrar patentes de medicamentos de marca, alegando urgência de saúde pública, a exemplo da epidemia da AIDS (MACHADO, 2002a, p. 50)
Recentemente, o governo brasileiro valeu-se da Lei 10.196 para quebrar a patente de um medicamento para tratamento de HIV/AIDS produzido pelo laboratório Roche.
Para efeitos legais, especialmente no que diz respeito à proteção por patentes e as condições de comercialização, a Lei 9.787/99, em seu artigo 1º, estabelece, como já mencionado, três classes de medicamentos: similares, genéricos e de referência.
Segundo Caravante Jr (2002a), desde 1976, quando o Brasil ainda não adotava a legislação de patentes, passou-se a aceitar o registro de medicamentos similares. Esse registro
dispensava quaisquer ensaios de experimentação terapêutica, pois assumia-se que, se um medicamento apresentava os mesmos princípios ativos, a mesma indicação e mesma posologia de um medicamento pioneiro, bastavam os testes clínicos realizados para aprovação deste. O autor destaca, entretanto, que para dispensação, esses produtos não eram intercambiáveis com os produtos de referência:
É importante ressaltar que esses produtos nunca foram intercambiáveis no balcão da farmácia ou drogaria sem o consentimento do prescritor. Assim, a prática da substituição, difundida no meio farmacêutico e estimulada pela "empurroterapia" ou outros termos corriqueiros, não tinha amparo legal, configurando exercício ilegal da Medicina por quem a praticou, pois havia uma troca de produtos, não necessariamente iguais e, portanto, não adequados na esperança do efeito desejado. (CARAVANTE JR, 2002a, p. 85)
Segundo Caravante (2002a), a aprovação da Lei 9.787/99 trouxe algumas modificações importantes para os medicamentos similares. Em primeiro lugar, eles não mais puderam ser identificados somente pelo princípio ativo, uma vez que essa forma de identificação passou a ser exclusiva dos genéricos. Assim, foi concedido aos fabricantes um prazo para transformar similares em genéricos, realizando e apresentando os testes de bioequivalência e equivalência terapêutica. Os fabricantes também poderiam passar a comercializar os similares com nome fantasia, para distingui-los dos genéricos recém- registrados.
Outra modificação importante foi a exigência de comprovação de eficácia e eficiência. Segundo Caravante Jr. (2002a), apesar de, historicamente, os medicamentos similares terem-se mostrado eficazes, mesmo sem protocolos clínicos específicos, a partir da Lei 9.787/99, passam-se a exigir os estudos de bioequivalência para os similares. Caravante assim explica essa decisão:
A justificativa para essa exigência é simples. Sabe-se que a comprovação da eficácia e da segurança de um novo medicamento é realizada por meio de estudos clínicos controlados. Não seria possível exigir relatórios de experimentação terapêutica de todos os medicamentos registrados no Brasil,
diante do seu número e do custo total desses procedimentos para a indústria. Haveria, em princípio, a inviabilização de muitas linhas, hoje em produção, e uma desestabilização do parque produtivo nacional.
Os medicamentos inovadores ou de referência, durante a vigência da patente, detêm exclusividade no mercado. Assim, a produção de um medicamento genérico ou similar baseado no mesmo princípio ativo é, a princípio, vetada. Entretanto, não é incomum que o laboratório detentor da patente produza o próprio genérico, como forma de ampliar a inserção no mercado.
Como se pode conferir na Lei 9.787/99, a distinção entre medicamentos similares e genéricos, a partir do texto legal, é dúbia e pode promover confusões mesmo entre profissionais da área médica, como se verá no capítulo 4, ao se apresentar os resultados do estudo de caso. Essencial a essa distinção são os conceitos de bioequivalência, biodisponibilidade e equivalência farmacêutica, já apresentados e que serão discutidos a seguir.
Como visto acima, a Lei 9.787/99, no inciso XXI do artigo 1º, afirma que, para que um medicamento seja aprovado como genérico de um medicamento de referência, é necessário que seja intercambiável com aquele: “Medicamento Genérico – medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que se pretende ser com este intercambiável (...)” (grifo meu).
Por sua vez, um produto farmacêutico intercambiável é definido no inciso XXIII do mesmo artigo como “equivalente terapêutico de um medicamento de referência, comprovados, essencialmente, os mesmos efeitos de eficácia e segurança” (grifo meu). E essa equivalência terapêutica não é diretamente definida na Lei 9.787/99, mas aparece na definição de bioequivalência oferecida no inciso XXIV do artigo 1º:
Bioequivalência – consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que
tenham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental (BRASIL, 1999b. grifo meu)
Aparentemente, percebendo que o conceito de equivalência farmacêutica não havia sido efetivamente oferecido no texto da Lei 9.787/99, os legisladores encaminham a questão para regulamentação posterior:
Art. 2o O órgão federal responsável pela vigilância sanitária regulamentará, em até noventa dias:
... III - os critérios para a aferição da equivalência terapêutica, mediante as provas de bioequivalência de medicamentos genéricos, para a caracterização de sua intercambialidade (BRASIL, 1999b. grifo meu).
Essa regulamentação é propiciada por uma série de dispositivos legais, entre os quais a Resolução ANVISA 391, de 9 de agosto de 199910. Nela consta a seguinte definição de equivalência farmacêutica:
Equivalentes Farmacêuticos – são medicamentos que contêm o mesmo
fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem cumprir com as mesmas especificações atuali- zadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potên- cia, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso. (BRASIL, 1999a)
Atualmente, no Brasil, existem 36 centros habilitados a realizar testes de equivalência farmacêutica, um na Bahia, dois no Ceará, cinco em Goiás, dois em Minas Gerais, dois no Paraná, um em Pernambuco, sete no Rio de Janeiro, três no Rio Grande do Sul e 13 em São Paulo (BRASIL, 2007c). Há três outros em processo de habilitação, um no Paraná, um em Minas Gerais e um em São Paulo (BRASIL, 2007d).
10 Houve sucessivas substituições dessa Resolução. Primeiramente, ela substituída pela Resolução RDC nº 10, de 2 de janeiro de 2001. Esta foi posteriormente substituída pela RDC nº 135, de 29 de maio de 2003. Vigora atualmente a Resolução RDC nº 16, de 2 de março de 2007, que substituiu a RDC nº 135 (BRASIL, 2007e).
Aparentemente, os legisladores não fazem distinção entre equivalência farmacêutica e equivalência terapêutica. Isto se confirma na definição de equivalência terapêutica oferecida pela resolução do Ministério da Saúde RDC nº 10/2001:
Equivalência Terapêutica – dois medicamentos são considerados terapeuti-
camente equivalentes se eles são farmaceuticamente equivalentes e, após administração na mesma dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio de estudos de bioequivalência apropriados, ensaios farmacodinâmicos, ensaios clínicos ou estudos in-vitro.
Outra noção essencial à bioequivalência é a biodisponibilidade, assim definida no inciso XXV do artigo 1º da Lei 9.787/99:
Biodisponibilidade – indica a velocidade e a extensão de absorção de um
princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina. (BRASIL, 1999b).
Os testes para avaliação da bioequivalência eliminam boa parte dos estudos necessários ao lançamento de um medicamento de referência no mercado. Como descrevem Stopirtis et al. (2001, p. 32),
o ensaio de bioequivalência entre o medicamento genérico e seu respectivo medicamento de referência, indicado pela GGMEG-ANVISA, é realizado empregando-se voluntários sadios. É considerado medida indireta da eficácia clínica do genérico, uma vez que compara sua biodisponibilidade à do refe- rência, medicamento para o qual foram comprovadas cientificamente a eficá- cia clínica e a segurança. Como o genérico não corresponde a uma inovação, ou seja, constitui uma cópia de qualidade assegurada do referência, os ensaios de equivalência farmacêutica e de bioequivalência são adotados internacionalmente como suporte técnico-científico da intercambialidade.
Segundo Storpirtis et al. (2001) os testes de bioequivalência compreendem três etapas: clínica, analítica e estatística, assim descritas:
Etapa Clínica: Deve ser realizada segundo as Boas Práticas de Clínica
(BPC), sendo iniciada após aprovação do protocolo de estudo pelo Comitê de Ética em Pesquisa. Envolve, geralmente, no mínimo 24 voluntários sadios que são submetidos a exames clínicos, laboratoriais e eletrocardiograma. Caso sejam considerados aptos a participarem do estudo, os voluntários
devem assinar um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, afirmando que concordam em participar do estudo, mesmo que este não traga nenhum benefício para sua saúde.
A maioria dos estudos é realizada em dois períodos. No primeiro período, é administrado o medicamento de referência para a metade dos voluntários e o medicamento teste para a outra metade. Após o período de "wash out" (eliminação completa do fármaco), é administrado o medicamento-referência para o grupo que ingeriu o teste no primeiro período e vice-versa.
O período de jejum, o cronograma de coleta das amostras e as condições analíticas serão determinadas previamente pelas características físico- químicas e farmacocinéticas do fármaco no protocolo de estudo.
O líquido biológico coletado (sangue ou urina) deve ser transportado para o laboratório onde será realizada a etapa analítica, e manipulado de acordo com as Boas Práticas de Transporte de Material Biológico e das Boas Práticas de Laboratório (BPL).
Etapa Analítica: Deve ser realizada de acordo com as BPL. Os métodos
analíticos empregados precisam ser validados, e a estabilidade do fármaco no líquido biológico (matriz biológica) deve ser previamente determinada. É fundamental a validação das corridas analíticas, utilizando-se controles de qualidade para assegurar a exatidão e precisão dos resultados.
Etapa Estatística: Nesta etapa, são determinados os parâmetros farmacoci-
néticos obtidos a partir das curvas de concentração sanguínea do fármaco versus tempo. A análise estatística desses parâmetros é fundamental para concluir sobre a bioequivalência ou bioinequivalência entre os medica- mentos em estudo.
Storpirtis (2002) esclarece que, para calcular a disponibilidade do genérico em relação ao medicamento de referência, utilizam-se parâmetros farmacocinéticos obtidos a partir das curvas de concentração plasmática do fármaco em relação ao tempo. Essa biodisponibilidade relativa é obtida mediante a seguinte fórmula:
100 a) (referênci ASC (teste) ASC % Bd t 0 t 0 rel = × − − , onde
Bdrel% = biodisponibilidade relativa em porcentagem
ASC0–t = área sob a curva de concentrações plasmáticas do fármaco versus tempo Segundo a autora, a biodisponibilidade efetiva de genérico pode variar em relação ao medicamento de referência e, ainda assim, atender ao critério de bioequivalência, desde que o desde que os Intervalos de Confiança (90%) de Bdrel% estejam entre 80% e 125%. Essa faixa, segundo Storpirtis, é um critério internacional e, na prática, significa que pode haver uma
variação de 20% entre os produtos sem que sejam comprometidas a eficácia e a segurança do genérico em relação ao medicamento de referência. Essa variação é mostrada no Gráfico 1, extraída de Storpirtis (2002, p. 66):
Gráfico 1: Representação de curvas de concentrações plasmáticas (Cp) de um fármaco versus tempo,
e os parâmetros relacionados à biodisponibilidode em termos de extensão da absorção (ASC0–t = área sob a curva) e de velocidade da absorção (Cmáx = concentração plasmática máxima que ocorre em determinado tempo denominado por Tmáx). Como a biodisponibilidade do genérico pode ser maior ou menor que a do medicamento de referência, estão exemplificadas duas curvas (linhas superior e inferior).
No Brasil, existem atualmente 29 centros certificados para testes de biodisponibili- dade/bioequivalência, um no Ceará, um em Goiás, um em Pernambuco, um no Paraná, um no Rio Grande do Sul, dois no Rio de Janeiro, três em Minas Gerais e 19 em São Paulo (BRASIL, 2007a). Há ainda outros cinco centros em processo de habilitação, um na Paraíba, um em Pernambuco, um no Rio de Janeiro e dois em São Paulo (BRASIL, 2007b).
As pesquisas sobre biodisponibilidade e bioequivalência ainda são relativamente recentes, uma vez que começaram somente em 1989, na UNICAMP/SP. Portanto, o assunto ainda é relativamente novo, como destaca a própria ANVISA (BRASIL, 2007e), ainda nos falta mão-de-obra qualificada para trabalhar em Centros de Pesquisa. Porém, o aumento da demanda por estudos de bioequivalência para medicamentos genéricos faz com que seja necessário maior investimento na qualificação de mão-de-obra para que o País se torne auto-suficiente nessa área.
Percebendo a necessidade de estabelecer regras mais rígidas para impor padrões de qualidade adequados aos centros de bioequivalência e biodisponibilidade, a ANVISA publicou a Resolução – RDC nº 103, de 08 de maio de 2003. Essa resolução estabeleceu uma determinação importante:
A partir desta data, estudos de Biodisponibilidade (BD) / Bioequivalência (BE) somente poderiam ser aceitos para o registro de medicamentos, se realizados em Centros certificados pela Anvisa. A equipe de inspeção avalia ainda, um protocolo de estudo de bioequivalência escolhido aleatoriamente, a fim de verificar a qualidade dos resultados produzidos pelos Centros. Essa avaliação abrange desde o recrutamento e internação dos voluntários (Etapa Clínica), passando pela quantificação do fármaco no soro/plasma/ urina com a análise de 100% dos cromatogramas (Etapa Analítica) e por fim, a verificação do tratamento estatístico dos dados (Etapa Estatística). (BRASIL, 2007e)
Com esse procedimento de investigação mais detalhada, a CIBIO (Coordenação de Inspeção em Centros de Equivalência Farmacêutica e Bioequivalência) pôde identificar muitos problemas relativamente freqüentes nos Centros. Com isso, passou-se a prevenir problemas que poderiam comprometer a qualidade dos resultados gerados nos testes.
2.3 DADOS SOBRE A PRODUÇÃO E COMERCIALIZAÇÃO DE REMÉDIOS