Embora nenhum modelo animal recapitule completamente todas as características da hipertensão pulmonar arterial humana, o estudo da fisiopatologia da hipertensão pulmonar tem sido levado a cabo essencialmente em modelos animais de hipertensão pulmonar arterial (Ryan et al. 2011). A combinação de diferentes agressões, de acordo com a hipótese das agressões múltiplas, permitiu desenvolver fenótipos mais severos que mimetizam melhor as características da hipertensão pulmonar arterial humana (Robbins 2004).
O modelo experimental mais frequentemente utilizado, pela sua reprodutibilidade e facilidade de execução, é o modelo de hipertensão pulmonar induzida pela monocrotalina no rato (Brown et al. 1998; Jasmin et al. 2001; Lalich e Merkow 1961; Werchan et al. 1989). A monocrotalina é um alcalóide pirrolizidínico, isolado a partir da Crotalaria spectabilis, que, após desidrogenação
pelo citocromo P450 hepático num pirrol reactivo, adquire acção tóxica no endotélio, provocando uma endarterite obliterativa das arteríolas pulmonares. As lesões histológicas pulmonares são semelhantes às da hipertensão pulmonar arterial (Kay et al. 1967; Ryan et al. 2011), sendo a monocrotalina desprovida de acção tóxica directa no miocárdio (Chen et al. 1998). Este modelo experimental contribuiu de forma muito relevante para a evolução terapêutica recente na hipertensão pulmonar arterial. Praticamente todos os fármacos que tiveram sucesso na hipertensão pulmonar arterial humana também foram eficazes neste modelo, com a excepção do Beraprost (Stenmark et al. 2009). Adicionalmente, neste modelo, a activação neuroendócrina assemelha-se à da insuficiência cardíaca (Brunner 1999; Leineweber et al. 2002), pelo que tem sido empregue também no estudo da evolução da resposta hipertrófica do miocárdio da fase compensada para insuficiência cardíaca (Buermans et al. 2005; Werchan et al. 1989) e na comparação entre as alterações funcionais e moleculares dos dois ventrículos, uma vez que o ventrículo esquerdo é influenciado apenas pela activação neuroendócrina enquanto o ventrículo direito é simultaneamente sobrecarregado (Kogler et al. 2003; Leineweber et al. 2002; Schott et al. 2005; Seyfarth et al. 2000). Como característica adicional, este modelo animal evolui rapidamente para insuficiência cardíaca descompensada e fatal, com activação inflamatória, anorexia e caquexia acentuadas e perda de massa músculo- esquelética (Dalla Libera et al. 2004; Steffen et al. 2008).
Objectivos
1. Caracterizar o fenótipo contráctil do ventrículo esquerdo na hipertensão pulmonar experimental, procurando estabelecer:
a. O estado funcional intrínseco do miocárdio in vitro; b. Evolução da disfunção e mecanismos moleculares;
c. O papel de mecanismos neuroendócrinos na disfunção ventricular esquerda;
d. Se a elevação aguda de pós-carga desencadeia intolerância diastólica à pós-carga e permite detectar disfunção in vivo.
2. Estudar o efeito de um regime alimentar hipercalórico, do tipo Ocidental, na caquexia que acompanha a hipertensão pulmonar experimental, avaliando concretamente:
a. As repercussões na hipertensão pulmonar e função ventricular; b. Modificações na composição corporal e ganho ponderal;
c. As alterações suscitadas no metabolismo e na activação inflamatória e neuroendócrina;
d. Mecanismos subcelulares subjacentes, nomeadamente a modulação de factores de transcrição.
3. Avaliar os efeitos hemodinâmicos e neuroendócrinos, na hipertensão pulmonar crónica experimental, do antagonismo não-selectivo, agudo, da endotelina-1 com o Tezosentan, no intuito de analisar:
a. Se os efeitos do antagonismo agudo são sobreponíveis aos do antagonismo crónico, com Bosentan, e mais concretamente:
i. Se o antagonismo agudo apresenta benefícios hemodinâmicos;
ii. Se o Tezosentan por via endovenosa pode ser usado como um substituto do
Bosentan quando a via oral é inconveniente.
b. Qual a acção miocárdica da endotelina-1 neste modelo e as consequências do seu antagonismo;
c. Quais os mecanismos vasoactivos, reguladores agudos da função contráctil e anti- inflamatórios envolvidos nos efeitos miocárdicos e vasculares pulmonares da endotelina-1.
4. Reproduzir em pacientes submetidos a revascularização miocárdica os achados experimentais, animais, de intolerância diastólica à elevação abrupta de pós-carga e correlacionar a disfunção diastólica com a função contráctil.
Resultados
Apresentados sob a forma de artigos publicados ou no prelo.
1. Disfunção miocárdica ventricular esquerda intrínseca e activação neuroendócrina na hipertensão pulmonar experimental
Lourenço, A. P., R. Roncon-Albuquerque Jr, C. Brás-Silva , B. Faria , J. Wieland, T. Henriques-Coelho, J. Correia-Pinto e A. F. Leite-Moreira. 2006. “Myocardial dysfunction and neurohumoral activation without remodeling in left ventricle of monocrotaline- induced pulmonary hypertensive rats.”. Am J Physiol Heart Circ Physiol 291(4):H1587- 1594.
2. Mecanismos de progressão da disfunção ventricular esquerda e avaliação da tolerância diastólica à pós-carga na hipertensão pulmonar experimental
Correia-Pinto, J. C., T. Henriques-Coelho, R. Roncon-Albuquerque Jr, A. P.Lourenço, G. Melo-Rocha, F. Vásques-Nóvoa, T. C. Gillebert e A. F. Leite-Moreira. 2009. “Time course and mechanisms of left ventricular systolic and diastolic dysfunction in monocrotaline- induced pulmonary hypertension.”. Basic Res Cardiol 104(5):535-545.
3. Efeitos de um regime alimentar do tipo Ocidental na progressão da hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca e caquexia cardíaca na hipertensão pulmonar experimental
Lourenço, A. P., F. Vásques-Nóvoa, D. Fontoura, C. Brás-Silva, R. Roncon-Albuquerque Jr, e A. F. Leite-Moreira. 2011. “A Western-type diet attenuates pulmonary hypertension with heart failure and cardiac cachexia in rats.”. J Nutr 141(11):1954-60.
4. Efeitos hemodinâmicos e neuroendócrinos do antagonismo agudo e crónico da endotelina-1 na hipertensão pulmonar experimental
Lourenço, A. P., F. Vásques-Nóvoa, J. Oliveira-Pinto, D. Fontoura, R. Roncon-Albuquerque Jr, e A. F. Leite-Moreira. 2011. “Haemodynamic and neuroendocrine effects of tezosentan in chronic experimental pulmonary hypertension.”. Int Care Med (no prelo).
5. Avaliação da tolerância diastólica à pós-carga em pacientes submetidos a cirurgia de revascularização miocárdica com graus variáveis de disfunção sistólica
Leite-Moreira, A. F., A. P. Lourenço, R. Roncon-Albuquerque Jr, T. Henriques-Coelho, M. J. Amorim, J. Almeida, P. Pinho, e T. C. Gillebert. 2011. “Diastolic tolerance to systolic pressures closely reflects systolic performance in patients with coronary heart disease.”. Basic Res Cardiol (no prelo).