Demonstrámos que um regime alimentar hipercalórico, rico em lípidos saturados, glícidos simples e elevado teor de sal, ou seja, uma dieta Ocidental típica, reverteu parcialmente a hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca e caquexia cardíaca num modelo animal. Estes resultados são particularmente controversos, atendendo a que já havíamos usado o mesmo tipo de regime alimentar para induzir experimentalmente síndrome metabólico (Roncon- Albuquerque et al. 2008). De facto, as dietas do tipo Ocidental são factores de risco cardiovascular bem estabelecidos (Hu e Willett 2002). No entanto, as nossas observações podem ser facilmente interpretados à luz do “paradoxo da obesidade” e conferem-lhe um suporte
experimental e fisiopatológico. Vários mecanismos são sugeridos, que passaremos a abordar em seguida.
As dietas do tipo ocidental têm elevada palatabilidade e estimulam o apetite (Erlanson- Albertsson 2010). Na caquexia cardíaca experimental esta dieta aumentou a ingestão calórica, ou seja, atenuou a anorexia. O aporte proteico-energético suplementar seguramente protegeu os animais da perda ponderal e contribui para a manutenção da massa magra e gorda, que também foram observadas.
No entanto, os benefícios observados foram bem mais alargados do que uma mera alteração da composição corporal. Surpreendentemente, apesar da dieta do tipo Ocidental induzir disfunção endotelial e stress oxidativo em animais previamente saudáveis (Ketonen et al. 2010), na hipertensão pulmonar severa com caquexia cardíaca, pelo contrário, verificámos uma redução das resistências vasculares pulmonares e uma atenuação marcada da actividade inflamatória sistémica e local. Este achado apesar de paradoxal é, contudo, face aos resultados observados, extremamente coerente com a hipótese lipoproteína-endotoxina que tem vindo a ser sustentada para justificar a melhoria de sobrevida dos doentes insuficientes cardíacos com índices de massa corporal mais elevados e níveis de colesterol mais altos e que já exploramos na introdução desta dissertação. De acordo com esta hipótese, a elevação da colesterolemia nos animais com hipertensão pulmonar, que ingeriram dieta do tipo Ocidental, poderá ter contribuído para a inactivação dos lipopolissacarídeos (Rauchhaus et al. 2000a). Estes produtos bacterianos, que entram em circulação por translocação no tracto gastrointestinal, têm sido apontados como o principal motor para a activação inflamatória na insuficiência cardíaca (Rauchhaus et al. 2000a). Procurando fazer uma translação destes resultados para a clínica, muitos dos doentes com insuficiência cardíaca, que têm índices de massa corporal e valores de colesterolemia mais elevados, porventura terão um regime alimentar mais próximo da típica dieta Ocidental. Muitos autores, aliás, advogam que as estatinas, atendendo ao seu efeito redutor da colesterolemia, podem ter efeitos deletérios na insuficiência cardíaca e, particularmente, na caquexia cardíaca (Leite-Moreira e Castro-Chaves 2006; von Haehling 2009). Assim, as estatinas não melhoraram a sobrevida na insuficiência cardíaca (Kjekshus et al. 2007), mas uma sub-análise dos doentes com proteína C reactiva elevada, um marcador inflamatório, revelou melhoria na maior parte dos pontos avaliados, incluindo a sobrevida (McMurray et al. 2009), insinuando que os seus efeitos anti-inflamatórios pleiotrópicos possam ser benéficos e compensar eventuais efeitos deletérios, como a redução da colesterolemia (von Haehling e Anker 2005).
A atenuação da actividade inflamatória pela dieta do tipo Ocidental parece ter desempenhado um papel fundamental na melhoria da caquexia. A activação miocárdica local do factor de necrose tumoral- e da interleucina-6 foi substancialmente atenuada. O factor de necrose tumoral- é provavelmente a citocina mais importante na progressão da caquexia, activando a degradação proteassómica, favorecendo o catabolismo, a remodelagem e a disfunção cardiomiocitária (von Haehling et al. 2004). Curiosamente, num modelo experimental de síndrome nefrótico com caquexia já havíamos demonstrado que a activação miocárdica local deste factor se associava a disfunção (Moreira-Rodrigues et al. 2007). Não podemos deixar de mencionar, igualmente, que um regime alimentar hipercalórico e hiperlipídico com restrição moderada de proteínas preveniu as vias de progressão da lesão renal, atenuou a inflamação e melhorou a caquexia num modelo experimental de nefrectomia (Kim et al. 2010). A abordagem anti-inflamatória na modulação da gravidade da hipertensão pulmonar (Henriques-Coelho et al. 2008), bem como a terapêutica com hormonas orexigénicas e promotoras do eixo da hormona de crescimento (Henriques-Coelho et al. 2004), já havia, por nós, sido testada com sucesso. Um mecanismo adicional que permite interpretar a melhoria de função miocárdica é a maior disponibilidade de substratos energéticos e a modulação de vias intracelulares relacionadas com o metabolismo. A actividade do receptor dos peroxissomas activado pelos estímulos proliferativos é inibida pelo factor de necrose tumoral- tanto na patogenia da insulino- resistência e da aterosclerose como na insuficiência cardíaca, resposta inflamatória e caquexia (Ye 2008). Pelo contrário, é estimulada pelos regimes alimentares hiperlipídicos (Sharma et al. 2007). No grupo de animais com hipertensão pulmonar que foram alimentados com dieta ocidental observámos aumento dos triglicerídeos plasmáticos, atenuação da activação inflamatória, nomeadamente do factor de necrose tumoral- e modificação da expressão e actividade do receptor dos peroxissomas activado pelos estímulos proliferativos, apontando para um resgate das alterações metabólicas que acompanham a insuficiência cardíaca e caquexia. Efectivamente, a activação deste factor de transcrição normaliza o metabolismo miocárdico ventricular direito na progressão para a insuficiência cardíaca (Jucker et al. 2007). Mais recentemente, surgem também evidências de que a activação do mesmo factor pode inibir vias inflamatórias no miocárdio, como a via do factor de transcrição nuclear B (Alvarez-Guardia et al. 2011; Rodriguez-Calvo et al. 2008). Uma hipótese integradora justificativa da melhoria da caquexia e função miocárdica pelo regime nutricional Ocidental é apresentada na Figura 3.
Figura 2. Mecanismos de atenuação da caquexia e disfunção miocárdica pela dieta Ocidental.
AG, ácidos gordos; ATP, trifosfato de adenosina; DC, débito cardíaco; GI, gastrointestinal; LPS, lipopolissacarídeo; NF- B, factor nuclear de células B activadas; PPAR-, receptor dos peroxissomas activado por estímulos proliferativos- .
Para além da recuperação da função miocárdica, a atenuação da resposta inflamatória pode ter contribuído para uma melhoria da função vascular (Brasier 2010) e, deste modo, para mitigar a hipertensão pulmonar. Adicionalmente, foi também recentemente demonstrado que agonistas do receptor dos peroxissomas activado pelos estímulos proliferativos podem atenuar a hipertensão pulmonar (Hansmann et al. 2007), sendo este um mecanismo alternativo pelo qual a dieta Ocidental, rica em lípidos, pode ter melhorado as resistências vasculares pulmonares.