Ocorrência de Diagnóstico Tardio e de Doenças Definidoras de Aids – Etapa

Para a caracterização adicional da morbidade em crianças com aids, foram realizadas duas análises complementares: uma baseada no estágio avançado da doença no momento do diagnóstico da infecção pelo HIV (item 3.5.1); outra na primeira ocorrência de condições definidoras de aids, em qualquer momento do período de seguimento definido pelos estudos (item 3.5.2).

O Segundo Estudo Nacional de Sobrevida em Crianças com Aids foi descrito em detalhes anteriormente (item 3.2). O primeiro estudo nacional incluiu os estados do Pará (região Norte), Pernambuco (região Nordeste), Rio de Janeiro e São Paulo (Sudeste), Rio Grande do Sul (região Sul) e Distrito Federal (região Centro-Oeste). Incluiu crianças (0 a 12 anos de idade) notificadas no SINAN, com data de diagnóstico da aids compreendida entre 1o de janeiro de 1983 e 31 de dezembro de 1998, residentes em estados selecionados, expostas ao HIV por TV. Todas as crianças foram seguidas até dezembro de 2002. Para a definição de caso de aids, baseou-se no critério definido em 2000, considerando-se a presença de infecção associada à imunodeficiência clínica e laboratorial 105; 106; 107.

Os dois estudos nacionais de sobrevida caracterizavam-se como multicêntricos em coortes retrospectivas de crianças com aids. Resumidamente, para o primeiro estudo nacional, o processo de amostragem envolveu a seleção de dez municípios brasileiros: São Paulo, Rio de Janeiro, Porto Alegre, Ribeirão Preto, Recife, Santos, Campinas, Brasília, Belém, e São José do Rio Preto. A justificativa para seleção desses municípios foi inclusão de: dois maiores municípios tanto em número de população como em número de casos de aids pediátrica, São Paulo e Rio de Janeiro, ambos na região Sudeste do país; município com o maior número de casos de aids em crianças relatados nas outras regiões do Brasil (Norte, Belém; Nordeste,

Recife; Centro-Oeste, Brasília e Sul, Porto Alegre) e quatro municípios de médio porte com grande registro de casos de aids em crianças (Sudeste – Santos, Campinas e São José do Rio Preto e Ribeirão Preto).

No momento do início do primeiro estudo, os dez municípios incluídos eram responsáveis por 59% do total de 5.138 casos notificados até 31 de dezembro de 1998. Dos 3.031 casos notificados nesses municípios durante todo o período do estudo, foram excluídos, após análise do banco de dados: 206 casos em virtude da transmissão por transfusão de sangue/componentes; 136 casos notificados em crianças portadoras de hemofilia e nove casos atribuídos à transmissão sexual ou ao uso de drogas ilícitas injetáveis. Os 2.680 restantes foram notificados como tendo TV ou transmissão desconhecida (ignorada) e foram mantidos no estudo, servindo de base para o cálculo amostral.

Tomando como referência a obtenção de estimativas de tamanho de amostra com poder estatístico de 90%, foram selecionadas de forma aleatória 1.268 das 2.680 crianças elegíveis para o estudo. Entre as 1.268 crianças selecionadas, 1.154 foram localizadas e apresentavam registros que continham informações suficientes para a realização do estudo.

Outros motivos para exclusões de casos foram: casos em crianças que, durante a revisão dos prontuários, não preenchiam os critérios de definição de caso de aids em crianças menores de treze anos de idade, vigentes no Brasil, em efeito no momento da avaliação ou que não preenchiam os critérios até 31 de dezembro de 1998 (60); casos registrados em duplicata (26) ou com datas indefinidas (20). Dos 121 casos originalmente notificados como tendo modalidade de exposição ao HIV ignorada, 76 (62,8%) foram reclassificados como sendo de TV a partir da revisão dos prontuários e foram incluídos no estudo; os 45 restantes foram excluídos. Finalmente, foi definido o total de 914 casos de aids por TV, que foram incluídos na análise no primeiro estudo nacional.

3.5.1 Diagnóstico tardio da infecção pelo HIV

Para essa análise, definiu-se diagnóstico tardio da infecção pelo HIV como todas as crianças com primeira avaliação na categoria clínica C (imunodeficiência grave no momento do diagnóstico da infecção pelo HIV), baseada no sistema de classificação da infecção pelo HIV em crianças proposto pelo CDC em 1994 (Anexo 1) 139; 141. Essa primeira avaliação da classificação foi verificada retrospectivamente por meio de informações e

registros médicos e revista, definindo-se uma entre as quatro categorias clínicas mutuamente exclusivas. Este sistema de classificação foi discutido em maiores detalhes antes e encontra-se detalhado no Anexo 1.

Além da verificação da ocorrência de diagnóstico tardio da infecção pelo HIV nas duas coortes nacionais (e em cada uma delas), foram descritos e analisados fatores potencialmente associados incluindo variáveis demográficas, clínicas e epidemiológicas. Entre as variáveis demográficas, foram incluídos: sexo, grupo etário – idade no momento do diagnóstico da infecção (menores de 1 ano, 1 a 5 anos, 6 a 12 anos) e ano de nascimento (antes de 1988, de 1989 a 1995 e de 1996 a 2002). Ressalta-se que os três períodos considerados para o ano de nascimento representam momentos específicos no Brasil: no primeiro período, não havia disponibilidade de TARV; no segundo período, havia disponibilidade limitada em alguns serviços de saúde; e no terceiro, alcança-se o acesso universal à TARV nacionalmente, com o uso mais consistente dessa modalidade de tratamento nas crianças brasileiras. Neste último período, houve disseminação mais generalizada relativa às diretrizes nacionais de TARV, contidas nos documentos dos Consensos Nacionais Terapia Antirretroviral no Brasil bem como incorporação das estratégias direcionadas para a prevenção da TV do HIV.

Já entre as variáveis clínico-epidemiológicas foram incluídas: ano de diagnóstico da infecção e ano de início da TARV – avaliados em dois períodos representantes das eras pré-HAART e HAART (antes de 1996 e de 1996 a 2007, respectivamente) – bem como coorte de estudo, utilização de TARV (qualquer modalidade, em qualquer tempo), realização de atenção pré-natal, aleitamento, medidas para prevenção da TV e ocorrência do óbito. Em relação ao óbito, calculou-se a fração atribuível populacional, ou seja, a fração de óbitos que poderia ter sido evitada nessa população se o diagnóstico da infecção pelo HIV tivesse sido oportuno.

Verificou-se a associação do diagnóstico tardio com essas variáveis. A razão de chances (odds ratio – OR), com seus respectivos IC de 95%, também foi calculada. A significância da associação entre as variáveis foi determinada pelo teste exato de Fisher e teste de qui-quadrado, quando aplicável. Procedeu-se ainda à construção de séries temporais relativas ao diagnóstico tardio segundo ano do nascimento, ano de diagnóstico da infecção e ano de início da TARV para descrição de tendências. Ainda, o período de tempo (em anos) entre o ano de nascimento e o ano de diagnóstico da infecção foi analisado segundo grupos de anos de nascimento.

Para descrever a contagem de linfócitos T CD4+, foram analisados em detalhes os dados do período de 1999 a 2002 devido à existência neste período de uma rede nacional mais estruturada de laboratórios de realização sistemática dessa avaliação laboratorial.

A análise estatística foi baseada no software STATA® (Versão 11.0).

3.5.2 Doenças oportunistas definidoras de aids

Tomou-se como referência o primeiro evento clínico (episódio primário) de doenças oportunistas definidoras de aids em qualquer momento do seguimento. Com base nas diretrizes do CDC e na definição brasileira de caso de aids, foram consideradas vinte condições oportunistas graves (categoria clínica C) indicativas de imunodeficiência avançada, sejam elas:

 Síndrome de Emaciação (AIDS Wasting Syndrome) relacionada com o HIV

 Infecções bacterianas (exceto meningite ou sepse) graves, múltiplas ou recorrentes (pelo

menos dois episódios confirmados dentro de um período de dois anos): pneumonia, osteoartrites e abscessos de órgãos internos, excluindo-se otite média, abcessos de pele e mucosas e infecções relacionadas a cateteres

 Meningite ou sepse bacteriana grave, múltiplas ou recorrentes (pelo menos dois episódios

confirmados dentro de um período de dois anos)

 Candidose esofágica, traqueia, brônquios ou pulmão  Coccidioidomicose disseminada

 Criptococose extrapulmonar

 Criptosporidiose intestinal crônica, com diarreia persistindo por mais de um mês

 Citomegalovirose iniciada após um mês de idade, em qualquer outro sítio que não seja

fígado, baço ou linfonodos

 Qualquer micobacteriose disseminada em outro sítio que não pulmão, pele ou linfonodos

cervicais/hilares (exceto tuberculose ou hanseníase)

 Encefalopatia relacionada ao HIV

 Herpes simples, mucocutâneo que persiste por mais de um mês em crianças com mais de

um mês de idade

 Histoplasmose disseminada localizada em qualquer órgão que não seja exclusivamente

em pulmão ou linfonodos cervicais/hilares

 Isosporidiose intestinal crônica que persiste por mais de um mês  Sarcoma de Kaposi (herpes vírus humano 8)

 Linfoma primário do cérebro, linfoma não-Hodgkin de células B (fenótipo imunológico

desconhecido) e outros linfomas dos seguintes tipos histológicos: células grandes ou pequenas não clivadas (tipo Burkitt ou não Burkitt) ou linfoma maligno imunoblástico sem outra especificação (termos equivalentes: sarcoma imunoblástico, linfoma maligno de grandes células ou linfoma imunoblástico)

 Pneumonia por P. jirovecii

 Leucoencefalopatia multifocal progressiva (relacionada ao vírus JC)  Sepse por Salmonella spp., recorrente (não tifoide)

 Toxoplasmose cerebral, com encefalite iniciada após um mês de idade

O diagnóstico estabelecido nos serviços de saúde por médicos pediatras com experiência em manejo da infecção pelo HIV foi analisado com base no critério brasileiro para definição de casos de aids em crianças (2004), considerando-se a possibilidade de realização de diagnóstico presuntivo e/ou definitivo. Optou-se por destacar na análise a infecção bacteriana invasiva, estabelecendo-se um grupo exclusivo relativo à meningite bacteriana ou sepse. Dessa forma, o grupo “infecções bacterianas excluindo meningite

bacteriana ou sepse” tem, em grande parte, a pneumonia como evento clínico.

Verificou-se a frequência de doenças oportunistas nas duas coortes nacionais (e em cada uma delas) com análise adicional de variáveis possivelmente associadas. Para isso, foram incluídas as mesmas variáveis (e suas categorias) utilizadas na análise do diagnóstico tardio (item 3.5.1): sexo, grupo etário, ano de nascimento, ano de diagnóstico da infecção, ano de diagnóstico da aids e ano de ocorrência do óbito bem como status das crianças, uso de TARV, ano de início da TARV, mãe com pré-natal, aleitamento materno e adoção de medidas para prevenção da TV.

A análise estatística seguiu os mesmos procedimentos do item 3.5.1 e também foi baseada no software STATA® (Versão 11.0).