osteossarcoma; antineoplásicos; quimioterapia combinada
I N T r o D u Ç Ã o
Osteossarcoma (OS) é a neoplasia óssea primária mais comum em crianças e jovens. Aproximadamente 75% dos pacientes diagnosticados possuem entre 15 e 25 anos, sendo o sexo masculino mais acometido que o feminino. É a segunda maior causa de morte neoplásica em adolescentes, relacionado diretamente com o seu alto poder metastático1.
O OS pode acometer qualquer parte do corpo, inclusive partes moles. Porém é mais comum de comprometer metáfi-se de ossos longos, tendo origem, em aproximadamente 50% dos casos, na região do joelho2.
Apresenta-se com um quadro clínico típico de dor e edema no osso afetado e pode vir associado a uma fratura patológica. Antes de 1970, o tratamento era baseado na res-secção cirúrgica. No entanto, a introdução da quimioterapia levou a uma melhora dramática no prognóstico dos pacientes com OS localizado, as taxas de sobrevida que eram inferiores a 20% aumentaram para 65% - 70%3.
O
Goiás, Brasil. Pedro Ernesto Ferreira Miranda, Unifan, Aparecida de Goiânia, Goiás, Brasil.
Classificação Revisão de literatura
a b s T r a c T
INTRODUCTION: Osteosarcoma (OS) is the most common primary bone cancer in children.
It presents with a typical clinical picture of pain and edema in the affected bone and can be associated with a pathological fracture. Before 1970, treatment was based on surgical resec-tion. However, the introduction of chemotherapy (QT) has led to a dramatic improvement in the prognosis of patients with localized OS, increasing survival rates to 65% - 70%. OBJECTI-VE: To review in the literature whether the addition of muramyl tripeptide (MTP) to QT with cisplatin, doxorubicin and methotrexate increases the possibility of event-free survival (SLE) and overall survival (SG) in patients with OS. METHODS: Scientific literature review was car-ried out by consulting the electronic databases of bibliographic data from MEDLINE, LILACS, SciELO and EMBASE with the descriptors “osteosarcoma”, “muramyl tripeptide”, “chemothe-rapy” and their correspondents in English and Spanish. RESULTS: OS treatment protocols include neoadjuvant QT, tumor resection surgery and adjuvant QT. Currently, doxorubicin, cisplatin, methotrexate and ifosfamide are the most used and most effective agents. However, 30-40% of patients will metastasize within 5 years of diagnosis. However, in recent decades there have been no major advances against OS. The only new agent with any impact on survi-val was MTP. In the studies analyzed, MTP was associated with QT in patients with OS. SG was increased from 70% to 78% with MTP in 6 years. In relation to SLE, there was an improve-ment from 61% to 67% in 6 years. CONCLUSION: The addition of MTP was associated with a reduction in the risk of death by one third. Clinical trials have shown that it is a well-tolerated and safe drug, and for patients suffering from this tumor it is a new perspective on the future.
o b J e T I V o s
m É T o D o s
r e s u L T a D o s
Revisar na literatura se a adição de muramil tripeptídeo a quimioterapia com cisplatina, doxorrubicina e metotrexato au-menta a possibilidade de sobrevida livre de eventos e sobrevida global em pacientes com osteossarcoma.
Realizada revisão da literatura científica mediante consulta nas bases eletrônicas de dados bibliográficos da MEDLINE, LI-LACS, SciELO e EMBASE com os descritores “osteossarcoma”, “muramil tripeptídeo”, “quimioterapia” e seus correspondentes em língua inglesa e espanhola.
Os artigos evidenciaram que apesar dos avanços significa-tivos no diagnóstico e tratamento do osteossarcoma até o mo-mento, a sobrevida geral ainda é relativamente constante por mais de duas décadas, pois o desafio do osteossarcoma decorre da extrema variabilidade de um tumor para o outro, tornando improvável que uma única abordagem-alvo fosse capaz de abor-dar todos ou até a maioria dos pacientes 4.
Os protocolos de tratamento do osteossarcama são baseados em quimioterapia neoadjuvante, cirurgia de ressecção do tumor e quimioterapia adjuvante. Atualmente, a doxorrubicina, cispla-tina, metotrexato e a ifosfamida são os agentes mais usados e de maior eficácia comprovada 5.
No entanto, 30- 40% dos pacientes irão sofrer metástase no prazo de 5 anos após o diagnóstico. Todavia, mesmo com todos os esforços em pesquisas científicas, nas últimas décadas não houve grandes avanços contra o osteossarcoma. O único novo
agente que associado à quimioterapia revelou algum impacto na sobrevida desses pacientes foi o muramil tripeptídeo. A sobrevi-da global foi aumentasobrevi-da de 70% para 78% com MTP em 6 anos. Já em relação à sobrevida livre de eventos, houve uma melhoria de 61% para 67% em 6 anos 1,6.
D I s c u s s à o
c o N c L u s à o
A etiologia exata do osteossarcoma ainda é desconhecida. Sabe-se que a radiação ionizante é o único agente ambiental co-nhecido que causa a doença, implicando em aproximadamente 3% dos casos2. O pico de incidência ocorre na segunda década de vida durante o estirão de crescimento do adolescente, momen-to em que o mesmo começa a apresentar dores, que podem ser confundidas com a dor do crescimento. Posteriormente surgem edema e tumefação óssea, sendo raro a ocorrência de sintomas sistêmicos 4,5.
O fémur distal é frequentemente o primeiro local a ser aco-metido, seguido da tíbia e úmero proximal 2, 4. A radiografia deve ser o primeiro exame solicitado pelo médico na investigação da doença. Ela irá mostrar uma lesão destrutiva com bordos indis-tintos. Radiograficamente, os osteossarcomas são, em 45% das vezes, osteoescleróticos, 30% puramente osteolíticos e uma mis-tura de esclerótico e lítico nos restantes 25%. O diagnóstico de-finitivo e plano terapêutico devem ser baseados numa biópsia1.
O tratamento curativo do osteossarcoma localizado de alto--grau consiste na quimioterapia e na cirurgia. Os fármacos mais utilizados, atualmente, no tratamento são metotrexato, doxor-rubicina, cisplatina e ifosfamida6. Comparativamente com a ci-rurgia isolada, a terapia combinada aumenta a perspectiva de sobrevida livre de doença de 10-20% para mais de 60%, quando associada a quimioterapia7.
Assim, na busca de melhores resultados novas hipóteses te-rapêuticas surgiram e dentre elas destaca-se a associação entre quimioterapia e Muramil tripeptídeo1. O muramil tripeptídeo, em uma formulação lipossomal, atua ativando potencialmente os monócitos e macrófagos. Ele estimula o próprio sistema imu-nitário do organismo para atacar as células das micrometástases via processo imunológico normal. Os monócitos humanos, após ativação pelo MTP reconhecem especificamente as células rais, mas não são tóxicos para as células sem alterações tumo-rais. Acredita-se também que provavelmente as citocinas liber-tadas a partir dos macrófagos que foram ativados atuem por vias ainda não conhecida, contribuindo para a atividade antitumor do muramil tripeptídeo1, 8.
Em mais de duas décadas o MTP é o primeiro novo agente a ser aprovado para a terapia do OS. A adição de MTP foi associada a uma redução do risco de morte em um terço. Levando em con-sideração todas as suas ações e vias de atuação, é sugerido que
o aspecto mais importante da ação do mifamurtide é eliminar as micrometástases. É provável, portanto, que este agente seja mais útil como um adjuvante da quimioterapia. Nos estudos ana-lisados o MTP foi associado à QT em doentes com OS. A SG foi aumentada de 70% para 78% com MTP em 6 anos, o que é es-tatisticamente significativo. Os ensaios clínicos mostraram que é um fármaco bem tolerado e seguro, e para os pacientes que sofrem deste tumor é uma nova perspectiva de futuro.
r e F e r Ê N c I a s
1- Ferreira, Ana Rita de Jesus Lopes. Osteossarcoma: novas tera-pêuticas. 2013. Dissertação de Mestrado.
2- Picci, P., Osteosarcoma (osteogenic sarcoma). Orphanet J Rare Dis, 2007. 2: p. 6.
3- Anderson, Megan E. Update on survival in osteosarcoma. Ortho-pedic Clinics, v. 47, n. 1, p. 283-292, 2016
4- Michael P. Link, M.C.G., Paul A. Meyers, Osteosarcoma, in Princi-ples and Practice of Pediatric Oncology2002, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia.
5- Heare, T., M.A. Hensley, and S. Dell'Orfano, Bone tumors: oste-osarcoma and Ewing's sarcoma. Curr Opin Pediatr, 2009. 21(3): p. 365-72.
6- Ferrari, S. and E. Palmerini, Adjuvant and neoadjuvant combi-nation chemotherapy for osteogenic sarcoma. Curr Opin Oncol, 2007. 19(4): p. 341-6.
7- Bielack, S., D. Carrle, and P.G. Casali, Osteosarcoma: ESMO clini-cal recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2009. 20 Suppl 4: p. 137-9.
8- Strober, W., et al., Signalling pathways and molecular interac-tions of NOD1 and NOD2. Nat Rev Immunol, 2006. 6(1): p. 9-20.