Patogenicidade e fatores de virulência

versatilidade e capacidade de sobreviver em vários locais anatómicos algumas décadas acreditava

estabelecimento de uma infeção fúngica oportunista, sendo uma fraqueza orgânica ou imunodeficiência do hospedeiro

Atualmente, o conceito foi alterado e há consenso de que estes organismos participam ativamente na fisiopatologia do processo de doença, usando mecanismos de agressão designados de fatores de virulência

Figura 6 – Estrutura química do voriconazol

Este agente é geralmente bastante eficaz em espécies de Candida

resistentes ao fluconazol como C. glabrata [36,122]. De facto, o

mais ativo que o fluconazol em espécies de Candida de importância médica diversas estirpes de C. glabrata [123] determinado que

mais ativo que fluconazol nesta espécie. Além disso

demonstrou que a inibição do crescimento de C. glabrata pelo voriconazol é dependente da dose e que o tratamento com este agente afeta tanto a morfologia interna como

[123]. Outro estudo com estirpes de C. glabrata

entração mínima inibitória (CMI50 - inibição de 50% dos isolados

8 µg/ml, bastante menores que os valores encontrados para 64 µg/ml. De forma geral, os estudos têm demonstrado q

glabrata é normalmente inferior a 1 µg/ml [93,121]

Patogenicidade e fatores de virulência

Candida são consideradas patogénicos importantes devido à sua

e de sobreviver em vários locais anatómicos

algumas décadas acreditava-se que as leveduras participavam passivamente no estabelecimento de uma infeção fúngica oportunista, sendo uma fraqueza orgânica ou imunodeficiência do hospedeiro o único mecanismo responsável pela mesma. Atualmente, o conceito foi alterado e há consenso de que estes organismos participam ativamente na fisiopatologia do processo de doença, usando mecanismos de agressão designados de fatores de virulência [126]. Há ainda um debate sobre o que realmente é o

Candida, incluindo

De facto, o voriconazol é de importância médica [36], tendo que o voriconazol é Além disso, este estudo pelo voriconazol é dependente rfologia interna como [124] encontrou inibição de 50% dos isolados) para encontrados para o

estudos têm demonstrado que a CMI50

[93,121]

são consideradas patogénicos importantes devido à sua

e de sobreviver em vários locais anatómicos [125]. Até há

se que as leveduras participavam passivamente no estabelecimento de uma infeção fúngica oportunista, sendo uma fraqueza orgânica ou responsável pela mesma. Atualmente, o conceito foi alterado e há consenso de que estes organismos participam ativamente na fisiopatologia do processo de doença, usando mecanismos de agressão o que realmente é o

um fator de virulência, já que se pode considerar que todas as características necessárias para o estabelecimento da doença são fatores de virulência. No entanto, estritamente, fatores de virulência são aqueles que interagem diretamente com as células hospedeiras causando danos [127]. Nas espécies de Candida a patogenicidade é mediada por vários fatores de virulência, incluindo adesão e formação de biofilmes em tecidos do hospedeiro ou dispositivos médicos, habilidade para evitar as defesas do hospedeiro e a produção de enzimas hidrolíticas. Comparativamente a C. albicans, há poucos estudos no sentido de identificar fatores de virulência em espécies de CNA como C. glabrata [35,127].

A adesão das espécies de Candida a células e tecidos humanos ou outro tipo de superfícies expostas a circulação de fluidos é necessária para que haja colonização inicial, contribui para a persistência do microrganismo no hospedeiro e é essencial para o estabelecimento de infeção [10,128] A adesão inicial de células de Candida é mediada por fatores não-específicos (propriedades físico-químicas da superfície celular) [128,129] e promovida por proteínas específicas da parede celular [128,130]. Estas proteínas, designadas de adesinas, ligam-se especificamente a aminoácidos e açúcares da superfície de outras células ou promovem a adesão a superfícies abióticas [131].

Em C. glabrata, um grupo importante de adesinas é codificado pela família de genes EPA (adesinas epiteliais) que compreende até 23 genes, sendo este número dependente da estirpe [132,133]. Apesar dos estudos relativos às proteínas Epa em C.

glabrata serem poucos, a Epa1, Epa6 e Epa7 são consideradas adesinas importantes

[134,135], em que por exemplo, apenas a eliminação da Epa1 já reduz a adesão in vitro [132]. Além desta família de adesinas, outras têm sido descritas em C. glabrata, como adesinas putativas (Awp, Pwp), enzimaticamente ativas e ligadas covalentemente à superfície (Gas) ou de função desconhecida (Cwp, Pir) [133,136]. Além das adesinas, outros parâmetros característicos da parede celular de C. glabrata como a hidrofobicidade têm sido relacionados com a adesão, embora a hidrofobicidade sozinha não constitua um fator previsor do nível de adesão [70,137]. A adesão inicial ao hospedeiro e/ou dispositivos médicos é seguida de divisão celular, proliferação e subsequente desenvolvimento de biofilme [138]. A formação de biofilme é um fator de virulência muito importante em espécies de Candida como C. glabrata e será apresentado detalhadamente na secção 4.

Outro fator de virulência importante é a produção de enzimas hidrolíticas extracelulares, que são importantes na adesão, penetração, invasão e destruição de

tecidos do hospedeiro [16]. As enzimas mais frequentemente implicadas na patogenicidade das espécies de Candida são as aspartil proteinases (Saps), fosfolipases, lipases (LIPs) e hemolisinas [35]. As Saps facilitam a invasão e colonização dos tecidos pelo rompimento das membranas mucosas do hospedeiro e pela degradação de proteínas imunológicas e estruturais importantes [139]. Embora pouco se saiba sobre a produção de proteinases por C. glabrata, um estudo de 1991 [140] mostrou que esta espécie é capaz de produzi-las, mas o tipo não foi especificado e nenhum outro estudo até hoje

comprovou a sua produção nesta espécie. As fosfolipases são enzimas que hidrolizam

os fosfolípidos a ácidos gordos, contribuindo para a danificação da membrana celular do hospedeiro. Embora estas enzimas sejam descritas para espécies de Candida em geral não há estudos específicos sobre a produção delas em C. glabrata [141,142]. As lipases estão envolvidas na hidrólise de triacilgliceróis, possivelmente contribuindo para a

adesão e iniciação da infeção [143]. Em C. albicans foram identificados 10 genes que

codificam lipases (LIP1-10) e sequências similares foram identificadas em C. tropicalis mas não em C. glabrata [144]. As hemolisinas estão relacionadas com a degradação de hemoglobina e aquisição de ferro a partir das células do hospedeiro, sendo então essenciais para a sobrevivência e persistência no hospedeiro [145]. Um estudo de 2004 [146] demonstrou que C. glabrata tem a capacidade de produzir hemolisinas in vitro e que o gene HLP (“haemolysinlike protein”) está associado à atividade hemolítica nesta espécie.

Recentemente outros fatores de virulência têm sido sugeridos para C. glabrata, tais como alteração fenotípica, auxotrofia e presença de pigmentos, embora ainda pouco estudados [67].