PREDIÇÃO DE ATIVIDADE ANTI-INFLAMATÓRIA VIA SERVIDOR WEB PASS

A predição realizada pelo servidor web PASS (LANGUIN et al, 2000; FILIMONOV et al, 2014) dos compostos oriundos da triagem virtual, dos dezesseis (16) compostos, oito (8) apresentaram atividade Anti-Inflamatória, enquanto que dois apresentaram atividade no Tratamento da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (TDPOC), ver Tabela 16.

Tabela 16. Predição de atividade biológica dos compostos resultantes da triagem virtual usando o PASS.

Triagem Virtual Composto Anti-inflamatória TDPOC5 Pa Pi Pa Pi F A R MA C Ó F O R O UK-432097 - - 0,588 0,005 ZINC00000416 0,324 0,054 - - 10002403 - - 0,230 0,051 6942649 0,420 0,086 - - ZINC04257548 0,661 0,021 - - L IG A N T E ZINC03834198 0,260 0,154 - - 31159212 - - 0,179 0,087 64545568 0,236 0,231 - - 9141260 0,427 0,082 - - ZINC08792122 0,262 0,200 - - ZINC08792158 0,238 0,228 - -

O UK-432097 apresentou previsões de atividades como estabelecidas na literatura, como o receptor agonista da adenosina A2A (Pa = 0,961 / Pi = 0,000),

sendo também regulador no metabolismo da adenosina (Pa = 0,586 / Pi = 0,005),

bem como a atividade no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica (Pa = 0,588 / Pi = 0,054), onde nesta última atividade foi detectada atividade cancerígena (MANTELL et al, 2009; MÜLLER; JACOBSON, 2011).

O Composto 1 (UK-432097) é um agonista seletivo A2AAR que foi reprovado

em ensaios clínicos para doença pulmonar obstrutiva crônica/COPD (Chronic obstructive pulmonary disease), que foram descontinuados devido à falta de eficácia. (XU et al, 2011, JACOBSON; MÜLLER, 2016).

Neste sentido, destaca-se o composto ZINC04257548, apresentando Pa = 0,661 e Pi = 0,021, de acordo com o Basanagouda (et al, 2011), se 0,5 < Pa <0,7 a chance de encontrar a atividade na experiência é menor, mas o composto não é tão semelhante aos agentes farmacêuticos conhecidos. Os outros compostos que não estão presentes, são aqueles que não apresentaram nenhuma atividade anteriormente definida.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Novas drogas são amplamente testadas antes de sua inserção no mercado, o que exige muito tempo em estudos e testes clínicos. Tais estudos são caros e, na maioria das vezes, os compostos são excluídos devido à falta do efeito desejado, ou a presença de efeitos colaterais. Uma possibilidade de reduzir o tempo e os custos no planejamento de fármacos é a utilização de abordagens computacionais para prever várias propriedades que elucidam a forma como o fármaco reage e promove as suas ações biológicas e interações moleculares. Os métodos computacionais usando dados experimentais podem contribuir para a redução dos ensaios em animais, facilitando o processo de avaliação e aplicabilidade para o estudo toxicológico dos componentes individuais quimicamente identificados, misturas ou produtos químicos de origem natural, que não tenham sido submetidos a ensaios in vivo.

Com essa abordagem, os estudos de descoberta de drogas podem ser melhorados e os seus custos reduzidos. Os compostos apresentados corroboram a busca continua para agonista A2AAR que poderia ser aplicado em investigação

terapêutica anti-inflamatória. O papel dos agonistas A2AAR como potenciais agentes

de tratamento anti-inflamatório contra a asma ainda está sob investigação, e os resultados preliminares com o potente e agonista de adenosina seletiva A2AAR, UK-

432,097 não são conclusivos (RUSSO; ARCIDIANO; POLOSA, 2001). Assim, a busca de novos métodos teóricos e computacionais capazes de descrever sistemas mais elevados é uma importante aplicação da modelagem molecular, especialmente na química médica e mecânica quântica que estão interligados na descoberta de novas drogas.

A modelagem molecular é um campo de pesquisa em expansão contínua e, no final desta década acreditamos que a sua importância durante o método de “drug-design” será cada vez mais relevante. A utilização de técnicas de modelação molecular no campo de descoberta de drogas, principalmente, sobre o planejamento de funções de pontuação mais eficazes para estratégias de “design” de drogas baseado em estrutura, é capaz de modelar interações proteína-ligantes reais em diferentes níveis, incluindo “clefts” de ligação de proteína superficial e

locais amplos de ligação às proteínas. O aperfeiçoamento dessas funções de pontuação seria enriquecer as taxas de detecção de moléculas farmacologicamente interessantes por meio de simulações de triagem virtuais.

Neste estudo, métodos de planejamento de fármacos baseado em ligantes e estrutura foram aplicados para verificar a capacidade de identificar novos ativadores A2AAR. Os farmacóforos selecionados via Pharmagist e Discovery Studio têm as

características de ligantes que são importantes na estrutura do receptor, eles também apresentaram a sobreposição dos grupos de farmacóforos preditos indicando que esses grupos são importantes para a interação com o receptor estudado.

Ao final do processo foram selecionados 16 compostos com melhores propriedades farmacocinética e toxicológica que são promissores “hits” para a atividade anti-inflamatória, assim demonstrado pelas abordagens farmacofóricos, perfis farmacoterapêuticas e relações estrutura-atividade favoráveis. A principal desvantagem in silico identificados para alguns compostos selecionados foi a presença de grupos toxicofóricos que podem causar sensibilização da pele. No entanto, as características químicas positivas de tais moléculas geram um novo conceito estrutural, que pode ser ainda mais otimizado para o desenvolvimento de novos ligantes agonistas com propriedades farmacêuticas adequadas.

O desenvolvimento de um modelo de regressão linear múltipla para prever o valor EC50 dos compostos de triagem virtual foi satisfatório, destacando os modelos

penta e hexaparamétricos. Após a triagem virtual nas bases de dados comerciais, foram obtidos seis novos compostos promissores para atividade anti-inflamatória no receptor A2A de adenosina. A predição da atividade biológica do composto

ZINC04257548 e 10002403 mostrou melhores resultados, estando entre os 15 ligantes mais ativos. Após a aplicação dos modelos QSAR, estudos farmacocinéticos e toxicológicos mostraram que o composto 5193875 exibe a melhor absorção e biodisponibilidade oral, apresentando valores de SNC baixos, o que demonstra baixa permeabilidade cerebral. Além disso, os compostos oriundos da triagem virtual apresentaram alertas de toxicidade comuns, no entanto, eles são plausíveis, isto é, admitidos, que o grupo tóxicofórico está presente em moléculas

no corpo humano, como por exemplo, o metabolismo diário da adenosina. Em conclusão, considerando os baixos valores de EC50, parâmetros farmacocinéticos e

toxicológicos e predição de atividade biológica satisfatória, a molécula ZINC04257548 e 10002403 são candidatos promissores entre o conjunto proposto de moléculas para compra e estudos in vitro.

Apesar do potencial claro dos receptores de adenosina como alvos terapêuticos, apenas um agente chegou até a clínica. Do ponto de vista da química medicinal, ensaios farmacológicos de seletividade e eficácia podem não fornecer informações suficientes sobre as diferentes biodistribuições e farmacocinética de ligantes de adenosina. Compreender as diferenças na distribuição local de medicamentos são importantes para a previsão de potenciais efeitos colaterais, dada a presença de adenosina e a distribuição generalizada de seus receptores. Apesar do grande número de agonistas e antagonistas seletivos de receptores de adenosina relatados na literatura, a aplicação clínica de ligantes de adenosina está faltando.

Os dezesseis (16) compostos aqui selecionados serão comprados para posterior realização dos ensaios biológicos in vitro, a fim de avaliar a potencialidade para ação anti-inflamatória e seletividade, e que possam ser indicados como candidatos fármacos, conforme orçamento disponível, mas se dará prioridade ao composto ZINC04257548.

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