Relação entre os modelos com melhor qualidade estatística

Após a construção dos modelos QSAR (bi-, tri-, tetra-, penta- e hexaparamétricos), foram obtidos 57 modelos via regressão linear múltipla entre a atividade biológica e os descritores moleculares selecionados, onde apenas cinco modelos (bi-, tri-, tetra-, penta- e hexa paramétrico) foram preditivos e estatisticamente significativos. De acordo com Belaid (et al, 2015a), o valor F encontrou-se estatisticamente significativo em 95%, uma vez que todo o valor de F calculado é maior quando comparado para valores tabelados. Para Costa (et al, 2015), um maior valor de F implica que uma correlação mais significativa foi alcançada. Os intervalos de confiança dos coeficientes na equação revelam o significado de cada termo de regressão na equação, ver Tabela 7.

Tabela 7. Relação entre os parâmetros selecionados para a construção dos modelos paramétricos. Eq DESCRITORES r r² r²A SEE F 2 VM+PM 0,83698148 0,70053800 0,65775772 0,512731129 16,37525 3 PM+NA+GH 0,90076352 0,81137492 0,76784606 0,422290086 18,63993 4 VM+PM+NA+GH 0,94129854 0,88604295 0,84805726 0,341635368 23,32571 5 VM+PM+NA+CF+GH 0,95116333 0,90471167 0,86139880 0,326291944 20,88782 6 VM+PM+NA+CF+AA+GH _{0,95193019 0,90617109 0,84987375 0,339587096 16,09616}

A Tabela 8 mostra as diferenças entre a qualidade estatística (r, r2_{, r}2

A, SEE e

F) das equações 2 a 6. Relacionando-as entre si, para verificar a variação, observa- se que a maior diferença ocorre no que tange ao poder preditivo (r2

A) que ocorre nas

equações 2 e 6 (±0,2056) a 2-5 (±0,2042), contudo, existe uma forte relação entre as equações 4 e 6, 5 e 6, apresentando valores de r2

A ±0,0018 e ±0,0115.

Tabela 8. Variação dos valores da qualidade estatística dos modelos selecionados.

Equações r r² r²A SEE F 2-3 ±0,0638 ±0,1108 ±0,1101 ±0,0904 ±2,2647 2-4 ±0,1043 ±0,1855 ±0,1903 ±0,1711 ±6,9505 2-5 ±0,1142 ±0,2042 ±0,2036 ±0,1864 ±4,5126 2-6 ±0,1149 ±0,2056 ±0,1921 ±0,1731 ±0,2791 3-4 ±0,0405 ±0,0747 ±0,0802 ±0,0807 ±4,6858 3-5 ±0,0504 ±0,0933 ±0,0936 ±0,0960 ±2,2479 3-6 ±0,0512 ±0,0948 ±0,0820 ±0,0827 ±2,5438 4-5 ±0,0099 ±0,0187 ±0,0133 ±0,0153 ±2,4379 4-6 ±0,0106 ±0,0201 ±0,0018 ±0,0020 ±7,2296 5-6 ±0,0008 ±0,0015 ±0,0115 ±0,0133 ±4,7917

O Grupo hidrofóbico (GH) é uma característica que desempenha um papel importante em vários processos químicos, físicos e biológicos. Ela determina a estabilidade das membranas biológicas, proteínas globulares, micelas, e governa a distribuição de compostos nos organismos vivos. Embora o efeito hidrofóbico seja um fenômeno bem conhecido e amplamente estudado ainda não é bem explicado (SOLOMONOV; SEDOV, 2008). Conforme Allinger (2014), grupos hidrofóbicos são características presentes em moléculas com grandes grupos hidrocarbônicos, hidro- (água) fóbico (medo), isto é, não têm afinidade pela água, a interação hidrofóbica torna-se essencial na estabilidade e dobragem/conformação de proteína (IMAI; HIRATA, 2005).

Na Tabela 2, o intervalo de variação da característica hidrofóbica foi de 1 a 18, onde as estruturas 7 e 20/21 apresentaram os menores e os maiores valores, respectivamente. O valor de correlação de Pearson da característica hidrofóbica com a atividade biológica (pEC50) foi a maior em relação aos outros descritores, -0,638106.

importância deste descritor é notório, pois ele possui o maior valor de correlação de Pearson, isso implica na possível interação hidrofóbica que poderá ser feita pelo agonista ao receptor, além de Ligação de Hidrogênio e Aromática (π-π) com aminoácidos próximos como o THR256 conforme o modelo farmacofórico, a ação desse descritor é observada nas estruturas 2 e 5, tendo valores de 0,85 nM e 2,02 nM, a única diferença entre elas é um radical metil (-CH3) a mais, presente no anel de

glicose do composto 2, aumentando seu caráter hidrofóbico, consequentemente sua atividade biológica, facilitando as interações com a SER277, HIS278 e THR88 (BARREIRO; KÜMMERLE; FRAGA, 2011), conforme a Figura 9 e 10.

De acordo com Barreiro, Kümmerle e Fraga (2011), a inserção de um ou mais grupos metil em uma molécula bioativa, faz com que seja mais lipofílico e teoricamente menos solúvel em água. No entanto, em alguns casos, a inserção de grupos metilo numa molécula conduz a um aumento da solubilidade através de mecanismos, tais como reduzidas interações intramoleculares de hidrogênios, o aumento das interações hidrofóbicas, alterações no estado de ionização de grupos funcionais, e mais baixo de energia da rede cristalina, ver Figura 11.

Figura 11. Importância da característica hidrofóbica para a atividade biológica do agonista do A2AAR através do efeito metila.

Conforme Schneidman-Duhovny (et al, 2008) e Dror (et al, 2009), ao ligante é atribuído com um conjunto de características farmacofórica (CF), sendo definida como um conjunto de átomos no mesmo grupo com uma propriedade físico-química importante para a ligação, ou seja, característica farmacofórica são eles: Doador de Ligação de hidrogênio (DLH), Aceitador de Ligação de Hidrogênio (ALH), Ânion, Cátion, Anel Aromático (AA), Número de Átomos (NA) e Grupo hidrofóbico (GH), notou-se que o descritor “características farmacofóricas” (Cf) é a soma das outras

característica físico-química dada pela seguinte Equação 7: Efeito Metila

𝐶_𝑓 = 𝐷𝐿𝐻 + 𝐴𝐿𝐻 + Â𝑛𝑖𝑜𝑛 + 𝐶á𝑡𝑖𝑜𝑛 + 𝐴𝐴 + 𝑁𝐴 + 𝐺𝐻 (7)

Na Tabela 2, o intervalo de variação da característica farmacofórica foi 16 a 41, onde as estruturas 7 e 21 apresentaram os menores e os maiores valores, respectivamente. O valor de correlação de Pearson da característica farmacofórica com a atividade biológica (pEC50) foi -0,515494; o Composto UK-432097 apresentou

ao total, 26 características farmacofóricas.

O “Número de Átomos” (NA) expressa a contagem de átomos presentes nas estruturas. Na Tabela 2, o intervalo de variação do número de átomo foi de 38 a 120, as estruturas 7 e 20 apresentaram os menores e os maiores valores, respectivamente. O valor de correlação de Pearson do número de átomos com a atividade biológica (pEC50) foi -0,523004; o composto UK-432097 possui um total de 104 átomos em sua

estrutura. A maioria dos compostos (13) possuem em suas estruturas átomos de Hidrogênio (H), Carbono (C), Nitrogênio (N) e Oxigênio (O), além desses átomos supracitados, as estruturas 2, 5 e 7 possuem átomo de Flúor (F); as estruturas 4 e 15 possuem átomo de Bromo (Br), as estruturas 9 e 18 possuem uma ligação di-sulfur, ou seja, dois enxofres ligados entre eles (R-S-S-R), apenas a estrutura 19 possui Cloro (Cl) em sua composição química.

A Polarizabilidade molar (PM) de uma molécula caracteriza a capacidade do seu sistema eletrônico a ser distorcido por um campo externo, e que desempenha um papel importante na modelagem molecular em muitas propriedades e atividades biológicas. A parte interessante da interação de Van der Waals é uma boa medida da polarizabilidade, moléculas altamente polarizáveis podem ter atrações fortes com outras moléculas, aumentando a solubilidade aquosa (BELAID et al, 2015a; BELAIDI et al, 2015b).

. A polarizabilidade é um parâmetro essencial preciso no desenvolvimento de campo de força polarizável. Os parâmetros atômicos polarizabilidade são obtidos através apropriado para quaisquer polarizabilidades moleculares experimentais ou química quântica ou mecânica quântica ou potenciais eletrostáticos (WANG et al, 2011).

Na Tabela 2, o intervalo de variação da polarizabilidade molar foi 29,04 a 94,42 A3_{, e as estruturas 7 e 20 apresentaram os menores e os maiores valores,}

respectivamente. O valor de correlação de Pearson da polarizabilidade molar com a atividade biológica (pEC50) foi -0,521870. Isso demostra que o composto 20 está mais

suscetível a distorção por um campo eletrônico, aumentando assim sua solubilidade em água. Contudo, no composto 7, pelo fato de sua área ser menor, sofre menos influência do campo eletrônico, sendo menos solúvel água. Observando o valor da correlação de Pearson, existe uma relação inversamente proporcional entre a polarizabilidade e atividade biológico, ou seja, quanto menor a polarizabilidade (distorção no campo eletrônico) maior será sua atividade, sendo notório no valor de atividade do composto 7, sendo mais ativo que o composto 20. O Composto UK- 432097 possui uma área polarizável de 82,39 A3_{, contudo mais ativo, isso decorre das}

interações que ocorrem em alguns aminoácidos específicos, como a HIS264 e THR256.

A característica aromática (Anel aromático – AA) apresenta a presença de anéis aromáticos em sua estrutura, torna-se importante ao observar as interações do ligante UK-432097 com o Receptor de adenosina tipo A2A (PDB 3QAK). Onde faz uma

interação aromática com o receptor de adenosina acoplado na proteína G. De acordo com o Rodríguez (et al, 2015b), a interação aromática π-π empilhamento com o anel adenina com o resíduo de PHE168.

As características químicas indispensáveis necessárias por um composto para ativar o A2AAR são compartilhadas pela maioria dos agonistas: a natureza aromática

da nucleobases para o empilhamento π-π com PHE168 e as interações estabilizadoras com LEU249 e ILE274. Essas características moleculares dos agonistas de nucleosídeos são cruciais para o reconhecimento do ligante no local do receptor, onde são consideradas essenciais para as moléculas com atividade biológica (DEFLORIAN et al, 2012). Na Tabela 2, o intervalo de variação da característica aromática foi de 3 a 6, e as estruturas que apresentaram menor valor foram 3, 4, 7, 9-11 e 15, já as estruturas que apresentaram maiores valores foram a 20 e 21. O valor de correlação de Pearson da característica aromática com a atividade biológica (pEC50) foi -0,515494.

O volume molecular (VM) determina as características de transporte de moléculas, tais como a absorção intestinal ou sangue-cérebro penetração de barreira. Volume é, portanto, bastante utilizados em estudos QSAR para modelar propriedades moleculares e atividade biológica (BELAIDI et al, 2015b). Na Tabela 2, o intervalo de variação do volume molar foi 846,19 a 2393,81 A3_{, e as estruturas 7 e 20}

correlação de Pearson do volume molar com a atividade biológica (pEC50) foi -

0,509396. O Composto UK-432097 apresentou um volume molar de 2155,82 A3_.