Proteína ALDH-

Nos últimos anos vários estudos revelam discrepâncias nos marcadores utilizados o que pode retardar a caracterização funcional de CT somáticas. Para contornar essa questão desafiadora, marcadores universais com propriedades comuns a todos os tipos de CT devem ser explorados. Em consonância com essa ideia, a medição da atividade da enzima aldeído desidrogenase isoforma 1 (ALDH-1) apresenta potencial promissor como

marcador universal para a identificação e isolamento de CT de múltiplas fontes (DOUVILLE et al., 2009). Já existe utilização da atividade de ALDH-1 como um meio para identificar/isolar CT e CTT em vários tumores, com um foco especial na glândula mamária e no câncer de mama (DOUVILLE et al., 2009).

A superfamília da ALDH humana consiste em 19 genes supostamente funcionais com localizações cromossômicas distintas. Um sistema padronizado de nomenclatura genética baseado na evolução divergente e identidade de aminoácidos foi estabelecido para a superfamília ALDH em 1998. As enzimas ALDH catalisam a oxidação irreversível dependente de NAD(P)+ de um amplo espectro de aldeídos endógenos e exógenos. O gene ALDH1A1 (ou simplesmente ALDH-1), codifica uma enzima com o mesmo nome estruturada como homotetrâmero distribuída de forma onipresente no epitélio adulto de vários órgãos, incluindo testículo, cérebro, cristalino do olho, fígado, rim, pulmão e retina. Essa enzima é uma das três isoenzimas citosólicas altamente conservadas que catalisam a oxidação do metabolito retinol (retinaldeído), a ácido retinoico. Por sua vez, o ácido retinoico regula a expressão gênica servindo como um ligante para seus receptores e receptores de retinoides. Sua síntese é crítica para o crescimento normal, diferenciação, desenvolvimento e manutenção de epitélios adultos em animais vertebrados (ZHAO et al., 1996; ZHAI et al., 2001; MARCHITTI et al., 2008).

O gene do ALDH-1 é um dos 139 genes que são diferencialmente expressos em CT hematopoiéticas humanas primárias e, através da produção de ácido retinoico observou-se que a enzima ALDH-1 foi capaz de promover a diferenciação dessas células. Estes dados sugerem que a inibição de ALDH-1 pode potencialmente ser utilizada para a amplificação terapêutica de CT (MARCHITTI et al., 2008).

Semelhante a outras isoformas de ALDH, a ALDH-1 também pode desempenhar um papel importante na terapêutica do câncer. Foi relatado que a atividade dessa enzima diminui a eficácia de algumas drogas anticâncer, como da cisplatina e a ifosfamida, pela desintoxicação (metabolização) de seus principais metabólitos ativos de aldeído (MARCHITTI et al., 2008). De fato, a inibição da atividade da ALDH-1 leva ao aumento da toxicidade do principal metabólito da cisplatina, a 4-hidroperoxiciclofosfamida. Consequentemente, pacientes com baixos níveis de expressão da ALDH-1 em tumores de mama foram relatados como responsivos ao tratamento baseado em cisplatina com uma frequência significativamente maior do que aqueles com níveis elevados, indicando

que essa enzima pode ser um preditor da eficácia terapêutica da droga. Várias células não cancerosas, tais como células progenitoras hematopoiéticas, expressam níveis relativamente altos de ALDH-1, sendo assim, são relativamente resistentes à toxicidade induzida pela oxazafosforina. Em adição, já foi mostrado que a ALDH-1 pode se ligar a certos medicamentos anticâncer, incluindo daunorubicina e flavopiridol (SLADEK et al., 2002; MOREB et al., 2007; MARCHITTI et al., 2008).

É importante ressaltar que a ALDH-1 já foi usada para identificar as CTT em lesões benignas e malignas de intestino (HUANG et al., 2009), lesões neoplásicas e não neoplásicas de mama (LIN et al., 2013; DA CRUZ PAULA et al., 2014), adenocarcinoma de pulmão (YUN et al., 2018), CCE de cabeça e pescoço (MICHIFURI et al., 2012; ZHOU & SUN, 2014), carcinoma ovariano (WANG et al., 2017), adenocarcinoma pancreático (KIM et al., 2011), carcinoma urotelial (KITAMURA et al., 2013), câncer de próstata (NASTAŁY et al., 2018), carcinoma de nasofaringe (WU et al., 2013) e carcinoma cervical uterino (TULAKE et al., 2018). Na maioria dessas pesquisas a alta expressão da ALDH-1 estava associada a agressividade, subtipo histopatológico, presença de metástases, resposta ao tratamento e sobrevida dos pacientes.

Nesse sentido, o aumento de células positivas para ALDH-1 pode estar relacionado com o aumento da tumorigenicidade de um tecido adulto. Segundo pesquisa de Habiba et al. (2017), a expressão de ALDH-1 foi observada em 67% dos 79 pacientes estudados com leucoplasias. A análise de Kaplan-Meier demonstrou que o aumento da expressão dessa proteína estava correlacionado com o risco de progressão de leucoplasias para câncer oral. A análise multivariada revelou que a expressão de ALDH-1 aumentou 2,62 vezes o risco de transformação maligna, sendo esse risco consideravelmente maior nos casos com expressão simultânea de ALDH-1 e podoplanina. A análise da prevalência pontual revelou que 66% dos pacientes que exibiram expressão de ambas proteínas desenvolveram câncer oral. Esses autores indicaram que os padrões de expressão de ALDH-1 e podoplanina em leucoplasia podem estar associados e representam biomarcadores no desenvolvimento de câncer oral.

Em relação à expressão do ALDH-1 em neoplasias de glândulas salivares, ZHOU et al. (2012) analisaram a expressão dessa enzima em 216 casos de CAC do Hospital MD Anderson nos EUA e observaram que a expressão foi variável entre parênquima e estroma, no entanto, não observaram correlação entre o padrão de expressão de ALDH-1

e histopatologia, tamanho do tumor, invasão perineural ou sobrevida dos pacientes. Vale salientar que esse estudo não avaliou a quantidade ou distribuição da ALDH-1 nos casos de CAC, o estudo apenas avaliou a presença ou ausência de expressão em células epiteliais e estromais. Já o estudo conduzido por Seifi et al., (2016) demonstrou que casos de AP, CAC e CME apresentaram superexpressão da ALDH-1, embora, não tenham avaliado dados clínicos dos casos. Também já foi demonstrado experimentalmente que a ALDH-1 foi capaz de identificar subpopulações de linhagens celulares de CME in vitro, esses dados demonstram que esses tumores contêm uma pequena população de CTT com potencial tumorigênico aumentado, o que pode guiar novos estudos acerca da terapêutica voltada para eliminação dessas células (ADAMS et al., 2015).