Tumores benignos das glândulas salivares 1 Adenoma Pleomórfico

O AP é a neoplasia de glândula salivar mais comum e representa aproximadamente 45-60% de todos os tumores diagnosticados em glândulas salivares (TIAN et al., 2010; FONSECA et al., 2012; GAO et al., 2017). A incidência anual é de aproximadamente 2 a 3,5 casos por 100.000 habitantes. Normalmente manifesta-se como um nódulo assintomático e de crescimento lento. Este tumor geralmente ocorre entre a terceira e sexta décadas de vida, mas pode apresentar-se em qualquer idade, com predileção pelo sexo feminino, sendo a glândula parótida o sítio mais comumente acometido (EL-NAGGAR et al., 2017).

Apesar de apresentar etiologia desconhecida, foi relatada que a incidência de AP parece aumentar 15-20 anos após uma exposição à radiação (EL-NAGGAR et al., 2017). Estudos citogenéticos mostraram que aproximadamente 70% dos casos de AP são cariotipicamente anormais, com 25% dessas anormalidades observadas na região 8q12, onde o gene PLAG1 está localizado. Entre as anormalidades associadas ao PLAG1, 40% são a translocação t(3;8)(p21;q12), resultando na formação de um gene de fusão com a beta-catenina 1 (CTNNB1-PLAG1) (EL-NAGGAR et al., 2017; ASAHINA et al., 2019)

Além disso, os genes CHCHD7, LIFR, TCEA1 também foram encontrados como alvos de fusão do gene PLAG1. O gene HMGA, também conhecido como HMGI-C, é bem conhecido como um gene envolvido em rearranjos na região 12q14-15 em AP, representando 8% dos tumores. Até agora, três genes de fusão (HMGA2-NFIB, HMGA2- FHIT, e HMGA2-WNT) foram identificados nesses tumores. Embora aproximadamente metade dos casos de AP não apresente rearranjo cromossômico envolvendo os genes PLAG1 ou HMGA2 e as fusões LIFR-PLAG1 foram relatadas em outros tumores, os genes de fusão PLAG1 e HMGA2 parecem representar características genotípicas específicas do AP. Em casos de AP, os níveis de expressão da proteína PLAG1 são constantemente elevados, independentemente do status de fusão do gene PLAG1 (ASAHINA et al., 2019).

Morfologicamente, há uma dupla população celular (ductal e mioepitelial) onde esses componentes exibem uma ampla variedade de morfologias celulares, incluindo células claras, fusiformes, pavimentosas, basaloides, plasmocitoides e cúbicas. O epitélio usualmente forma cordões ou estruturas semelhantes a ductos. As estruturas ductiformes mostram células cuboidais junto à luz e podem coexistir camadas de células mioepiteliais compondo a espessura da parede. A metaplasia escamosa, por vezes com formação de pérolas de ceratina, poderá ser observada. O componente similar a mesênquima (estroma) é mucoide/mixoide, fibroso, condroide ou hialinizado e, por vezes, esse tecido compõe a maior parte do tumor. Esses tumores podem ser classificados em tumores tipo clássico, rico em estroma ou tipo celular. O material semelhante à cartilagem no estroma do AP é positivo para colágeno II e queratan sulfato. Tecido ósseo também pode se formar no interior dessa cartilagem, ou diretamente por metaplasia óssea do estroma (BARNES et al., 2005; EL-NAGGAR et al., 2017; LOPES et al., 2017). De acordo com Bento et al. (2006) a expressão de proteínas envolvidas na formação de tecidos normais, também pode ser observada em AP. Esses autores mostraram que a fibronectina e tenascina estavam fortemente expressas no estroma fibroso e condroide, moderadamente expressa em estroma hialino e mixoide em AP sugerindo que essas proteínas possam estar envolvidas com a tumorigênese dessa lesão.

As taxas de recorrência são baixas. A ressecção completa garante menor chance de recidivas. O extravasamento extracapsular no transoperatório dos tumores também foi relatado como variável com efeito independente sobre a recorrência tumoral; 26,9% dos tumores perfurados e 80% dos casos com extravasamento recidivaram. A transformação

maligna ocorre em aproximadamente 6,2% dos casos de AP. Recorrências múltiplas, localização profunda do lobo parotídeo, sexo masculino e idade mais avançada do paciente estão associadas ao aumento do risco de malignização (EL-NAGGAR et al., 2017).

2.2.2 Mioepitelioma

O mioepitelioma (MIO) foi primeiramente descrito por Sheldon em 1943. Por muito tempo foi considerado uma variante do AP com predominância de células mioepiteliais, no entanto desde 1991 foi reconhecido como uma entidade distinta pela OMS. Esta neoplasia é rara e representa aproximadamente 1% de todos os tumores das glândulas salivares, acometendo principalmente pacientes na faixa etária dos 30 aos 50 anos. A parótida é a localização mais comum em glândulas salivares maiores e para glândulas salivares menores, o palato é mais frequentemente acometido (KULKARNI et al., 2015; EL-NAGGAR et al., 2017; DA SILVA et al., 2018).

Este tumor é composto por células mioepiteliais que exibem morfologia variável, apresentando-se fusiformes, epitelioides, plasmocitoides e como células claras, podendo conter um número limitado de estruturas ductais (5-10% do componente tumoral). O perfil imuno-histoquímico do MIO é semelhante ao AP. Particularmente os marcadores miogênicos apresentam expressão variável em muitos casos de MIO, enquanto que o S- 100, p63, calponina e vimentina são mais amplamente expressos. Esse tumor é encapsulado, bem circunscrito, apresenta menores taxas de recidiva e menor risco de transformação maligna que o AP. O tratamento consiste na excisão cirúrgica conservadora. Apesar de ser mais comum em glândula salivar, este tumor também pode ser encontrado em pele, tecidos moles, traqueia, laringe e trato sino-nasal (DA SILVEIRA et al., 2006; KULKARNI et al., 2015; EL-NAGGAR et al., 2017; DA SILVA et al., 2018).

2.2.3 Adenoma de células basais

O adenoma de células basais (ACB), assim como uma variedade de tumores benignos salivares (tumor de Warthin, oncocitoma, mioepitelioma e adenoma canalicular), eram descritos e frequentemente denominados de “adenomas monomórficos” devido a necessidade de distingui-los histologicamente do AP, que representa o tumor benigno de glândula salivar mais comum (MCMILLAN et al., 1993).

Os ACB correspondem a aproximadamente 1 a 3,7% dos tumores de glândulas salivares. Eles são mais frequentes em pacientes idosos; a média de idade do paciente que apresenta esse tumor varia de 57 anos a 70 anos, com uma ligeira predileção pelo sexo feminino. A maioria dos casos de ACB surge nas glândulas salivares maiores, tendo a glândula parótida como o local mais comum (responsável por mais de 80% dos casos), seguida pela glândula submandibular, sendo considerado extremamente raro em glândulas salivares menores. Esses tumores se apresentam como massas solitárias tipicamente bem definidas e móveis, podem ser evidenciados como múltiplos nódulos e coexistir sincronicamente com cilindromas ou tricoepiteliomas dérmicos (BARNES et al., 2005; EL-NAGGAR et al., 2017).

Histopatologicamente, os tumores mostram uma mistura de quatro padrões: sólido, trabecular, tubular e membranoso. Esses padrões são compostos por células basaloides com citoplasma escasso, bordas celulares indistintas e núcleos redondos a ovais que apresentam frequentemente paliçada periférica. Células grandes com núcleos de coloração mais pálida podem estar presentes no centro dos ninhos basaloides. O padrão membranoso apresenta material hialino proeminente, com gotículas coalescentes intercelulares dentro dos ninhos tumorais. A imunomarcação por pancitoqueratina (AE1/AE3) é positiva em todas as células tumorais, sendo mais intensa nas células ductais, já as células da paliçada (mais externas) são positivas para marcadores miogênicos, indicando uma diferenciação mioepitelial. O tratamento cirúrgico não radical é suficiente para o ACB, sendo raro a notificação de recidivas (BARNES et al., 2005; EL- NAGGAR et al., 2017).

2.2.4 Tumor de Warthin

O tumor de Warthin (TW) ou cistadenoma papilar linfomatoso é apontado como o segundo tumor mais frequente em glândulas salivares, representando 5 a 28% dos tumores benignos, ocorrendo quase exclusivamente na glândula parótida (SAUNDERS et al., 2008; EL-NAGGAR et al., 2017). Clinicamente, apresenta-se como um nódulo assintomático que pode manifestar-se de forma bilateral, principalmente em pacientes do sexo masculino na sexta década de vida. Sua etiologia, assim como dos outros tumores salivares é imprecisa, no entanto, acredita-se estar relacionada ao tabagismo. A exposição à radiação, relação com doenças autoimunes e infecção por EBV também tem sido associada com a tumorigênese dessa neoplasia (ELLIS, 2007; EL-NAGGAR et al., 2017).

Histologicamente, o TW mostra áreas císticas de forma papilar, compostas por células oncocíticas colunares ou cuboidais poliédricas dispostas em dupla camada celular e estroma formado por tecido linfoide maduro com presença de centros germinativos e sem atipia linfocitária. Áreas com focos limitados de células escamosas, mucosas, ciliadas e sebáceas, podem estar presentes nesses tumores. A excisão cirúrgica completa é geralmente suficiente para tratar esses tumores. A taxa de recorrência local é baixa e quando há recorrência, provavelmente seja devido a tumores multifocais ou excisão inadequada. A transformação maligna de um TW é extremamente rara, no entanto, há alguns exemplos relatados de transformação tanto no componente epitelial quanto no componente linfoide (EL-NAGGAR et al., 2017).

2.2.5 Adenoma canalicular

O adenoma canalicular (ACA) é uma neoplasia benigna incomum de glândula salivar que foi reconhecida como uma entidade separada de outros tumores monomórficos somente na segunda classificação da OMS em 1991. Origina-se provavelmente das células de reserva dos ductos salivares principalmente de glândulas salivares menores e acomete comumente o lábio superior. Este tumor compreende cerca de 1-3% de todas as neoplasias de glândulas salivares, sendo mais comum em pacientes do sexo feminino com idade superior a 50 anos (THOMPSON et al., 2015; SILVA et al., 2017b).

Clinicamente, esses tumores apresentam-se como um aumento de volume submucoso de até 3cm, indolor com crescimento lento e cor variando do róseo ao azulado, podendo apresentar-se como nódulo solitário ou múltiplos nódulos (multifocal). Microscopicamente, é constituído por células cúbicas ou cilíndricas que usualmente exibem cordões, fileiras alternadas e separadas que formam estruturas anastomosadas denominadas de canalículos; esse tumor exibe um estroma caracteristicamente paucicelular com aspecto mixoide e bem vascularizado (THOMPSON et al., 2015; SILVA et al., 2017b).

O perfil imuno-histoquímico demonstra uma provável origem a partir do sistema ductal de glândulas salivares, uma vez que se observa uma imunomarcação forte e difusa para o AE1/AE3, S-100 e CK7. Em contrapartida, marcadores miogênicos em células tumorais mostram-se negativos. Tais achados confirmam uma única diferenciação celular em proliferação apenas do tipo ductal/luminal nos casos de ACA. Esse tumor faz

diagnóstico diferencial com o CAC e principalmente com o ACB, no entanto, os achados morfológicos somados aos imuno-histoquímicos são úteis para diferenciá-los. O tratamento mais indicado consiste na excisão cirúrgica conservadora. As recidivas são consideradas raras, no entanto tumores multifocais apresentam maior tendência a recorrências (THOMPSON et al., 2015; SILVA et al., 2017b).

2.3 Tumores malignos das glândulas salivares