Protocolo para a seleção de estudos para compor a metanálise

O presente protocolo foi desenvolvido previamente a seleção dos estudos a serem incorporados na metanálise, com o objetivo de padronizar os métodos de inclusão/exclusão de estudos objetos de análise.

O protocolo foi dividido em três partes: a primeira com o objetivo de filtrar os estudos; a segunda, para verificar a disponibilidade e adequação dos estudos; e a

terceira, para checar os critérios epidemiológicos, ou seja, se os dados são compatíveis para análise, do ponto de vista do tipo de desenho, tamanho da amostra, população, entre outros. Conforme é apresentado a seguir:

1ª parte:

a. Estudos mais recentes, protocolados na Anvisa entre 2003 e 2009; b. Que tenham a conclusão de Bioequivalência;

c. Que tenham sido analisados e aprovados pela Anvisa; d. Que não sejam repetidos (excluindo-se as cópias). 2ª parte:

a. Que os medicamentos façam parte da lista do programa Farmácia Popular do MS;

b. Que os medicamentos estejam sendo comercializados conforme lista da CMED;

c. Dados estejam disponíveis na Anvisa para análise; 3ª parte:

a. Que os dados sejam compatíveis para análise (critérios epidemiológicos), desenho do estudo, tamanho da amostra e população estudada.

A pesquisa foi fundamentada na base de dados de estudos de bioequivalência protocolados na ANVISA da COBIO/GGMED. Essa base de dados contém todos os estudos que deram entrada na agência desde o ano de 1999, início do programa de genéricos no Brasil, quando teve início a análise de estudos de bioequivalência pelo órgão federal.

No início da primeira parte de seleção de estudos a base de dados continha 99 estudos relacionados aos seis princípios ativos estudados. Foram sendo aplicados filtros para eliminar estudos que não contemplavam os critérios previamente definidos. O primeiro passo foi eliminar estudos muito antigos, que haviam sido depositados na ANVISA anteriormente a 2003. Esse critério foi definido, pois nesse ano houve uma significativa mudança nos regulamentos da Bioequivalência no Brasil.

Em seguida, foram eliminados estudos que não tinham a conclusão de bioequivalência e os que haviam sido reprovados pela análise da ANVISA, estes portanto, não são comercializados. Por último, foram excluídas as cópias, ou estudos repetidos. Devido aos processos de registro de medicamentos na Anvisa serem independentes para cada empresa, por motivos comerciais é bastante freqüente que um mesmo medicamento seja comercializado por diversas empresas. Ou seja, uma empresa produz o medicamento e esse é colocado em embalagens diferentes (com o nome da outra empresa) e são vendidos como se fossem medicamentos diferentes. Assim, cada empresa deve protocolar no órgão federal uma cópia do mesmo estudo, referente a determinado produto, isso gera nas bases de dados o registro de estudos repetidos, que foram nesse passo excluídos.

Na segunda parte, foi verificado inicialmente se os medicamentos selecionados faziam parte da lista do programa Farmácia Popular. Em seguida, foi pesquisado junto à base de dados da CMED(referência), se esses medicamentos estavam realmente sendo comercializados no País. Por razões comerciais, algumas vezes, apesar de possuir o registro do medicamento, uma determinada empresa pode por um determinado tempo suspender a comercialização, e o interesse desse trabalho foi estudar somente os produtos que efetivamente estivessem sendo comercializados.

Por último, foi realizada a busca dos dados dos estudos, essa etapa foi dividida em três partes: primeiro foi verificado o arquivo de dados de estudos, que fica em um servidor na ANVISA; depois, foram verificados os dados dos estudos mais recentes no SINEB – Sistema de Informações de Estudos de Equivalência Farmacêutica e Bioequivalência; e por último, para os estudos não localizados nos dois primeiros passos, foi necessário solicitar os processos físicos dos registros da UNDOC – Unidade de Documentação da ANVISA, dos quais foram retirados as informações necessárias.

Na terceira parte, foi verificada a compatibilidade dos dados de cada um dos estudos conforme os critérios definidos por Chow e Liu (12) para a metanálise:

1. O mesmo delineamento crossover 2x2 (experimento cruzado de 2 períodos e 2 seqüências) ter sido utilizado;

2. O mesmo modelo estatístico crossover 2x2 ter sido usado para estudar a bioequivalência baseado nos dados log-transformados;

3. As variabilidades inter-indivíduos, ou seja, a variação entre os voluntários, ter sido equivalente em todos os estudos;

4. As variabilidades intra–indivíduos, ou seja, a média da variação dentro dos voluntários, ter sido equivalente para todos os estudos.

Os estudos que tiveram atendidos os critérios descritos acima foram selecionados e incluídos nos cálculos da metanálise.

5 RESULTADOS

Para a realização da metanálise foram encontrados 99 estudos nas bases de dados de estudos de bioequivalência na ANVISA. Desses 42 atenderam aos critérios de inclusão definidos no protocolo para seleção, apresentado na metodologia (passos 1 e 2). Por fim, outros 34 estudos atenderam aos critérios epidemiológicos (passo 3) e puderam ser combinados e incluídos nos cálculos finais. Os motivos de exclusão estão apresentados no Quadro 1.

Dentre os seis princípios ativos estudados (Hidroclorotiazida, Cloridrato de Propranolol, Atenolol, Maleato de Enalapril, Captopril e Losartana Potássica) foram localizados 191 medicamentos registrados de laboratórios diferentes, comercializados e que fazem parte da lista do programa Farmácia Popular (14). Os dados desses produtos estão apresentados nas seções seguintes de forma ilustrativa, tendo em vista que foi resguardada a confidencialidade dos produtos que fizeram parte da metanálise.

A análise dos resultados está descrita nas seções 5.1 a 5.6 e foi organizada da seguinte forma: primeiro por princípio ativo; em seguida são apresentados os dados dos medicamentos comercializados e que fazem parte do programa Farmácia Popular do MS; depois um quadro com a metodologia sistemática de seleção dos estudos da metanálise; em seguida é apresentada toda análise estatística da bioequivalência de cada medicamento teste vesus seu referência (comprovação da bioequivalência); e por fim, os resultados da metanálise entre os testes, combinados dois a dois.

Quadro 1 – Seleção de estudos para a metanálise

99 Estudos selecionados

8 Não faziam parte da lista da CMED

SELEÇÃO DE ESTUDOS PARA A METANÁLISE

12 Estudos reprovados pela Anvisa 23 Não faziam parte do Farmácia Popular

76

68

56

9 Estudos eram repetidos

6 medicamento de referência não foi homogêneo aos demais 3 utilizou outro delineamento

44 47

34 Estudos incluídos na Metanálise 34

3 não foram bioequivalentes 1 nâo foi analisado