REVISÃO DE LITERATURA 1 Carcinoma Epidermóide Oral

As lesões malignas que acometem os tecidos orais representam em seu conjunto o sexto tipo de câncer mais comum e uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo mundo. O câncer oral é um grave e crescente problema de saúde pública no Brasil, correspondendo a 4 % de todos os tipos de câncer, ocupando o oitavo lugar entre os tumores que acometem o homem e o décimo primeiro entre as mulheres (MASSANO et al., 2006).

Segundo dados fornecidos pelo do Instituto Nacional do Câncer – (INCA), a estimativa de ocorrência de câncer oral no Brasil para o ano de 2010 é de 14.120 casos, dos quais 10.330 devem acometer o sexo masculino e 3.790 o feminino. No Nordeste, estima-se 2.810 novos casos de câncer oral, sendo a segunda região mais acometida. No Rio Grande do Norte, para cada 100.000 habitantes, 210 seriam acometidos por tal lesão, sendo 60 deles em Natal (INCA, 2010).

Nascimento et al. (2005), em análise de 2.147 casos de lesões bucomaxilofaciais diagnosticadas no Laboratório de Patologia Bucal da Universidade de Pernambuco, constataram que 5% (109 casos) de todas as lesões analisadas tinham natureza maligna e, deste percentual, aproximadamente 37% (40 casos) correspondiam a casos de CEO, que foi a neoplasia mais comumente diagnosticada nesse serviço, correspondendo 1,8% de todos os casos estudados.

O CEO, também chamado de carcinoma espinocelular ou de carcinoma de células escamosas, representa cerca de 90 a 95% das neoplasias malignas de mucosa oral que atinge mais os homens do que as mulheres em uma proporção de 2:1, principalmente acima dos cinqüenta anos de idade (AL-RAWI; TALABANI, 2007; REGEZI; SCIUBBA; JORDAN, 2008). Esta neoplasia ocorre principalmente em língua e lábio inferior, podendo afetar outros sítios como assoalho bucal, mucosa jugal, gengiva e palato (NEVILLE et al., 2009).

Amorim, Amorim e Freitas (2002), investigando 85 casos de CEO, constataram que o palato foi a localização mais afetada (22,3%), seguido pelo rebordo alveolar

(21,1%) e assoalho bucal (14,1%). Identificaram, ainda, uma pequena diferença entre a incidência do sexo masculino (51,7%) e o sexo feminino (48,3%).

Em estudo de 1.287 casos de CEO realizado no período de 1979 a 1999 nos serviços de Anatomia Patológica de Aracaju, Hora et al. (2003) verificaram uma freqüência da lesão de 62,2% em pacientes do sexo masculino e 32% em pacientes do sexo feminino, numa relação de 1,9:1. Os demais casos (5,8%) corresponderam àqueles com informações ignoradas. A faixa etária prevalente foi de 60 a 69 anos, com a idade média de 58,2 anos para o sexo masculino e 60,5 anos para o sexo feminino. Nos homens, a língua foi a localização anatômica de maior freqüência com 31,5% dos casos, seguida do lábio inferior (25,7%) e do assoalho (14,4%). Para as mulheres evidenciou- se que a língua representou 29,1% dos casos, o lábio 19,2% e o palato 16,3%.

Dedivitis et al. (2004), avaliando o perfil de pacientes portadores de CEO, evidenciaram uma proporção de homem-mulher de 3,35:1. As idades variaram de 46 a 91 anos, com mediana de 62 anos.

Tromp et al. (2005) evidenciaram 134 neoplasias orais em uma série de 306 carcinomas de cabeça e pescoço. A faixa etária variou de 34 a 89 anos, com média de 62 anos. Os homens foram cerca de duas vezes mais afetados do que as mulheres.

Conforme a pesquisa conduzida por Ariyoshi et al. (2008) em 1816 casos de câncer oral, os autores relataram que 88,7% de todos os casos eram de CEO, os quais 59,2% acometiam o sexo masculino com a média de idade de 65,2 anos. O sítio mais freqüente foi a língua (40,2%), seguida pela gengiva (32,7%), mucosa jugal (10,1%) e assoalho bucal (9,0%).

Segundo Santos et al. (2009), em uma pesquisa de 396 casos de CEO no Estado de Alagoas, observaram que a maioria dos pacientes era do sexo masculino (62,7%), com média de idade de 61,95 anos, sendo a língua o sítio anatômico preferencialmente afetado, seguido pelo assoalho de boca.

Marocchio et al. (2010), objetivando detectar possíveis diferenças nos dados epidemiológicos do CEO na cidade de São Paulo nos últimos 40 anos, analisaram 1564 casos da lesão entre os anos de 1960 e 2008, os quais foram divididos em quatro períodos de tempo (1961-1980, 1981-1990, 1991-2000, 2001-2008). Os autores

puderam constatar que o sexo masculino, no geral foi o mais afetado que o sexo feminino (3:1), entretanto quando, comparados entre o primeiro e o último período de tempo, a proporção diminuiu significativamente (5,8:1 para 2,8:1). Um aumento relevante na taxa de CE em pacientes acima de 80 anos foi observada nos períodos iniciais. Quanto à localização, a gengiva foi à região mais acometida, contudo, a freqüência de ocorrência no lábio inferior aumentou no último período de tempo. Com relação ao tamanho da lesão no momento do diagnóstico, houve uma diferença significativa entre o primeiro e o último período. As lesões menores foram encontradas nos últimos anos do estudo o que suporta uma visão otimista na detecção precoce do cancer oral em São Paulo.

Alguns estudos indicam um maior envolvimento do CEO em pacientes de raça branca, chegando a representar aproximadamente 80% dos casos, ao passo em que outros estudos demonstram ser mais comum na raça negra. Estas discrepâncias podem estar relacionadas à ampla miscigenação da população brasileira e da conseqüente dificuldade em se enquadrar determinados indivíduos em uma raça pré-estabelecida (SOARES, 2005; ALVES et al., 2011).

O CEO pode exibir várias apresentações clínicas, incluindo formas leucoplásicas, eritroplásicas, eritroleucoplásicas ou ulceradas, assim como três padrões de crescimento: exofítico, endofítico e verrucoso (NEVILLE et al., 2009). Segundo Izarzugaza, Esparza e Aguirre (2001), tais aspectos clínicos não tendem a exibir variações nas diferentes idades e podem demonstrar a presença de diversos sinais e sintomas, tais como: dor em diferentes graus e até mesmo ausência de sintomatologia; hiperceratose, ulceração, crescimento exofítico ou infiltrativo, friabilidade, sangramento; halitose, nódulos cervicais, submandibulares e submentais palpáveis, e até alteração na fonação e na deglutição quando localizado em língua e orofaringe. A apresentação típica desta enfermidade é de uma lesão com área central necrótica delimitada por borda elevada e endurecida. No entanto, em algumas situações, a lesão pode ser indistinguível de condições orais inflamatórias inócuas, sendo imprescindível a realização de uma biópsia para correto estabelecimento do diagnóstico e conseqüente tratamento (PORTE; WAUGH, 2005; AL-RAWI; TALABANI, 2007).

O desenvolvimento da neoplasia está intimamente relacionado com alterações na estrutura e na regulação genética. Essas alterações podem ser mutações espontâneas ou

provocadas por fatores externos como diversos agentes carcinógenos físicos, químicos e biológicos. Sua etiologia é complexa pelo fato de ter um caráter multifatorial, sendo apontados fatores extrínsecos (fumo, álcool, radiação solar e vírus) e intrínsecos (alterações genéticas, deficiências nutricionais e imunossupressão) relacionados com a etiopatogenia (MASSANO et al., 2006; NEVILLE et al., 2009).

Kosomara et al. (2005) descrevem que para um determinado nível de exposição a um carcinógeno, apenas parte dos indivíduos expostos desenvolverá o câncer, pois grande parte das substâncias carcinogênicas requer ativação metabólica no organismo antes de se tornarem efetivamente cancerígenas. A susceptibilidade individual ao câncer parece depender, em parte, da capacidade, determinada geneticamente, de metabolizar e eliminar essas substâncias do organismo de forma eficiente.

Regezi, Sciubba e Jordan (2008) relataram que o denominador comum para todos os fatores etiológicos do câncer oral é a sua habilidade para alterar permanentemente o genoma dos ceratinócitos da mucosa. Estes fatores, através de mutação, amplificação ou ativação dos oncogenes e inativação de genes supressores de tumor podem comandar os fenômenos da carcinogênese. Conforme Bettendorf, Piffko e Bánkfalfi (2004), a carcinogênese oral é um processo multifásico que requer a desestabilização de vários sistemas de controle e reparo que coordenam o comportamento celular, existindo, portanto, rupturas na sinalização celular, reparo de DNA e ciclo celular, que são fundamentais para homeostase tecidual.

Abbas, Lichtman e Pillai (2008) e Siveira et al. (2010) ressaltam que após aquisição do fenótipo maligno, as células cancerosas necessitam evadir-se do sistema imune do hospedeiro para sobreviver e, assim, formar a massa tumoral. Por essa razão, a imunossupressão tem sido implicada como fator de risco para o desenvolvimento de diversas neoplasias humanas, dentre as quais o CEO (Neville et al., 2009).

O fumo e o álcool representam os principais fatores envolvidos na etiologia do CEO. O tabaco fumado ou mascado pode atuar isoladamente ou em sinergismo com o álcool, estando bem documentado que o risco para o desenvolvimento do câncer aumenta proporcionalmente à quantidade de cigarros consumidos ou álcool ingerido, havendo efeito multiplicativo quando ambos são utilizados em conjunto (BATISTA et al., 2010).

Dedivitis et al. (2004) evidenciaram que pacientes com CEO e da orofaringe tiveram significativa exposição ao tabagismo e etilismo, em um casuística onde os pacientes tinham uma idade acima dos 40 anos. Observaram que o hábito do tabagismo estava presente em 77% dos pacientes com carcinoma oral, sendo que 35% consumiam até 40 cigarros por dia, enquanto o etilismo foi registrado em 74% dos pacientes.

Ribeiro et al. (2009) observaram 46 casos de CEO em jovens brasileiros, com média de idade abaixo de 45 anos, 70% desses jovens eram etilistas e tabagistas e 65% foram diagnosticados em estadiamento clínico III e IV. Todavia, O’Regan et al. (2006) relacionaram o desenvolvimento do CEO em jovens ao uso de drogas, infecções virais e dieta, pois a maioria desses pacientes não relataram o hábito de fumar.

O mecanismo molecular básico da carcinogênese decorrente da exposição aos constituintes do tabaco resulta da formação de adutos eletrolíticos no DNA nas células expostas a tais constituintes. A grande maioria dos componentes do tabaco relacionada à carcinogênese oral é enquadrada como carcinógenos químicos da classe dos hidrocarbonetos policíclicos aromáticos, tais como o benzo(α)pireno. Esses carninógenos precisam de ativação metabólica, através de enzimas dependentes do citocromo p-450 (CYP1A1 e CYP1B1), para causar efeito deletério por meio de espécies moleculares reativas que levam à formação de adutos no DNA da célula, que podem acarretar a mutações em genes relacionados à proliferação, diferenciação e apoptose (KUMAR; ABBAS; FASTO, 2008).

O álcool etílico é a droga mais consumida no mundo e seu consumo abusivo relaciona-se ao aumento na incidência de cânceres da cavidade oral, faringe, esôfago, fígado e, provavelmente, mama (KUMAR; ABBAS; FASTO, 2008). Essa droga não é um carcinógeno direto, necessitando ser metabolizado em várias formas de aldeídos que tem propriedades carcinogênicas. Esta reação bioquímica pode ser feita tanto pelo próprio organismo de quem consome essa droga como também por bactérias comensais da cavidade oral (SCULLY; BAGAN, 2009). Kurkivuori et al. (2007) verificaram em seu trabalho que cepas de Streptococcus salivarius, Streptococcus intermedius e Streptococcus mitis quando incubadas em etanol eram capazes de produzir altas concentrações de acetaldeído, além de apresentarem alta atividade da enzima desidrogenase alcoólica, que é responsável pela metabolização do etanol em seus derivados carcinogênicos.

Alquati (2011) afirma que os mecanismos pelos quais o álcool pode agir na etiopatogênese do câncer oral não estão definitivamente esclarecidos, podendo ser sugeridos o aumento da permeabilidade das células da mucosa aos agentes carcinogênicos, devido ao efeito solubilizante do álcool, a presença de substâncias carcinogênicas nas bebidas alcoólicas, o dano celular produzido pelos metabólitos do etanol (aldeídos), bem como deficiências nutricionais decorrentes do consumo crônico do álcool.

A exposição excessiva ou a longo prazo à radiação solar é a principal causa do câncer em lábio inferior, evidenciado especialmente em pessoas de pele clara com tendência a se bronzear facilmente, sendo mais comum em trabalhadores rurais (LUNA- ORTIZ et al., 2004; NEVILLE et al., 2009). Kumar, Abbas e Fausto (2008) afirmam que o grau de risco depende do tipo de radiação ultravioleta (UV), da intensidade de exposição e da quantidade de agentes protetores naturais presentes na pele. Os raios UV têm a capacidade de inibir a divisão celular, inativar vias enzimáticas, induzir mutações e morte celular. Adicionalmente, as lesões no DNA são decorrentes do acúmulo de dímeros de piridina e, caso não sejam reparadas pelo sistema enzimático de excisão nucleotídica, podem originar mutações com potencial carcinogênico.

Nos dias atuais, muita atenção é reservada ao possível papel do papiloma vírus humano (HPV) no potencial oncogênico na carcinogênese oral. Os subtipos 16, 18, 31 e 33 do HPV são as cepas mais intimamente relacionadas à displasia e ao carcinoma de células escamosas. Os mecanismos básicos pelos quais acredita-se que o HPV contribua para a carcinogênese oral envolvem principalmente duas proteínas codificadas pelo vírus: E6 que promove a degradação do produto do gene supressor tumoral p53 e o E7 que atua na degradação do produto do gene supressor tumoral pRb (NEVILLE et al., 2009).

Conforme Oliveira et al. (2003), apesar do aprimoramento das técnicas de detecção do HPV nas lesões de mucosa oral, seu envolvimento direto com os carcinógenos orais não foi ainda devidamente comprovado. Determinados subtipos, particularmente o HPV-16 e o -18, estão relacionados ao câncer da cérvice uterina e, como afirmam diversas investigações, ao câncer oral (ANDREWS; SEAMAN; WEBSTER-CYRIAQUE, 2009; SALEM, 2010). Todavia sua ação sinérgica, logo após sua integração irreversível ao DNA da célula infectada, com outros carcinógenos

químicos e físicos, em determinados casos, parece ser o caminho mais correto para explicar a ação do HPV na carcinogênese oral (OLIVEIRA et al., 2009; SALEM, 2010).

A desnutrição, resultante de problemas socioeconômicos e/ou distúrbios metabólicos, têm sido relacionada à carcinogênese oral por ocasionar alterações epiteliais, tornando a mucosa oral mais susceptível aos agentes cancerígenos. A carência de antioxidantes e dietas inadequadas funciona como fontes de radicais livres que seriam responsáveis por alterações no DNA celular, tornando-o mais vulnerável ao desenvolvimento de neoplasias (NEVILLE et al., 2009; SCULLY; BEGAN, 2009; INCA, 2010).

Com relação ao tratamento, o estadiamento clínico da doença conduz à terapêutica adotada no câncer oral, que consiste na excisão cirúrgica ampla, radioterapia ou na combinação de cirurgia e radioterapia. A localização do tumor pode influenciar o plano de tratamento, onde as lesões orofaríngeas geralmente recebem radioterapia. Outras indicações para radioterapia incluem a presença de margens cirúrgicas exíguas ou comprometidas, metástase regional, características histopatológicas de alto grau e invasão perineural ou angiolinfática. A quimioterapia tipicamente é administrada em conjunto com a radiação, como quimioterapia de indução seguida por quimioradioterapia concomitante ou como terapia paliativa (NEVILLE et al., 2009; ALVES et al., 2011).

Para carcinomas intraorais de pequenas dimensões, uma única modalidade de tratamento é geralmente escolhida. Pacientes com lesões maiores ou que apresentem linfonodos clinicamente palpáveis requerem terapia combinada. Além disso, pacientes com CEL no estágio inicial (estágio I e II), mas profundamente invasivos com espessura maior que 3 ou 4 mm, são de risco aumentado para metástase subclínica para linfonodo e, dessa forma, devem receber irradiação pós-operatória em pescoço ou dissecção cervical eletiva (NEVILLE et al., 2009).

A pesquisa conduzida por Montoro et al. (2008) em 45 casos de CEO, evidenciou que a taxa de sobrevida foi menor em pacientes com metástase linfonodal regional (p = 0,017), aqueles que apresentavam com margens da lesão comprometidas (p = 0,004) e naqueles que foram submetidos a radioterapia-pós operatória (p = 0,056), a qual não apresentou ser estatisticamente relevante. Os autores ressaltam que é

provável que a taxa de sobrevivência de 5 anos de somente 39% tenha sido devido ao elevado número de pacientes com metástase (52%) e pelo fato da amostra ser basicamente de CEL e assoalho da boca (82%), os quais são os mais difíceis de controlar devido ao comportamento agressivo.

Wang et al. (2009), em uma análise de 227 pacientes com CEL no estágio I e II, verificaram que a taxa de recorrência foi menor nas lesões bem diferenciadas (19,3%) (p = 0,004) do que as moderadamente e pobremente diferenciadas (28%) (p = 0,014) e significantemente mais baixa nos pacientes que receberam a radioterapia combinada a cirurgia (15%), do que aqueles que submeteram-se a exicisão cirúrgica. A taxa de sobrevida de 3 e 5 anos nos grupos com e sem recorrência foi de 40,7% contra 87,3% e 25,9% contra 80,3%, respectivamente (p = 0,000). Além disso, os autores investigaram que a taxa de sobrevida era significantemente mais baixa nos pacientes acima de 45 anos (p = 0,021) e naqueles que não se submeteram ao esvaziamento cervical (p = 0,023).

Rusthoven et al. (2010) avaliaram a sobrevida e os padrões de recidivas em uma série de casos de CEL tratados cirurgicamente entre os anos de 1999 e 2007. Durante este tempo de análise, 38 pacientes apresentaram um novo CEL logo após a ressecção cirúrgica inicial. Esses pacientes foram mais uma vez tratados através da cirurgia e/ou radioterapia com quimioterapia adjuvante. Após acompanharem aproximadamente 29 meses os pacientes, observaram que o controle locorregional e à distancia exibiu taxa livre de doença em dois anos de 58% e 83%, respectivamente. Assim, os autores enfatizam que embora a terapia para esses casos tenha sido agressiva, os pacientes com CEL tiveram uma baixa taxa de controle local e de sobrevida, especialmente entre os pacientes no estágio I-II da doença.

Adicionalmente, Liu et al. (2011), propondo avaliar se o esvaziamento cervical eletivo poderia melhorar a taxa de sobrevida no estágio I do CEL, 131 pacientes realizaram a cirurgia do sítio primário da lesão, sendo que desses; 88 casos foram submetidos a esvaziamento cervical seletivo, incluindo o nível esvaziamento I-III em 49 pacientes e o nível esvaziamento cervical I-V em 39 pacientes. Com isso, os autores constataram que após 4 anos, as taxas de controle regional em pacientes com apenas o tratamento cirúrgico do sítio primário, os pacientes submetidos ao esvaziamento cervical nível I-III e aqueles tratados com o esvaziamento nível I-V foram 81%, 83,6%

e 89,1%, respectivamente. Assim, na análise multivariada, observaram que o esvaziamento cervical eletivo não era um fator independente para aumentar a taxa de sobrevida livre da doença ou taxa de sobrevida global, pois não evidenciaram uma melhora no controle regional da doença no estágio I, havendo com isso, a necessidade de métodos precisos e válidos para selecionar pacientes que se beneficiem do tratamento eletivo.

Choi et al. (2006) relatam que a taxa de sobrevida de 5 anos é de somente de 35% a 50% para os pacientes acometidos pelo CEO, afirmando que isso pode estar correlacionado com a falha na resposta ao tratamento, apresentação tardias das lesões e falta de marcadores fidedignos para detecção precoce, tornando a neoplasia umas das mais difíceis de se estabelecer um controle adequado. A maioria dos portadores de CE são diagnosticados com a doença no estágio avançado, exibindo lesões primárias, bem como metástases em linfonodos regionais no momento do diagnóstico, interferindo dessa forma, na taxa de sobrevida do paciente, mesmo com o avanço nas modalidades terapêuticas nos últimos 10 anos.

De acordo com Neville et al. (2009), o CE de lábio inferior é uma lesão de bom prognóstico, devido ao seu alto grau de diferenciação e baixa freqüência de metástases em linfonodos regionais. Todavia quando a metástase em linfonodo regional é detectada, existe uma diminuição da sobrevida do paciente. Já o CEL geralmente apresenta pobre diferenciação histológica e evolução clínica rápida, com metástases precoces, sendo uma lesão de prognóstico reservado quando comparados ao CE de outros sítios orais (IZARZUGAZA; ESPARZA; AGUIRRE, 2001; MIRANDA, 2002; VARTANIAN et al. 2004).

Segundo Nithya et al. (2003), a língua é o sítio mais acometido pelo CEO, bem como a mais relacionada à baixa taxa de sobrevida e a altas incidências de desenvolvimento de metástases para linfonodos cervicais, pois de 34% a 50% dos pacientes com tumores de pequenas dimensões e cerca de 62,3% dos pacientes, acometidos por tumores de proporções maiores, desenvolviam metástases, sendo constatado que esse parâmetro foi um forte indicador de sobrevida e prognóstico em pacientes acometidos por CEL.

Conforme, Sturgis et al. (2005), dentre as localizações anatômicas do CEO, a língua é uma que mais resulta em seqüelas pós tratamento, devido ao comprometimento cirúrgico desse órgão e do esvaziamento cervical que na maioria dos protocolos oncológicos é feito na tentativa de se evitar metástases locorregionais e à distância. Por conseguinte, diversas pesquisas tentam elucidar meios de melhorar a sobrevida dos pacientes, minimizar os efeitos deletérios sob a função oral e estética facial através da redução da extensão da glossectomia e dissecção cervical e do uso prolongado da radioterapia e quimioterapia.

Corroborando com os achados de Amaral et al. (2004), Garavello et al. (2008), propondo avaliar a participação independente do gênero como fator de prognóstico em câncer oral em 71 mulheres e 142 homens, constataram também que a freqüência de recidiva foi semelhantes nos dois grupos de estudo (p = 0,25) ocorrendo em 46% no sexo feminino e 78% no sexo masculino. Alem disso, não houve diferenças estatiscamente relevante com relação ao número de óbitos por câncer em mulheres e homens os quais foram de 32% e 39%, respectivamente.

De acordo com Bettendor, Piffkò e Bànkafalvi (2004), o curso clínico dos pacientes acometidos por câncer oral é influenciado principalmente pelo rápido crescimento e pelo potencial metastático das células tumorais. Os autores afirmaram que crescimento tumoral resulta de um desequilíbrio entre proliferação e apoptose os quais são influenciados pela angiogênese, enquanto que o potencial metastático sofre influência de alterações célula/célula e célula/matriz.

Segundo Mc Cawley e Matrisian (2000), a metástase é um processo complexo, de múltiplas etapas no qual as células normais sofrem mudanças genéticas, tornando-as