3. MÉTODOS
3.11 Síntese dos dados
Para sintetizar os dados, foi utilizado o software Review Manager 5.3 [RevMan, 2011] para a construção dos gráficos de floresta (forest plot), utilizando um modelo de efeito fixo. Em caso de grande heterogeneidade, um modelo de efeito randômico foi aplicado. Para desfechos dicotômicos, o método de Mantel-Haenszel foi utilizado. Os desfechos contínuos foram avaliados usando método de variância inversa.
Quando não houve possibilidade de sumarizar os dados em gráficos do tipo forest plot, os mesmos foram descritos de forma narrativa ao longo do texto.
21 3.12 Análise de subgrupo
Os seguintes subgrupos seriam analisados quando possível:
Tabagismo;
Tipo de ressecção (segmentectomia, lobectomia, pnumonectomia);
Duração da VNI;
Uso contínuo ou intermitente da VNI;
Modo ventilatório (CPAP ou Bi-nível).
3.13 Análise de sensibilidade
Para avaliar a robustez dos resultados dos desfechos primários, foram realizadas análises de sensibilidade excluindo-se ensaios clínicos com alto risco de viés [Higgins et al., 2011]. Os resultados destas análises foram comparados com a análise principal.
3.14 Dados faltantes
Para dados incompletos, os autores foram contatados para informações adicionais.
22 4. RESULTADOS
4.1 Resultados da busca
Foram obtidas 155 referências com a estratégia de busca proposta, sendo: 31 referências do MEDLINE, 92 referências do EMBASE, 30 referências na base CENTRAL, duas referências no LILACS e nenhuma referência na base de dados PEDro.
Após remoção das duplicatas, 152 referências tiveram seus títulos e resumos avaliados.
Entre estas 152 referências, foram identificadas 12 referências potencialmente elegíveis. Estas 12 referências foram lidas na íntegra e sete delas preencheram os critérios de inclusão desta revisão.
O fluxograma de seleção dos estudos está apresentado na Figura 1.
Figura 1 - Fluxograma dos estudos 155 referências
Após leitura das referências na íntegra, 5 estudos foram excluídos com razões
7 referências (relatando 7 estudos) foram
incluídas
23 4.2 Estudos incluídos
Foram incluídos sete ECRs e um quasi-ECR totalizando 436 pacientes [Auriant 2001, Barbagallo 2012, Danner 2012, Garutti 2014, Ludwig 2011, Perrin 2007, Roceto 2014]. Seis estudos foram realizados na Europa (França, Alemanha, Espanha, Itália) e um na América Latina (Brasil). Foi possível agrupar dados de seis estudos em metanálises (síntese quantitativa). As características dos estudos incluídos estão descritas no Quadro 1.
Quadro 1 - Características dos estudos incluídos Auriant 2001
Método ECR; Maio 1999 – Julho 2000
População 48 pacientes
Pacientes com quadro de IRpA no período pós-operatório de ressecção pulmonar por câncer de pulmão
Intervenção / Comparação Protocolo: VNI (Bi-nível) + suplementação de O2 para manter SpO2 ≥ 92% + broncodilatador + PCA + FR
Controle: suplementação de O2 para manter SpO2 ≥ 92% + broncodilatador + PCA + FR
Desfechos Taxa de complicações pulmonares Taxa de reintubação
Mortalidade
Tempo de internação em UTI Tempo de internação hospitalar
Valor do índice de oxigenação (PaO2/FiO2) Barbagallo 2012
Método ECR; Março 2007 - Dezembro 2008
População 50 pacientes
Pacientes submetidos a lobectomia pulmonar eletiva por CPNPC Intervenção / Comparação Protocolo: dois ciclos de CPAP por 2 horas durante uma semana + suporte de O2 + antibiótico profilático + broncodilatador + heparina profilática + FR uma vez por dia
Controle: suporte de O2 + antibiótico profilático + broncodilatador + heparina profilática + FR uma vez por dia
Desfechos Taxa de complicações pulmonares Taxa de reintubação
Mortalidade
Tempo de internação em UTI Tempo de internação hospitalar
Valor do índice de oxigenação (PaO2/FiO2) Danner 2012
Método ECR; Abril 2005 – Junho 2009
População 21 pacientes
24 Pacientes com indicação de ressecção pulmonar por câncer de pulmão
Intervenção / Comparação Protocolo: VNI (Bi-nível) durante 10 horas por dois dias consecutivos e outras 6 horas no terceiro dia de pós-operatório + controle da dor + FR + mobilização precoce + exercícios respiratórios
Controle: controle da dor + FR + mobilização precoce + exercícios respiratórios
Desfechos Taxa de complicações pulmonares Taxa de reintubação
Mortalidade
Tempo de internação em UTI Tempo de internação hospitalar Garutti 2014
Método ECR; Abril 2011 – Maio 2012
População 110 pacientes
Pacientes submetidos a ressecção pulmonar por toracotomia lateral
Intervenção / Comparação Protocolo: VNI (CPAP) na Unidade de Recuperação pós-anestésica após extubação mantendo uma pressão de 5-7 cmH2O continuamente por 6 horas
Controle: suporte de oxigênio Desfechos Taxa de complicações pulmonares
Mortalidade
Pacientes submetidos a ressecção pulmonar com intenção de tratar por carcinoma brônquico
Intervenção / Comparação Protocolo: VNI (CPAP) 3 vezes por dia + exercícios diafragmáticos + correção postural + alongamentos + movimentação da cintura escapular
Controle: exercícios diafragmáticos + correção postural + alongamentos + movimentação da cintura escapular
Desfechos Taxa de complicações pulmonares Tempo de internação hospitalar Consumo de O2
Teste da caminhada dos 6 minutos (TC6’) Perrin 2007
25 Método ECR; Janeiro 2001 – Janeiro 2004
Critérios de inclusão 32 pacientes
Pacientes com VEF1< 70% do valor predito no período pré-operatório com indicação de lobectomia por câncer de pulmão Intervenção / Comparação Protocolo: VNI (Bi-nível) 1 hora por dia + broncodilatador +
Ambroxol® oral + FR
Controle: broncodilatador + Ambroxol® oral + FR Desfechos Taxa de complicações pulmonares (atelectasia)
Mortalidade
Tempo de internação hospitalar
Efeitos adversos relacionados ao uso da VNI Gasometria arterial
Função pulmonar (CVF e VEF1) Roceto 2014
Método ECR; Outubro 2007 – Novembro 2009 Critérios de inclusão 60 pacientes
Pacientes submetidos a ressecção pulmonar por câncer de pulmão
Intervenção / Comparação Protocolo: VNI (CPAP) por três dias iniciando no pós-operatório imediato + FR
Controle: FR
Desfechos Índice de oxigenação Fístula
Escala de dispneia Escala de dor
CPAP: continuous positive airway pressure; CVF: capacidade vital forçada; ECR: ensaio clínico randomizado; FiO2: fração inspirada de oxigênio; FR: fisioterapia respiratória; IRpA: insuficiência respiratória aguda; O2: oxigênio; PCA: pain controlled anestesia; PaO2: pressão arterial de oxigênio; SpO2: saturação periférica de oxigênio; VEF1: volume expiratório final no primeiro segundo; VNI: ventilação não invasiva; UTI: unidade de terapia intensiva.
4.3 Estudos excluídos
Cinco estudos foram excluídos devido as seguintes razões demonstradas no Quadro 2.
Quadro 2 - Estudos excluídos
Autor Razão da exclusão
Aguilo 1997
Incluiu pacientes submetidos a ressecção pulmonar por várias causas. Não apresentou dados e análises separadas para ressecção pulmonar por câncer de pulmão.
Auriant 2001
Dados incompletos devido não publicação do estudo.
26 Ingwersen
1993
O objetivo do estudo foi comparar três tipos de modalidade ventilatória de VNI, diferente do objetivo desta revisão.
Liao 2010
Incluiu pacientes submetidos a ressecção pulmonar por várias causas. Não apresentou dados e análises separadas para ressecção pulmonar por câncer de pulmão.
Nery 2012
Incluiu pacientes submetidos a ressecção pulmonar por várias causas. Não apresentou dados e análises separadas para ressecção pulmonar por câncer de pulmão.
4.4 Risco de viés dos estudos incluídos
Quatro dos sete estudos incluídos apresentaram “baixo risco de viés” em todos os sete domínios da Tabela de Risco de Viés elaborada pela Colaboração Cochrane (Figura 2). Como descrito na seção de "Métodos", um dos sete itens não foi avaliado devido impossibilidade de cegamento (cegamento dos participantes). Três domínios apresentaram “baixo risco de viés” para todos os estudos (cegamento da avaliação dos resultados, dados dos desfechos incompletos e relato seletivo dos desfechos) (Figura 3).
27 Figura 2 - Tabela de risco de viés dos estudos incluídos
Figura 3 - Risco final de viés dos estudos incluídos Alto risco de viés
Baixo risco de viés Risco de viés incerto
28 4.5 Resultados dos Desfechos
Esta revisão resultou em cinco metanálises para os seguintes desfechos: complicações pulmonares, taxa de reintubação, mortalidade, tempo de internação em UTI e tempo de internação hospitalar. Para o desfecho frequência de eventos adversos relacionados ao uso da VNI, não foi possível realizar metanálise e os resultados foram apresentados narrativamente. Os desfechos taxa de complicações não pulmonares e taxa de consumo de antibióticos no período pós-operatório não foram avaliados em nenhum dos estudos incluídos.
Os desfechos foram agrupados em metanálises na forma de gráficos do tipo forest plot, gerados pelo software Review Manager 5.0 [RevMan, 2011]. Foi utilizado o modelo de efeito fixo para os desfechos: taxa de complicações pulmonares, taxa de reintubação, mortalidade e tempo de internação em UTI. O modelo de feito randômico foi utilizado apenas par o desfecho tempo de internação hospitalar, pois resultou em heterogeneidade substancial.
4.5.1 Complicações pulmonares
Foram consideradas como complicações pulmonares: infecções pulmonares, congestão brônquica, atelectasia, lesão pulmonar aguda e fístula pleural. Foi possível agrupar os resultados de cinco estudos, totalizando 346 pacientes. Não houve diferença estatísticas entre o grupo VNI versus sem VNI (RR 1,03; IC 95% 0,72 a 1,47). Nenhuma diferença estatística foi encontrada na análise de subgrupo com relação ao modo ventilatório (Bi-nível ou CPAP) (Figura 4).
29 Figura 4 - Comparação: VNI versus sem VNI. Desfecho: taxa de complicações pulmonares.
4.5.2 Taxa de reintubação
Três estudos foram incluídos em gráfico de metanálise para este desfecho totalizando 69 pacientes. Não houve diferença estatística entre os grupos (RR 0.69; IC 95% 0.15 a 3.09). No estudo realizado por Barbagallo 2012, nenhum paciente precisou ser reintubado, e portanto este estudo não foi adicionado no gráfico de metanálise. Não houve ainda diferença na análise de subgrupo (Bi-nível ou CPAP) (Figura 5).
30 Figura 5 - Comparação: VNI versus sem VNI. Desfecho: taxa de reintubação.
4.5.3 Mortalidade
Foi possível sintetizar cinco estudos em gráfico de metanálise totalizando 259 pacientes.
Não houve diferença estatística entre os grupos VNI versus sem VNI (RR 0.60; IC 95% 0.24 a 1.53), mesmo nos subgrupos com diferentes modos ventilatórios (Bi-nível ou CPAP) (Figura 6).
Figura 6 - Comparação: VNI versus sem VNI. Desfecho: mortalidade.
31 4.5.4 Tempo de internação em UTI
Dois estudos avaliaram este desfecho com um total de 69 pacientes. Não houve diferença estatística significativa entre os grupos (DM -0.75 dias; IC 95% -3.93 a 2.43) (Figura 7).
Figura 7 - Comparação: VNI versus sem VNI. Desfecho: tempo de internação em UTI (dias).
4.5.5 Tempo de internação hospitalar
Foi possível metanálise com quatro estudos para este desfecho, totalizando 209 pacientes. Não houve diferença estatística significativa entre os grupos (DM -0.12; IC 95% -6.15 a 5.90; I2 95%; modelo de efeito randômico). A análise de subgrupo não demonstrou resultados favoráveis a nenhum dos modos ventilatórios (Figura 8).
32 Figura 8 - Comparação: VNI versus sem VNI. Desfecho: tempo de internação hospitalar (dias).
4.5.6 Eventos adversos relacionados ao uso da VNI
Eventos adversos relacionado ao uso da VNI foi o último desfecho analisado e não foi possível agrupar os dados em metanálise, já que os estudos não realizaram análise quantitativa dos mesmos. No entanto, todos os estudos relataram que nenhum paciente apresentou algum dos seguintes eventos adversos: danos na pele, broncoaspiração, distensão gástrica, vômito, asfixia, pneumotórax, conjuntivite, sinusite, desconforto devido a interface e claustrofobia. Apesar de não haver mensuração desses efeitos, a técnica parece ser segura.
4.6 Qualidade do corpo da evidência
A qualidade da evidência foi avaliada de acordo com os critérios do GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), que é uma ferramenta formal desenvolvida para avaliar a qualidade das evidências científicas em revisões sistemáticas. A síntese da qualidade das evidências está apresentada na Figura 9. [Guyat et al., 2006]
33 Figura 9 - Síntese dos resultados
VNI x sem VNI para prevenção de complicações após ressecção pulmonar em pacientes com câncer de pulmão
População: pacientes submetidos a ressecção pulmonar por câncer de pulmão Intervenção: VNI x sem VNI
Outcomes Illustrative comparative risks*
(95% CI) Relative
intubation Study population RR 0.55 (0.25 to
hospital stay The mean length of hospital stay in the
* A base para o risco assumido (por exemplo, o risco grupo controle mediano entre os estudos) é fornecido em notas de rodapé. O risco correspondente (IC 95%) é baseado no risco assumido no grupo de comparação e o efeito relativo da intervenção (IC 95%).
GRADE Working Group Grades of Evidence
High quality (qualidade alta): é muito improvável que mais pesquisas alterem a estimativa do efeito do resultado.
Moderate quality (qualidade moderada): mais estudos podem ter um importante impacto na estimativa do efeito do resultado podendo alterar o mesmo.
Low quality (qualidade baixa): é bem provável que mais estudos possam alterar a estimativa dos efeitos dos resultados.
Very low quality (muito baixa qualidade): há uma grande incerteza na estimativa.
1 Risco de viés: um dos estudos é considerado quasi-ECR
2 Imprecisão: baixo número de eventos
34
3 Risco de viés: um estudo incluiu pacientes com patologia mais severa (IRpA)
4 Imprecisão: o efeito do intervalo de confiança incluído reduziu ou aumento o tempo de internação em UTI
5 Risco de viés: a taxa de complicações pulmonares em um estudo foi maior no grupo intervenção (grupo VNI)
6 Imprecisão: o efeito do intervalo de confiança incluído reduziu ou aumento o tempo de internação hospitalar
7 Inconsistência: importante heterogeneidade (I2=83%)
35 5. DISCUSSÃO
Esta foi a primeira revisão sistemática que avaliou a eficácia e a segurança da VNI no período pós-operatório de pacientes submetidos a ressecção pulmonar por câncer de pulmão. Foram incluídos seis ECRs e um estudo quasi-randomizado, com um total de 436 pacientes. Quatro deles eram de alta qualidade metodológica e três eram de qualidade moderada ou baixa. De um modo geral, as evidências encontradas não puderam comprovar benefícios do uso da VNI devido baixo número de pacientes e estudos incluídos.
Esta revisão resultou em cinco metanálises para os seguintes desfechos: taxa de complicações pulmonares, taxa de reintubação, mortalidade, tempo de internação em UTI e tempo de internação hospitalar.
Foi possível realizar análise de subgrupo com relação ao modo ventilatório (Bi-nível ou CPAP) em quatro metanálises dos seguintes desfechos: taxa de complicações pulmonares, taxa de reintubação, mortalidade e tempo de internação hospitalar. Os resultados dessa análise não demonstraram diferença estatística do uso da VNI nos diferentes modos ventilatórios. O número baixo de estudos pode ter sido um fator limitante para um resultado mais concreto.
O modo ventilatório Bi-nível apresenta como principal característica o auxílio de uma pressão na fase inspiratória do ciclo respiratório. Esta é a principal diferença se comparado ao modo CPAP, no qual apresenta uma pressão contínua nas vias aéreas tanto na fase inspiratória quanto na fase expiratória do ciclo respiratório. A existência desta pressão inspiratória no modo Bi-nível gera fisiologicamente um volume corrente maior como resultado de uma expansão pulmonar maior. Este modo também pode proporcionar um conforto maior ao paciente, aumentando a possibilidade de adesão ao tratamento proposto. Contudo, ambos os modos necessitam de ajuste na PEEP, que fisiologicamente recruta áreas alveolares colapsadas e aumenta o volume residual pulmonar propiciando melhora nas trocas gasosas. Então, para melhor adequação e aceitação do tratamento, o Bi-nível parece ser um modo ventilatório superior. Mas para um efeito fisiológico pulmonar objetivando recrutamento alveolar e melhora das trocas gasosas, ambos apresentam a mesma propriedade.
Para o desfecho "taxa de complicações pulmonares", a metanálise incluiu cinco estudos (Barbagallo 2012, Danner 2012, Garutti 2014, Ludwig 2011 e Perrin 2007). Foram consideradas complicações pulmonares: infecção pulmonar, congestão brônquica, atelectasia, IRpA e fístula pleural. Os estudos apresentaram número de eventos similares entre os dois grupos (grupo VNI: 41 eventos de 157 pacientes;
grupo controle: 47 eventos de 189 pacientes). A metanálise não demonstrou diferença estatísticas entre os grupos (RR 1,03; IC 95% 0,72 a 1,47).
36 O estudo conduzido por Danner 2012 descreve que um tempo de cirurgia maior teve associação com a taxa de complicações pulmonares e este resultado foi estatisticamente significante (220 min versus 172 min, p=0,009).
Um estudo realizado por Ohtsuka et al. avaliou retrospectivamente a taxa de complicações pós-operatórias após 30 dias de cirurgia comparando pacientes submetidos a segmentectomia e lobectomia.
Apesar de a segmentectomia preservar mais a função pulmonar, o tempo de cirurgia foi maior (segmentectomia 270 ± 70 min verus lobectomia 202 ± 67 min) e a taxa de complicações foi estatisticamente significante maior neste tipo de intervenção (19.6% versus 6.5%, p=0.03). Embora esta revisão não tenha realizado esta análise de subgrupo, o tempo de cirurgia parece ter alguma interferência sobre a taxa de complicações pós-operatórias. [Otsuka et al., 2015]
Com relação a "taxa de reintubação", foi possível incluir três estudos: Auriant 2002, Barbagallo 2012 e Danner 2012. O estudo conduzido por Auriant 2002 relata que o uso da VNI foi eficaz em reduzir a necessidade de reintubação (grupo VNI: 5 eventos de 24 pacientes; grupo controle: 20 eventos de 24 pacientes / p=0,035), e consequentemente em reduzir o tempo de internação em UTI e o tempo de internação hospitalar. Os pacientes desse estudo deveriam apresentar como critério de inclusão IRpA hipoxêmica, o que tornou esta população mais severa se comparada com os outros dois estudos incluídos nesta metanálise. No estudo de Danner 2012 dois pacientes do grupo VNI e um paciente do grupo controle foram reintubados, não demonstrando diferença estatística. No estudo de Barbagallo 2012 nenhum paciente precisou ser reintubado e portanto, não foi reportado no gráfico de metanálise. Em análise final, a metanálise não demonstrou resultado contra ou a favor do uso da VNI para o desfecho mortalidade. Auriant 2002 foi o único estudo que apresentou diferença significativa a favor do uso da VNI, porém com baixa qualidade metodológica, já que não houve descrição do método de randomização e sigilo da alocação. Por isso, os resultados devem ser interpretados com cautela e mais estudos precisam ser conduzidos, com número maior de participantes e adequada metodologia.
Um estudo controlado randomizado conduzido por Brochard et al. incluiu 85 pacientes com exacerbação da DPOC e comparou o uso da VNI (total de 43 pacientes) com um grupo controle no qual não utilizou VNI (total de 42 pacientes). O grupo intervenção demonstrou menor necessidade de intubação (grupo VNI: 11 eventos; grupo controle: 31 eventos / p<0,001), com consequente diminuição no tempo de internação hospitalar (grupo VNI: 23±17 dias; grupo controle: 35±33 dias / p=0,005) e mortalidade (grupo VNI: 4 eventos de 43 pacientes; grupo controle: 12 eventos de 42 pacientes). [Brochard et al., 1995]
Para o desfecho "mortalidade" foram incluídos cinco estudos na metanálise: Auriant 2002, Barbagallo 2012, Danner 2012, Garutti 2014 e Perrin 2007, e não houve diferença estatística entre os grupos (RR 0.60; IC 95% 0.24 a 1.53). Dois estudos reportaram que não houve mortalidade em nenhum dos grupos
37 (Barbagallo 2012 e Perrin 2007). O estudo de Auriant 2002 demonstrou uma menor taxa de mortalidade no grupo VNI, porém sem diferença estatística significante.
Mortalidade está associada substancialmente a complicações pós-operatórias. Cerca de 25%
dessas mortes ocorrem nos 6 primeiros dias após a cirurgia devido complicações pulmonares, onde as principais são atelectasia e pneumonia. Se o uso da VNI for capaz de reduzir as complicações pulmonares pós-operatórias, consequentemente espera-se que a mortalidade seja menor. [Brooks-Brunn, 1995;
Arozullah et al., 2003]
Foi possível realizar metanálise de dois desfechos secundários desta revisão: "tempo de internação em UTI", onde dois estudos foram incluídos (Auriant 2001 e Danner 2012) e "tempo de internação hospitalar", no qual foram incluídos quatro estudos (Auriant 2001; Danner 2012; Garutti 2014 e Perrin 2007).
Não houve diferença estatística entre os grupos e sendo assim, não há evidências de que o uso da VNI possa reduzir o tempo de permanência em UTI e hospitalar.
O estudo de Auriant 2002 sugere resultado a favor do grupo controle, porém sem diferença estatística. Eles atribuem ao fato de que seu protocolo de desmame da VNI seja longo, e por isso uma maior permanência em UTI e hospitalar posteriormente foram observadas.
O estudo de Danner 2012 também sugere resultados a favor do grupo controle. Devemos considerar que o grupo intervenção deste estudo apresentou maior taxa de complicações se comparado ao grupo controle e portanto, houve necessidade de permanência maior na UTI.
Como grande limitação para resultados mais concretos desta revisão, o número de participantes para cada desfecho avaliado foi limitado. Deve-se ainda considerar como viés para esta revisão uma larga variação de tempo, duração e intensidade da aplicação da VNI, resultando em diferentes protocolos (Danner 2012: 2-4 horas durante 2 dias; Ludwig 2011: 3 vezes por dia durante toda estadia hospitalar; Perrin 2007 e Roceto 2014: 2 horas durante 3 dias; Barbagallo 2012: 2 horas 2 vezes por dia; Garutti 2014: 7 horas consecutivas no primeiro dia de pós-operatório).
Geralmente, pacientes que utilizam VNI por longos períodos parecem obter maiores benefícios, uma vez que a técnica resulta em recrutamento de áreas pulmonares colapsadas, gerando melhor volume corrente pulmonar, o que melhora as trocas gasosas e permite maior repouso da musculatura respiratória.
[Vital et al., 2008]
O estudo conduzido por Roceto 2014 mensurou quatro desfechos: índice de oxigenação (relação PaO2/FiO2), fístula pleural, escala de dispneia e escala de dor. No grupo que utilizou VNI, o índice de oxigenação foi significantemente maior se comparado com o grupo controle (p=0,024). Isto porque o CPAP
38 pode aumentar a capacidade residual funcional prevenindo colapso alveolar. O uso da VNI não aumentou a frequência de ocorrência de fístula pleural, demonstrando potencial em ser uma técnica segura.
"Eventos adversos relacionado ao uso da VNI" foi o último desfecho analisado e não foi possível agrupar os dados em metanálise, já que os estudos não realizaram análise quantitativa dos eventos. No entanto, todos os estudos relataram que nenhum paciente apresentou algum dos seguintes eventos adversos: danos na pele, broncoaspiração, distensão gástrica, vômito, asfixia, pneumotórax, conjuntivite, sinusite, desconforto devido a interface e claustrofobia. Apesar de não haver mensuração desses efeitos, a técnica parece ser segura.
Nenhum estudo avaliou os seguintes desfechos secundários propostos: "complicações não
Nenhum estudo avaliou os seguintes desfechos secundários propostos: "complicações não