Variabilidade genética individual

Índice de Quadros

1.2.2. Variabilidade genética individual

A sequenciação do genoma Humano permitiu clarificar a ideia de que a extensão da variabilidade genética era deveras superior à que tinha sido outrora estimada 18_.

Enquanto algumas destas variações apresentam baixo impacto na saúde humana, existem outras que conduzem a alterações no fenótipo que, num contexto em particular, podem exercer um forte influência na susceptibilidade para o desenvolvimento de doenças e na resposta a estímulos ambientais 19,20_.

O tipo de polimorfismo mais comum no genoma humano designa-se de single nucleotide polymorphism (SNP) 18_{, consistindo na substituição estável de uma única}

1. Introdução

população normal 17_{. Os SNP’s representam cerca de 90% das variações nucleotídicas}

conhecidas, estimando-se que ocorram a cada 100 a 300 pares de bases 21_{. Sendo}

assim, calcula-se que existam cerca de 165.000 SNP’s dentro dos estimados 20.000 a 25.000 genes cujas regiões codificadoras cobrem cerca de 1,5% do genoma humano 22_.

Os SNP’s que podem afectar a expressão genética, podendo surgir em qualquer região do genoma (Figura 3). Aqueles que se localizam em regiões exónicas podem ser não sinónimos, levando a uma mudança de aminoácido e, consequentemente, a uma modificação da proteína ao nível da sua estrutura, polaridade, fosforilação inadequada, entre outras consequências funcionais 21_{; ou silenciosos, que não conduzem a variações}

na proteína 23_{e que constituem o tipo de SNP mais frequente}18_{. Por outro lado, os SNP´s}

em regiões intrónicas podem conduzir a alterações na sequência de aminoácidos que constituem a proteína se estiverem localizados num local de splicing ou podem alterar, por outro lado, a expressão do gene se estiverem localizados numa região codificadora de microRNA’s 23_{. Menos previsíveis são os SNP’s em regiões não codificantes do}

genoma, também denominados SNP’s reguladores (rSNP’s), que podem ter impacto nas sequências reguladoras de genes 24_{. Os rSNP’s mais estudados são os que se localizam}

em locais de ligação de factores de transcrição dadas as suas múltiplas consequências

21_{. Na maioria dos casos, os rSNP’s não contribuem para o aparecimento de alterações}

na interacção entre o factor de transcrição e o seu local de ligação, uma vez que um factor de transcrição reconhece um número considerável de locais de ligação 21_{. Contudo,}

em alguns casos, os rSNP’s podem aumentar ou diminuir a ligação do factor de transcrição 21_{. Esporadicamente, o rSNP pode eliminar o local de ligação ou gerar um}

novo local de ligação, fazendo com que o gene não seja regulado pelo factor de transcrição original 21_.

1. Introdução

SNP na região promotora SNP na região exónica SNP na região intrónica

SNP no local de ligação de factores de transcrição

mRNA

Sem alteração na expressão

Diminuição da expressão mRNA Aumento da expressão E2 Alteração da proteína Alteração da proteína

SNP em região intrónica codificadora de microRNA microRNA Sem ligação a mRNA Proteína Proteína Proteína

Ala Arg Asp

Ala Lys Asp

Ala Arg Asp

GCA AGA GAT

GCA AAA GAT

GCC AGA GAT

SNP não sinónimo

Alteração da proteína

Sem alteração da proteína SNP silencioso Sequência original

SNP em região de splicing

Figura 3. Localizações de SNP’s e respectivo efeito biológico (adaptado de Monzo et al., 2008 23_).

O risco de desenvolvimento de doença neoplásica é determinado por complexas interacções entre factores ambientais e as características genéticas do indivíduo, onde se incluem os SNP’s 13_{, podendo estes condicionar a susceptibilidade de cada indivíduo}

para o desenvolvimento de uma doença 25,26_{. Os SNP’s contribuem também para uma}

vasta variação inter-individual na resposta à terapêutica, uma vez que qualquer alteração genética nas enzimas envolvidas na absorção, metabolismo, excreção e ligação a moléculas-alvo podem afectar a eficácia de uma fármaco 23_{. Assim, o objectivo principal}

da Farmacogenómica passa pela identificação de polimorfismos que possam modelar a resposta a um tratamento, de forma a individualizar a terapia com base no perfil genético de cada doente 23_.

Deste modo, torna-se importante a caracterização genética individual com base no estudo de SNP’s de modo a estabelecer perfis genéticos de risco para o desenvolvimento tumoral, estratificar grupos com significado prognóstico, caracterizar indivíduos de acordo com a resposta à terapia e optimização de terapias dirigidas a alvos moleculares.

1. Introdução

9 1.3. Carcinoma de células renais

1.3.1. Epidemiologia

O cancro renal representa um grupo heterogéneo de tumores que surgem no rim

27_{, exibindo uma extensa variabilidade de padrões morfológicos, à qual se associa igual}

variabilidade de apresentação clínica, de comportamento biológico, resposta à terapia assim como diferente padrão de alterações genéticas 28_.

O cancro renal representa uma das neoplasias urológicas mais importantes devido à sua elevada letalidade e crescente incidência nos países mais desenvolvidos 29_,

representando cerca de 2,1% dos tumores malignos do adulto e 1,5% das mortes por cancro em todo o mundo 2_{. As taxas de incidência de cancro renal têm aumentado}

durante as últimas décadas, em parte devido ao aumento da prevalência dos factores de risco 30_{e também devido ao uso recorrente de técnicas imagiológicas mais avançadas na}

avaliação de patologia abdominal que permitem a identificação de um maior número de tumores de forma acidental 31_{. Actualmente, verifica-se que as taxas de incidência de}

cancro renal variam de acordo com a região geográfica: na Europa e na América do Norte as taxas de incidência são elevadas comparativamente às baixas taxas, verificadas na Ásia e na América do Sul 32_{(Figura 4). No continente Europeu verifica-se, igualmente,}

variações nas taxas de incidência entre os vários países, sendo superiores nos países da Europa Central e Oriental e inferiores nos países da região mediterrânica 31_{. Em 2006, na}

região Norte de Portugal, a taxa de incidência padronizada de cancro renal em ambos os géneros foi de 4,9/100.000 habitantes, tendo sido a décima neoplasia mais prevalente 33_.

Na Europa, a taxa de mortalidade por cancro renal sofreu um aumento progressivo até ao início da década de 90 31_{. Contudo, a partir da década de 90 verificou-se uma tendência}

para a estabilização ou diminuição da mesma, o que poderá ter sido devido aos recentes avanços no diagnóstico e tratamento desta doença 31_{. Esta diminuição da mortalidade}

verifica-se fundamentalmente em indivíduos de meia-idade, no género masculino e na Europa Ocidental 31_.

Aproximadamente 80% dos tumores do rim são carcinomas de células renais (CCR) 34_{. Considerando apenas as neoplasias urológicas, o CCR é o tumor mais}

frequente, depois do carcinoma da próstata e da bexiga 35_{. O CCR apresenta um pico de}

incidência na sexta década de vida, sendo os 62 anos, a idade média de aparecimento desta neoplasia 36_{. O CCR é mais comum em indivíduos do género masculino, com uma}

1. Introdução

Figura 4. Taxas de incidência padronizadas de cancro renal por 100.000 habitantes, em ambos os géneros

(GLOBOCAN 2008, IARC).

No documento " Polimorfismos Funcionais em Genes Moduladores da Apoptose no Carcinoma de Células Renais: Influência na Susceptilidade, Agressividade e Desenvolvimento de Doença Metastática". (páginas 37-41)