Zinco

O zinco é um elemento traço relevante ao funcionamento do organismo humano, uma vez que ele é cofator de mais de 300 enzimas, atuando como componente catalítico ou como constituinte estrutural, além de sua função antioxidante neutralizando os radicais livres (Coleman et al., 1992; Rink & Gabriel, 2000). Todd et al. (1934) foi o primeiro a apresentar a necessidade do zinco para o crescimento e desenvolvimento de camundongos. Aproximadamente 30 anos depois, Prasad et al. (1963) descreveu a síndrome da deficiência de zinco em crianças da Pérsia que praticavam geofagia e se caracterizava por anemia, hipogonadismo, hepatoesplenomegalia, alterações na pele e no crescimento e retardo mental.

O total de zinco em um organismo humano saudável varia entre 2 a 4 g; este é predominantemente ligado a albumina (60%), α2-macroglobulina (30%) e transferrina

(10%) (Scott & Bradwell, 1983). Sua biodisponibilidade é dependente da composição da dieta. Alimentos ricos em fitato e fosfatos quelam o zinco, diminuindo sua absorção, assim como dietas ricas em cátions bivalentes, como Cu, Mg, Cd, Ca, Ni e Fe. Durante períodos de gravidez, amamentação e crescimento há um maior requerimento deste elemento, uma vez que ele é necessário à proliferação das células (Ziegler et al., 1989) sendo fundamental ao desenvolvimento e manutenção dos sistemas com alta proliferação celular como a pele, sistema imune e reprodutor (Chandra et al., 1984; Rink & Gabriel, 2000).

Fatores de interação com DNA e RNA, como fatores de transcrição e replicação, são zinco dependentes, e a estabilidade do RNAm é influenciada pelo zinco, por isso a

hipozincemia influencia na diminuição da proliferação celular, alterando também as células do sistema imune (Maret et al., 1999; Taylor & Blackshear, 1995). Outro efeito do zinco é a regulação do processo de apoptose das células que é diminuído frente à presença deste elemento traço (Jiang et al., 1995). Vários mecanismos são sugeridos para esta inibição da

apoptose, dentre eles a inibição da caspase-3 pelo zinco, indução da síntese de DNA e antagonismo de cálcio inibindo a endonuclease Ca2+/Mg2+ (Maret et al., 1999; Rink & Gabriel, 2000).

Na imunidade inata a quantidade dos neutrófilos, células NK e macrófagos encontram-se diminuídos na deficiência de zinco, bem como o recrutamento, a capacidade fagocítica e citotóxica destas células (Allen et al., 1983; Keen et al., 1990; Prasad et al., 2000). As células NK ainda requerem o zinco para interação entre p58, um receptor inibitório das células NK, e de moléculas do complexo de histocompatibilidade maior classe I (MHC I) nas células T alvo, resultando na inibição da atividade de morte pelas células NK (Rajagopalan et al., 1995). Aliado a esta alteração das funções das células NK e células T, a capacidade fagocítica de células mononucleares é reduzida na infecção por Trypanosoma cruzi, observado em indivíduos com estados deficientes de zinco (Wirth et al., 1989; Cook-Mills et al., 1990).

As evidências iniciais relativas ao papel essencial do zinco na imunidade relacionavam-o ao desenvolvimento de células T, visto que sua deficiência leva a uma atrofia tímica, por ser cofator da timulina, hormônio secretado pelas células epiteliais do timo que induz a diferenciação de células T imaturas. Este elemento também modula secreção de citocinas por células mononucleares do sangue periférico e induz proliferação de células T CD8+ em combinação com IL-2 (Coto et al., 1992), anergia, redução da resposta linfoproliferativa a mitógenos. Estas mudanças são reversíveis após suplementação de zinco (Fraker et al., 1995; Mocchegiani et al., 1995). Na produção de citocinas este elemento traço está relacionado à manutenção do equilíbrio entre as células T “helper” (Th1 e Th2), induzindo a produção de IL -1, IL-6, TNF-α e INF-γ, além de aumentar a expressão de receptores de alta afinidade para IL-2 nas células mononucleares do sangue periférico (Salas & Kirchner, 1987; Rink & Gabriel, 2000).

A utilização do zinco como adjuvante em vacinas, quando administrado em populações com deficiência deste elemento, com dose de suplementação padronizada rigorosamente é uma interessante aplicação do zinco, melhorando a resposta imune a vacinas (Fraker et al., 1986; Cakman et al., 1996). Entretanto, os resultados tem sido contraditórios, pois o excesso de zinco, in vitro e in vivo, inibe a função das células T e reduz a produção de INF- γ (Chandra et al., 1984). Em alguns estudos onde altas doses

(40.000µg/L) de suplemento de zinco foram administradas a pacientes foi observada uma diminuição das funções imunológicas, como por exemplo, a redução da reação de hipersensibilidade tardia (Chandra et al., 1984; Patterson et al., 1985; Provinciali et al., 1998; Reinhold et al., 1999; Rink & Gabriel, 2000). Este efeito inibitório do excesso de zinco tem se tornado uma nova ferramenta para o uso na terapia imunossupressora de baixa toxicidade, onde uma supressão seletiva das funções linfocitárias é desejável, como no tratamento da artrite reumatóide e transplante de órgãos (Rink & Gabriel, 2000).

Os níveis séricos de zinco avaliados entre indivíduos com leishmaniose cutânea (LC) aguda e crônica, comparados aos de indivíduos saudáveis, estavam significativamente diminuídos (Faryadi & Mohebali, 2003). Resultados semelhantes foram encontrados por Van Weyenbergh et al., (2004) em um estudo realizado no Brasil, entre indivíduos com as formas cutânea e mucosa da LTA. Estes autores também observaram níveis deficientes deste elemento entre os indivíduos com LV. Entretanto, após três meses do tratamento com antimonial houve um retorno dos níveis séricos de zinco a níveis semelhantes aos do grupo controle. Semelhantemente a este estudo, Kocyigit et al. (1998) observaram uma hipozincemia entre os indivíduos infectados com L. major, que também era revertida após o tratamento convencional com antimonial.

Vários autores sugerem que esta hipozincemia encontrada entre indivíduos infectados por Leishmania ou com qualquer outro processo inflamatório, seja resultado de uma redistribuição sérica do elemento no organismo, assim como no caso do cobre e ferro, induzido principalmente por citocinas como IL-1, IL-6 e glicocorticóides, ativando a síntese hepática de metalotioneína, sob controle da proteína kinase C. Este aumento da metalotioneína, capaz de se ligar ao zinco sérico retirando-o da circulação, é sugerido, por alguns autores, como mecanismo responsável pela hipozincemia observada durante processos infecciosos (Rofe et al., 1996; Mocchegiani et al., 1998).