XXIV Congresso de Iniciação Científica
Avaliação preliminar de segurança hepática e renal de Phe-Ala-PQ – pró-fármaco de primaquina com potencial antichagásico.
Marcelo Gomes Davanço, Elias Carvalho Padilha, Michel Leandro de Campos, Rosângela Gonçalves Peccinini. Araraquara, FCF, Farmácia-Bioquímica, davanco.marcelo@yahoo.com.br, IC - FAPESP.
Palavras Chave: primaquina, pró-fármaco, toxicidade.
Introdução
A primaquina (PQ) é utilizada no tratamento da malária contra as formas exoeritrocitárias das quatro espécies de Plasmodium capazes de infectar o homem. Apesar da sua efetividade no tratamento da malária, a PQ apresenta uma série de efeitos adversos que incluem: desordens gastrointestinais, leucopenia, desenvolvimento de metemoglobinemia com cianose e anemia hemolítica em indivíduos com deficiência hereditária da glicose–6–fosfato desidrogenase1.
O pró-fármaco fenilalanina-alanina-primaquina (Phe- Ala-PQ) foi planejado para liberação lenta do fármaco matriz, PQ, na circulação de forma a diminuir a hematotoxicidade do composto2.
Visando iniciar os ensaios pré-clínicos de segurança dessa nova alternativa terapêutica, esse estudo teve por objetivo avaliar a toxicidade preliminar hepática e renal em modelo animal do novo composto quando administrado em doses múltiplas, comparando-o à formulação comercial (difosfato de primaquina) utilizado para o tratamento da malária.
Material e Métodos
Foram utilizados 30 ratos Wistar machos (200-250g) divididos em três grupos (Comitê de Ética em Pesquisa/FCF/CAr - n° 06/2009): Controle:
receberam solução salina; PQ: receberam 2,69 mg/kg de primaquina base; Phe-Ala-PQ: receberam 9,00 mg/kg do pró-fármaco. Os compostos foram administrados por gavagem de 6 em 6 horas por 4 dias. Os tratamentos foram estabelecidos por extrapolação alométrica do tratamento da malária em humanos1, biodisponibilidade oral de Phe-Ala- PQ (50%)2 e a liberação equimolar de PQ do pró- fármaco. Ao final de cada tratamento, os animais foram decapitados para obtenção do sangue para determinação dos parâmetros bioquímicos.
Os parâmetros bioquímicos asparto amino transferase (AST), alanina amino tranferase (ALT), gama glutamil transferase (Gama-GT), fosfatase alcalina (ALP), bilirrubina, creatinina e uréia foram determinados através de métodos colorimétricos utilizando kits Labtest®. Os resultados foram comparados estatisticamente entre os grupos através do teste Mann-Whitney (p<0,05).
Resultados e Discussão
Tabela 1. Parâmetros bioquímicos dos animais (n=30; média ± IC95).
Parâmetro Controle (n=10) PQ (n=10) Phe-Ala-PQ (n=10)
AST (U.L-1) 198,3 (170,4 – 226,3) 64,9a
(41,7–88,2) 290,6a,b
(237,9 – 343,3)
ALT (U.L-1) 50,2 (46,4 – 54,1) 91,8a
(73,9 – 109,7) 185,7a,b
(171,2 - 200,4)
Gama-GT (U.L-1) 39,1 (28,0 – 50,2) 22,8a
(14,9 – 30,8) 13,0a,b (8,4 – 17,7)
ALP (U.L-1) 109,5 (94,1 – 124,9) 125,6 (78,7 – 171,7) 93,5 (81,4 – 105,6)
Bilirrubina total
(mg/dL) 0,551 (0,491 – 0,609) 0,797 (0,563 – 1,031) 0,711 (0,418 – 1,001)
Bilirrubina direta
(mg/dL) 0,065 (-0,006 – 0,296) 0,228 (0,106 – 0,343) 0,147 (0,031 – 0,262)
Creatinina (mg/dL) 0,428 (0,345 – 0,512) 0,986a
(0,835 – 1,138) 0,529 (0,382 – 2,591)
Ureia (mg/dL) 30,3 (25,5 – 34,9) 18,5 (8,51 – 28,5) 5,73a,b (3,35 – 8,12)
a – p<0,05 em relação ao grupo controle; b – p<0,05 em relação ao grupo PQ.
Os resultados deste estudo evidenciam que a administração crônica de Phe-Ala-PQ eleva significativamente os níveis séricos de ALT e AST em relação ao estado basal (grupo controle). Essas alterações são características do estado de lesão hepática. Observou-se diminuição dos níveis séricos de ureia do grupo que recebeu o pró-fármaco, esta diminuição pode estar relacionada ao dano hepático com consequente diminuição da eficiência do metabolismo hepático.
Conclusões
Diante dos resultados obtidos, investigações adicionais do produto são necessárias para diagnóstico do grau e tipo de lesão hepática que está ocorrendo com a administração crônica do novo composto.
Agradecimentos
FAPESP, INCT-if.
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1 World Health Organization. <http://www.who.int/tdr>. Accessed in:
3 June. 2013.
2 Davanço et al., Biopharm. Drug Disp. 2012, 33, 437-445.
