2 161
Noži D, et al. Vojnosanit Pregl 2005; 62(2): 161164.
UDC 616.36-002.2(C):[615.381.03-08:612.015.31
Znaaj uklanjanja gvoža u terapiji
hroninog hepatitisa C
Darko Noži*, Bela Balint†, Nebojša Stankovi‡, Jovan Dimitrijevi§, Gorana Neškovi
Vojnomedicinska akademija, *Klinika za infektivne i tropske bolesti, †Institut za transfuziologiju, ‡Klinika za opštu i vaskularnu hirurgiju, §ZPSM Institut za
patologiju, Beograd; Institut za nuklearne nauke Vina, Beograd
Uvod. Utvreno je da mnogi bolesnici sa hroninim hepatitisom C imaju povišene nivoe
serumskog gvoža i feritina, kao i depozite gvoža u jetri. Ošteenje jetre izazvano virusom hepatitisa C može biti pogoršano zbog poveanih koliina gvoža u jetri. Mnoge studije ukazuju na povezanost veih koncentracija gvoža u krvi i jetri sa slabijim reagovanjem hroninog hepatitisa C na terapiju alfa-interferonom. Nedavno uvoenje pegilovanih in-terferona i ribavirina u terapiju povealo je reagovanje na terapiju tako da je danas mogu-e izlmogu-eiti višmogu-e od 50% bolmogu-esnika. Prikaz sluþaja. U ovom radu su prikazana tri bolesnika
sa hroninim hepatitisom C i poveanom koliinom gvoža u serumu. Terapija uklanjanja gvoža flebotomijama ili eritrocitoferezama sa plazmaferezama je sprovedena kao samos-talna metoda ili u razliito vreme u odnosu na specifinu antivirusnu terapiju. Zakljuþak.
Pokazano je da uklanjanje gvoža kao jedina metoda, ili u kombinaciji sa antivirusnom te-rapijom, dovodi do smanjenja aktivnosti serumskih transaminaza i da može usporiti razvoj infekcije izazvane virusom hepatitisa C.
K lj u n e r e i : hepatitis C, hronini; gvože; interferoni; flebotomija; plazmafereza.
Uvod
Nezavisno od uzroka, zbog kojih u organizmu postoji višak gvoža, jetra je najvažniji organ gde se gvože nakup-lja i isponakup-ljava svoje toksino delovanje. Višak gvoža u jetri može izazvati fibrozu, cirozu, dekompenzaciju jetre, hepato-celularni karcinom. Ovo je naroito izraženo kod primarne (genetske) hemohromatoze (1). Postoji sve više pretpostavki da i manje koliine gvoža u jetri, koje se mogu smatrati i normalnim, mogu doprineti veem ošteenju jetre i kod bole-sti koje nisu u direktnoj vezi sa metabolizmom gvoža. Tu se prvenstveno misli na hronine virusne hepatitise, steatohe-patitis i kasnu kožnu porfiriju. Izraženije nakupljanje gvoža u jetri sree se kod terminalnih bolesti jetre sa izraženom fib-rozom, nezavisno od uzroka, kao i kod bolesnika sa sponta-nim ili hirurški izvedesponta-nim portosistemskim šantom. Nisu sa-svim definisani razlozi za izraženo nakupljanje gvoža u tim situacijama, ali je jasno da nataloženo gvože znatno ubrza-va progresiju osnovne bolesti i poveaubrza-va mortalitet.
Blumberg i sar. su prvi opisali vezu izmeu virusnih he-patitisa i gvoža, pokazavši da akutni hepatitis B sa višim se-rumskim nivoom gvoža i feritina eše prelazi u hronini
(2). Depoziti gvoža u hepatocitima mogu otežati identifika-ciju markera HBV infekcije u tkivu jetre (3). Ubrzo posle ot-kria genoma virusa hepatitisa C pokazano je da mnogi bole-snici sa hroninim hepatitisom imaju povišene vrednosti feri-tina u serumu (4). Takoe je uoeno da bolesnici koji imaju hronini hepatitis C udružen sa povišenim vrednostima se-rumskog feritina i gvoža u jetri slabije reaguju na terapiju al-fa-interferonom (5, 6). Ovo leenje je biohemijski i virusološ-ki imalo trajan povoljan uinak samo kod oko 10% bolesnika. Prethodno smanjenje rezervi gvoža u jetri venepunkcijama povealo je uspešnost antivirusne terapije (79).
162 2 samostalne metode ili kombinovane sa antivirusnom
tera-pijom kod hroninog hepatitisa C. Prikaz bolesnika
Bolesnik 1 bio je star 41 godinu. Šest godina ranije su mu ustanovljene povišene vrednosti serumskih transaminaza i to 45 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, kao i antitela prema virusu hepatitisa C (anti-HCV). Patohisto-loški nalaz dobijen biopsijom jetre je ukazivao na hronini hepatitis C umerene aktivnosti uz izraženu fibrozu sa izra-ženom hemosiderozom. U leenju je primenjena monotera-pija alfa-interferonom i na primenjenu terapiju bolesnik nije povoljno reagovao jer su serumske vrednosti transaminaza tokom terapije ostale povišene. Tokom praenja u periodu od etiri godine nivo serumskih transaminaza ostaje povišen i to 78 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Konstatuje se genotip virusa 1b sa visokom viremijom od preko 2 miliona kopija u ml krvi, povišen nivo serumskog gvoža od 40 do 50 μmol/l (norm. do 27), kao i serumskog feritina od 950 ng/ml (norm. do 454).
Zapoete su terapijske procedure uklanjanja gvoža flebotomijama (venepunkcijama). U pet procedura odstra-njeno je od 250 do 400 ml krvi po proceduri u poetku na 7, a potom na 15 i 30 dana. Posle 3 meseca aktivnost transa-minaza se snizila na vrednosti koje su 23 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, dok su se vrednosti gvoža i feritina normalizovale. Posle ovih procedura sprovedena je šestomesena terapija pegilovanim interferonom alfa-2a i ribavirinom, koja je dovela do normalizacije transaminaza tokom terapije i relapsa po završenoj terapiji. Po završenoj antivirusnoj terapiji ponovo se pristupilo venepunkcijama u periodima od jednog do dva meseca tako da su se vrednosti serumskih transaminaza održavale na nivou 1,52 puta ve-em od gornje granice normalnih vrednosti.
Bolesniku 2, starom 40 godina, etiri godine ranije su ustanovljene vrednosti aminotransferaze 67 puta vee od gornje granice normalnih vrednosti i antitela prema virusu hepatitisa C. Biopsijom jetre dokazan je hronini hepatitis umerene aktivnosti sa izraženom fibrozom i hemosidero-zom. Bolesnik nije reagovao na primenjenu antivirusnu te-rapiju alfa-interferonom. U pretragama je ustanovljena vre-dnost alanin aminotransferaze (ALT) oko 10 puta vea od gornje granice normalnih vrednosti, genotip virusa 1b i lako povišene vrednosti gvoža (35 μmol/l) uz normalne vredno-sti za feritin.
Zapoeta je kombinovana antivirusna terapija pegilo-vanim interferonom alfa i ribavirinom. Posle 2 meseca tera-pije vrednosti ALT su 2 puta vee od gornje granice nor-malnih vrednosti, a uoen je porast nivoa serumskog gvoža na 45 μmol/l i feritina na 520 ng/ml. Sprovedene su tri pro-cedure uklanjanja gvoža (eritrocitafereze sa plazmafere-zama) u periodu od dve nedelje. Svakom procedurom ot-klonjeno je od 200 do 400 ml suspenzije eritrocita i 4060 ml plazme na kg telesne mase. Otklonjena plazma nadokna-ena je humanim albuminom i fiziološkim rastvorom. Na
kraju treeg meseca antivirusne terapije normalizovane su vrednosti serumskih aminotransferaza, reakcija na HCV-RNK u serumu postaje negativna, a normalizuju se i vred-nosti serumskog feritina i gvoža. Isti status je i na kraju te-rapije koja je sprovoena 48 nedelja.
Kod bolesnice 3, stare 74 godine, prilikom holeciste-ktomije 7 godina ranije je ustanovljena makronodularna ci-roza jetre. Tada su otkrivena i antitela prema virusu hepati-tisa C i do 8 puta povišene vrednosti aminotransferaza, koje su se održavale tokom višegodišnjeg praenja. Zbog dobi bolesnice i prateih sranih oboljenja nije bila indikovana specifina antivirusna terapija. Zbog ponovljenih povišenih vrednosti serumskog gvoža (od 41 do 46 μmol/l) i feritina (9561 100 ng/ml) tokom mesec dana sprovedene su tri procedure uklanjanja gvoža (eritrocitafereza i plazmafere-za), koje su dovele do pada aktivnosti serumskih transami-naza na 23 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti i normalizacije vrednosti gvoža i feritina.
Diskusija
Hepatocelularna ošteenja i razvoj fibroze jetre su u direktnoj vezi sa koliinom gvoža u jetri, a nain nastanka ošteenja je identian kako kod primarnih genetskih hemo-hromatoza, tako i kod sekundarnih nakupljanja gvoža. Fib-roza se naroito ispoljava u periportalnim poljima. Gvože se kumulira u elijama u obliku feritina koji predstavlja kompleks gvoža sa proteinom apoferitinom ija je sinteza stimulisana viškom gvoža. Kada je taloženje gvoža izra-ženije, raspadnuti molekuli feritina formiraju hemosiderin. Ukoliko je za sintezu hemoglobina u krvi neophodno gvož-e, ono se iz feritina i hemosiderina iz jetre lako mobiliše.
Gvože ošteuje jetru na nekoliko naina. Uzrokuje li-pidnu oksidaciju membrana elijskih organela i dovodi do funkcionalnih ošteenja mitohondrija, lizozoma i mikrozo-ma (10, 11). U prisustvu viška gvoža stelatne elije u jetri se aktiviraju i poveava se sinteza kolagena tipa 1. Povea-ne koncentracije gvoža u jetri dovode do njenog dodatnog ošteenja, nezavisno od osnovne bolesti. Nije sasvim jasno da li je koncentracija gvoža u jetri poveana zbog postoja-nja HCV infekcije ili je progresivniji tok HCV infekcije izazvan viškom gvoža u organizmu.
Bassett i sar. su davali hranu bogatu gvožem jednoj grupi šimpanza koje su inficirane i grupi koje nisu bile infi-cirane sa virusom hepatitisa C (12). Ustanovljeno je da je vee optereenje gvožem postignuto kod šimpanza koje su inficirane virusom i da te šimpanze pokazuju histološko i enzimsko pogoršanje bolesti. Po svemu sudei aktuelna HCV infekcija ini jetru podložnijom za izraženije oštee-nje poveanim koliinama gvoža.
2 163 a, kao što su kostna srž, pankreas i slezina. Iz svega
izlo-ženog jasno je da virus hepatitisa C i gvože znatno ubrza-vaju evoluciju hronine bolesti jetre ka težim formama i da je neophodan terapijski pristup i jednom i drugom. Pre više od deset godina konstatovano je da su poveane koliine gvoža u jetri i poveane serumske koncentracije gvoža i feritina udružene sa slabijim reagovanjem na monoterapiju alfa-interferonom, tada jedinim lekom za terapiju hroninog hepatitisa C (5).
Posle toga više autora ukazuje da uklanjanje gvoža poveava procenat bolesnika koji e povoljno reagovati na terapiju (68). Od znaaja može biti i patohistološki nalaz jer je pokazano da distribucija gvoža u hepatocitima lobu-lusa korelira sa povoljnim, a prisustvo gvoža u portalnom traktu sa lošijim uinkom interferona (13). Uvoenje pegi-lovanih interferona i ribavirina u terapiju hroninog hepati-tisa C doprinelo je da se infekcija eliminiše kod preko 50% bolesnika. Meutim, još uvek postoji znaajan deo bolesni-ka koji ne reaguju na ovu terapiju ili je ona kod njih kon-traindikovana. Ukoliko kod ovih kategorija bolesnika pos-toji višak gvoža, njegovo uklanjanje može biti jedina tera-pijska mera koja može usporiti progresiju bolesti.
U ovom radu prikazana su tri bolesnika kod kojih je uklanjanje gvoža bilo jedina terapijska mera ili je raeno u kombinaciji sa antivirusnom terapijom. Najstarija metoda za uklanjanje gvoža je venesekcija (flebotomija). Ovom jed-nostavnom metodom se otklanja od 200 do 500 ml krvi ili 100250 mg gvoža. Procedure se ponavljaju nedeljno, dvonedeljno, meseno, a zatim i ree, sve dok vrednosti fe-ritina ne dou na donje granice normale. Višak gvoža se može uklanjati i selektivnim postupcima citafereze (eritro-citafereza) kojima se uklanjaju eritrociti u kojima se nalazi najviše gvoža. Paralelno se radi i terapijska izmena plazme kojom se uklanjaju samo manje koliine feritina, ali se ve-rovatno smanjuje serumska koncentracija virusa. Obino se odstranjuje 4060 ml plazme na kg telesne mase. Plazma se naješe nadoknauje humanim albuminom i fiziološkim rastvorom, a ree rastvorom proteina plazme ili svežom pla-zmom.
Kod prvog bolesnika uklanjanje gvoža je uinjeno pre antivirusne terapije da se smanje rezerve gvoža u jetri i stvore uslovi za vei uinak terapije. Bolesnik je imao sve negativne prediktivne parametre za uspeh terapije kao što su genotip virusa 1b, preko 2 miliona kopija u ml, izraženu fib-rozu i hemosidefib-rozu utvrene biopsijom jetre. Primena pe-gilovanog interferona i ribavirina dovela je do normalizacije enzima jetre za vreme leenja, kao i do relapsa po prestanku terapije. Pošto su iscrpljene sve terapijske mogunosti za
eliminaciju virusa, ostala je samo mogunost da se povre-menim uklanjanjem gvoža sprei dodatno ošteenje jetre što je kod ovog bolesnika i uinjeno.
Kod drugog bolesnika izražene poveane vrednosti gvoža i feritina su konstatovane tokom antivirusne terapi-je, pa su sprovedeni i terapijski postupci eritrocitafereze i plazmafereze. Uklanjanje gvoža tokom ovog naina tera-pije ne može se uvek izvesti zbog estog anemijskog sin-droma koji može biti izazvan ribavirinom. Naš bolesnik nije imao izraženu anemiju za vreme antivirusne terapije, niti je uklanjanje gvoža dovelo do znaajnije anemije. Osim toga, terapija ribavirinom može dovesti i do nakupljanja gvoža u jetri (14), tako da procedure uklanjanja gvoža mogu biti korisne tokom antivirusne terapije. S obzirom na to da se pegilovani interferon daje jedanput nedeljno, aferezne pro-cedure su raene dan pre davanja interferona da bi se izbe-glo smanjenje njegove serumske koncentracije koja je u tom momentu ionako minimalna. Pošto nije prošlo šest meseci od kraja antivirusne terapije, ne može se rei da li je došlo do definitivne eradikacije virusa. Ukoliko jeste, znatno su manje šanse da doe do novog poveanja nivoa gvoža i fe-ritina u serumu i potrebe za daljim uklanjanjem gvoža. Meutim, ukoliko doe do relapsa infekcije, poveava se mogunost novog nakupljanja gvoža i u tom sluaju dolazi u obzir antivirusna terapija održavanja pegilovanim interfe-ronom uz povremeno uklanjanje gvoža po potrebi.
Kod tree bolesnice hronina HCV infekcija je otkri-vena u fazi kompenzovane ciroze jetre. Zbog dobi bolesnice i prateih oboljenja nije bila indikovana antivirusna terapija. S obzirom na povišene vrednosti serumskog feritina i gvož-a može se pretpostgvož-aviti dgvož-a je gvože dodgvož-atni fgvož-aktor koji ošteuje jetru. Kod ove bolesnice uklanjanje gvoža je bila jedina terapijska mera koja je dovela do znaajnog smanje-nja aktivnosti serumskih transaminaza što je u skladu i sa rezulatatima drugih autora (15) koji uoavaju i histološko poboljšanje u smislu smanjenja fibroznog skora prilikom rebiopsija jetre. Ipak, dosadašnji radovi ne ukazuju na to da bi uklanjanje gvoža moglo poveati broj bolesnika kod kojih bi virus mogao biti eliminisan (8, 16). Meutim, s ob-zirom da je gvože dokazani karcinogen, mogue je pretpo-staviti da bi njegovo uklanjanje moglo znaajno smanjiti ri-zik od razvoja hepatocelularnog karcinoma kod bolesnika sa cirozom izazvanom virusom hepatitisa C (17).
Prikazi naših bolesnika mogu ukazati da postupci uklanjanja gvoža iz organizma, bilo kao jedina mera ili u kombinaciji sa antivirusnom terapijom, mogu usporiti evo-luciju hronine bolesti jetre kod bolesnika sa hroninim vi-rusnim hepatitisom C.
L I T E R A T U R A 1. Deugnier Y, Loreal O. Iron as a carcinogen. In: Barton
JC, Edwards CQ, editors. Hemochromatosis: Genetics, Pathophysiology, Diagnosis and Treatment. Cam-bridge: University Press; 2000. p. 23949.
164 2 3. Dimitrijevi J, Bojani N, Škaro-Mili A, Mijuškovi P,
Ili S, Noži D. Some morphologic features of HBV markers and iron metabolism products in liver tissue of patients with hepatitis B. Vojnosanit pregl 1992; 49(5): : 47785. (Serbian)
4. Takikawa T, Hayashi H, Nishimura N, Yano M, Iso-mura T, Sakamato N. Corelation between serum levels of alanine aminotransferase and ferritin in male blood donors with antibody to hepatitis C virus. J Gastroen-terol 1994; 29(5): 5937.
5. Bonkovsky HL, Banner BF, Rothman AL. Iron and chronic viral hepatitis. Hepatology 1997; 25(3): 75968. 6. Shedlofsky SI. Role of the iron in the natural history
and clinical course of hepatitis C diseases. Hepatogas-troenterology 1998; 45(20): 34955.
7. Hayashi H, Takikawa T, Nishimura N, Yano M, Iso-mura T, Sakamato N. Improvement of serum amino-transferase levels after phlebotomy in patients with chronic active hepatitis C and exess hepatic iron. Am J Gastroenterol 1994; 89(7): 9868.
8. Fontana RJ, Israel J, LeClair, Banner BF, Tortorelli K, Grace N, et al. Iron reduction before and during in-terferon therapy of chronic hepatitis C: results of a multicenter, randomized, controlled trial. Hepatology 2000; 31(3): 7306.
9. Van Thiel DH, Friedlander L, Molloy PJ, Kania RJ, Fagiuoli S, Wright HI, et al. Retreatment of hepatitis C non-responders with larger doses of inteferon with and without phlebotomy. Hepatogastroenterology 1996; 43(12):155761.
10. Bacon BR, O’Neill R, Britton R. Hepatic mitochondrial energy production in rats with chronic iron overload. Gastroenterology 1993; 105(4): 113440.
11. Pietroangelo A, Gualdi R, Casalgrandi G, Montosi G, Ventura E. Molecular and cellular aspects of iron- in-duced hepatic cirrhosis in rodents. J Clin Invest 1995; 95(4): 182431.
12. Bassett SE, Di Bisceglie AM, Bacon BR, Sharp RM, Govindarajan S, Hubbard GB, et al. Effects of iron loading on pathogenicity in hepatitis C virus-infected chimpanzees. Hepatology 1999; 29(6): : 188492.
13. Ikura Y, Morimoto H, Johmura H, Fukui M, Sakurai M. Relationship between hepatic iron deposits and re-sponse to interferon in chronic hepatitis C. Am J Gas-troenterol 1996; 91(7): 136773.
14. Yano M, Hayashi H, Wakusava, Sanae F, Takikava T, Shino Y, et al. Long term effects of phlebotomy on bio-chemical and histological parameters of chronic hepa-titis C. Am J Gastroenterol. 2002; 97(1): 1337. 15. Di Bisceglie AM, Bacon BR, Kleiner DE, Hoofnagle
JH. Increase in hepatic iron stores following prolonged therapy with ribavirin in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 1994; 21(6): 110912.
16. Di Bisceglie AM, Bonkovsky HL, Chopra S, Flamm S, Reddy RK, Grace N, et al. Iron reduction as an adjuvant to interferon therapy in patients with chronic hepatitis C who have previosly not re-sponded to interferon: a multicenter, prospective, randomized, controlled trial. Hepatology 2000; 32(1): 1358.
17. Chapoutot C, Esslimani M, Joomaye Z, Ramos J, Perney P, Laurent C, et al. Liver iron excess in patients with hepatocellular carcinoma developed on viral C cirrhosis. Gut 2000; 46(5): 7114.
Rad je primljen 14. marta 2004. god.
A b s t r a c t
Noži D, BalintB, StankoviN, Dimitrijevi J, NeškoviG. Vojnosanit Pregl 2005;
62(2): 161164.
SIGNIFICANCE OF IRON REDUCTION FOR THE THERAPY OF CHRONIC HEPATITIS C
Background. It has been established that many patients with chronic hepatitis C have elevated serum iron, feritin levels and iron deposites in the liver. Therefore, the liver damage due to hepatitis C virus may be aggravated with iron overload. In many studies higher levels of iron in the blood and the liver were connected with the decreased response to interferon-alfa therapy for chronic viral hepatitis C. Re-cent introduction of pegylated interferons plus ribavirin has improved the
therapeu-tic response, so it is now possible to cure more than 50% of the patients. Case
re-port. Three patients with chronic hepatitis C and iron overload were presented. Iron
reduction therapy using phlebotomy or eritrocytapheresis with plasmapheresis was done at different times in regard to specific antiviral therapy or as a sole therapy. Conclusion. It has been shown that iron reduction, sole or combined with antiviral therapy, led to the deacreased aminotransferase serum activity and might have slown down the evolution of chronic hepatitis C viral infection.
K e y w o r d s : hepatitis C, chronic; iron; interferons; phlebotomy; plasmapheresis.
