Recomendações para o tratamento da síndrome de Sjögren.

(1)

w w w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

de

revisão

Recomendac¸ões

para

o

tratamento

da

síndrome

de

Sjögren

夽

Valéria

Valim

a,∗

,

Virgínia

Fernandes

Moc¸a

Trevisani

b,c

,

Sandra

Gofinet

Pasoto

d

,

Erica

Vieira

Serrano

e,f

,

Sandra

Lúcia

Euzébio

Ribeiro

g

,

Tania

Sales

de

Alencar

Fidelix

b

,

Verônica

Silva

Vilela

h

_,

_Leandro

_Lara

_do

_Prado

d

_,

_Leandro

_Augusto

_Tanure

i

_,

Tatiana

Nayara

Libório-Kimura

j

_,

_Odvaldo

_Honor

_de

_Brito

_Filho

k

_,

Liliana

Aparecida

Pimenta

de

Barros

l

_,

_Samira

_Tatiyama

_Miyamoto

m

_,

Silvia

Vanessa

Lourenc¸o

n

_,

_Maria

_Carmen

_Lopes

_Ferreira

_Silva

_Santos

o

_,

Luis

Antonio

Vieira

p

_,

_Consuelo

_Bueno

_Diniz

_Adán

p

_e

_Wanderley

_Marques

_Bernardo

q

a_Hospital_{Universitário}_Cassiano_Antônio_de_Moraes_(Hucam),_Empresa_Brasileira_de_Servic¸os_Hospitalares_(EBSERH),_Departamento

deClínicaMédica,CentrodeCiênciasdaSaúde,UniversidadeFederaldoEspíritoSanto(Ufes),Vitória,ES,Brasil

b_Departamento_de_Clínica_Médica,_Universidade_Federal_de_São_Paulo_(Unifesp),_São_Paulo,_SP,_Brasil c_Disciplina_de_{Reumatologia,}_Universidade_de_Santo_Amaro_(Unisa),_São_Paulo,_SP,_Brasil

d_Hospital_das_Clínicas,_Faculdade_de_Medicina,_Departamento_de_Clínica_Médica,_Divisão_de_{Reumatologia,}_Universidade_de_São_Paulo

(USP),SãoPaulo,SP,Brasil

e_Hospital_{Universitário}_Cassiano_Antônio_de_Moraes_(Hucam),_Empresa_Brasileira_de_Servic¸os_Hospitalares_(EBSERH),_Universidade

FederaldoEspíritoSanto(Ufes),Vitória,ES,Brasil

f_Escola_Superior_de_Ciências_da_Santa_Casa_de_{Misericórdia}_de_Vitória_(Emescam),_Vitória,_ES,_Brasil

g_Departamento_de_Clínica_{Médica/Reumatologia,}_Universidade_Federal_do_Amazonas_(Ufam),_Manaus,_AM,_Brasil h_Disciplina_de_{Reumatologia,}_Universidade_do_Estado_do_Rio_de_Janeiro_(Uerj),_Rio_de_Janeiro,_RJ,_Brasil

i_Departamento_do_Aparelho_Locomotor,_Hospital_das_Clínicas,_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil j_Departamento_de_Patologia_e_Medicina_Legal,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Federal_do_Amazonas_(Ufam),_Manaus,_AM,_Brasil k_{Cirurgião-dentista}_e_{Periodontista}

l_Departamento_de_Clínica_{Odontológica,}_Centro_de_Ciências_da_Saúde,_Universidade_Federal_do_Espírito_Santo_(Ufes),_Vitória,_ES,_Brasil m_Departamento_de_Educac¸ão_Integrada_em_Saúde,_Centro_de_Ciências_da_Saúde,_Universidade_Federal_do_Espírito_Santo_(Ufes),_Vitória,

ES,Brasil

n_Disciplina_de_Patologia_Geral,_Faculdade_de_Odontologia,_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_São_Paulo,_SP,_Brasil

o_Departamento_de_Patologia,_Centro_de_Ciências_da_Saúde,_Universidade_Federal_do_Espírito_Santo_(Ufes),_Vitória,_ES,_Brasil p_Departamento_de_Oftalmologia_da_Universidade_Federal_de_São_Paulo_(Unifesp),_São_Paulo,_SP,_Brasil

q_Projeto_Diretrizes,_{Associac¸ão}_Médica_Brasileira_(AMB),_São_Paulo,_SP,_Brasil

夽

EstudoconduzidonaComissãodeSíndromedeSjögrendaSociedadeBrasileiradeReumatologia. ∗ _Autor_para_{correspondência.}

E-mail:val.valim@gmail.com(V.Valim). http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2015.07.004

(2)

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem29demarçode2015 Aceitoem23dejulhode2015

On-lineem12deagostode2015

Palavras-chave:

SíndromedeSjögren Tratamento Recomendac¸ões Diretrizes

Revisãosistemática

r

e

s

u

m

o

AsrecomendaçõespropostaspelaComissãodeSíndromedeSjögrendaSociedadeBrasileira deReumatologiaparatratamentodasíndromedeSjögrenforambaseadasemumarevisão sistemáticadaliteraturanasbasesdedadosMedline(PubMed)eCochraneatéoutubrode 2014eopiniãodeespecialistasnaausênciadeartigossobreoassunto.Foramincluídos 131artigosclassificadosdeacordocomOxford&Grade.Essasrecomendaçõesforam ela-boradascomoobjetivodeorientaromanejoadequadoefacilitaroacessoaostratamentos paraaquelespacientescomadequadaindicaçãoderecebê-los,considerandoocontexto socioeconômicobrasileiroeosmedicamentosdisponíveisnopaís.

Recommendations

for

the

treatment

of

Sjögren’s

syndrome

Keywords:

Sjögren’ssyndrome Treatment Recommendations Guidelines Systematicreview

r

e

s

u

m

e

n

TherecommendationsproposedbytheSjögren’sSyndromeCommitteeoftheBrazilian Soci-etyofRheumatologyforthetreatmentofSjögren’ssyndromewerebasedonasystematic reviewofliteratureinMedline(PubMed)andtheCochranedatabasesuntilOctober2014 andonexpertopinionintheabsenceofstudiesonthesubject.131itemsclassified accor-dingtoOxford&Gradewereincluded.Theserecommendationsweredevelopedinorder toguidetheappropriatemanagementandfacilitatetheaccesstotreatmentforthose pati-entswithanappropriateindication,consideringtheBraziliansocioeconomiccontextand pharmacologicalagentsavailableinthiscountry.

Introduc¸ão

AsíndromedeSjögren(SS)éumadoenc¸areumática autoi-munerelativamentecomum,maisfrequenteemmulheresna quintadécadadevida.1 _A_prevalência_da_SS _primária_é_de

0,17% emestudopopulacional brasileiro.2 _Pode_ocorrer _em

associac¸ãocom outras doenc¸as autoimunes,como o lúpus eritematoso sistêmico(LES) eaartritereumatoide(AR) em frequênciavariávelechegaaté22,2%empacientescomAR.3,4

ASSéumadoençacrônica,deevoluçãolentaeprogressiva, caracterizadaporinfiltradolinfocitárioqueafetaoepitéliodas glândulasexócrinas,principalmentesalivarelacrimal,eleva aumadiminuição daprodução delágrimaesaliva. Éuma doençasistêmicacomalto riscodetransformaçãopara lin-foma,queafetaprincipalmenteasarticulações,ospulmões, osistemanervosocentral(SNC),osistemanervosoperiférico (SNP)eosrinsemcercade50%dospacientes.5

Estudosmaisrecentes têm mostradoque hásubgrupos depacientescommanifestac¸õesclínicas,padrões histológi-cos(presenc¸adecentrosgerminativos),perfildecitocinase prognósticosdiferentes.6,7_Em_um_futuro_próximo,_a_melhor

caracterizac¸ão genética8-10 _e _fenotípica _poderá _determinar

padrões de tratamentos diferenciados. Porém, atualmente, jápodemosdefinirestratégias de tratamentobaseadas em sintomas (tratamento sintomático),no tipo e nagravidade dasmanifestac¸õessistêmicas.Essasdiretrizes recomendam usaroEularSjögren’sSyndromeDiseaseActivity(Essdai), ins-trumentovalidadointernacionalmente11_e_no_Brasil,12_como

critériodeatividadededoenc¸aederespostaaotratamento.

Essas recomendações foram elaboradas com o objetivo deorientaromanejo adequadoefacilitaroacessoaos tra-tamentos para aqueles pacientes com adequada indicação derecebê-los,considerandoocontextosocioeconômico bra-sileiro e os medicamentos disponíveis no país. Devido à extensãodestarevisão,tópicosespecíficoscomomanejona gestaçãoetratamentodolinfomaassociadoàSSnãoforam abordados.Asrecomendaçõesbasearam-seemestudosem síndromede Sjögrenprimária. Considerandoaescassezde estudos empacientes comassociação com outras doenças autoimunes,essas recomendações podemserextrapoladas parasíndromedeSjögrensecundária.

Material

e

métodos

(3)

Artigos identificados nas bases de dados (Medline e Cochrane)

(n = 3564)

Artigos em duplicata identificados (n = 1118)

Artigos recuperados (n = 2446)

Artigos excluídos (n = 2314)

Textos completos excluídos (evidência fraca, estudos não

epidemiológicos e idioma) (n = 31) Textos completos

avaliados (n = 132)

Estudos incluídos nas recomendações

(n = 131)

Textos completos incluídos manualmente (publicações

em 2014 e relatos de casos clínicos)

(n = 30)

Identificação

Recuperação

Eligibilidade

Incluídos

Figura1–Diagramadeselec¸ãodaevidênciaparatratamentodasíndromedeSjögren.

foramclassificados,deacordocomOxfordeGrade,emgraus derecomendac¸ãoeforc¸adeevidência,comosesegue:

A:Estudosexperimentaisouobservacionaisdemelhor con-sistência.

B:Estudosexperimentaisouobservacionaisdemenor con-sistência.

C:Relatosdecasos(estudosnãocontrolados).

D:Opiniãodesprovidadeavaliac¸ãocrítica,baseadaem con-sensos,estudosfisiológicosoumodelosanimais.

Algumasrecomendaçõesforambaseadasexclusivamente na opinião dos especialistas da Comissão Científica de Síndrome de Sjögren da Sociedade Brasileira de Reumato-logia (SBR), na ausência de artigos sobre o assunto. Essas recomendaçõestambémforamgraduadascomonívelDenão estãoseguidasporcitação.

OsP.I.C.O.sforamconstruídosporequipemultidisciplinar, constituídapornovereumatologistas,membrosdaComissão CientíficadeSíndromedeSjögrendaSBR,eoitoprofissionais de diferentes áreas (cirurgiões-dentistas, oftalmologistas, patologistas e fisioterapeuta), todos integrantes do Grupo AmpliadodeEstudosemSíndromedeSjögren(Gaess-Brasil). As recomendac¸ões foram formuladas, principalmente,

baseadasnasevidênciaserevisadasportodosos participan-tes emduasreuniõeseinúmeras rodadasdecomunicac¸ão viaInternet,deabrilde2013atéoutubrode2014.

Recomendac¸ões

Com base nos 14 P.I.C.O.s usados nesse levantamento, organizamos didaticamente 16 perguntas e enquadramos 44 recomendac¸ões, distribuídas em três grandes tópicos e resumidasnasfiguras2–5:

Parte1.Recomendac¸õesgeraisedeeducac¸ãodopaciente. Parte2.Tratamentosintomáticodasecura.

Parte3.Tratamentosistêmicodasmanifestac¸õesglandulares esistêmicas.

Parte1.Recomendac¸õesgeraisedeeducac¸ãoaopaciente

Q1.Quaissãoasrecomendac¸õesgeraisbaseadasnaopinião doespecialista?

(4)

Olho

Educação ao paciente e medidas preventivas (D) Colírio lubrificante (A)

Educação ao paciente e medidas preventivas N-acetilcisteina (A)

Agonistas muscarínicos (A)

Oclusão de ponto lacrimal (A) Agonistas muscarínicos (A)

Grave

Leve

Moderado

Ciclosporina tópica (A) Ômega 3 (A)

Educação ao paciente e medidas preventivas (D) Substitutos de saliva (C) Estimulantes gustatórios (D)

Boca Outros sítios

Figura2–FluxogramaparaotratamentosintomáticodasecuranaSS.

dentistaeooftalmologista.Oreumatologistaéo especia-listadereferênciaparaomanejodaSS(D).

2 Pacientescomdiagnósticoprecoceemaiorreserva glandu-larapresentammelhorrespostaaotratamento(D). 3 Recomenda-se estratificar as estratégias de tratamento

dasmanifestaçõessistêmicasdeacordocomagravidade da doença, com base não somente na impressão clí-nicadomédico especialista,mastambém com oEssdai. Tratamentosistêmicodeveserinstituído,seEssdai mode-rado(Essdai≥5).Considera-serespostaaotratamentose redução≥3pontos(D).

4 PortadoresdeSSdevemevitarousodebebidascafeinadas, álcooletabaco(D).

5 Érecomendáveldarorientaçõesgeraisdehigienee medi-dasparapreveniradesidrataçãoeirritaçãodas mucosas (tabela1)(D).

Q2.Osexercíciosfísicossãoeficazesnotratamentode paci-entescomSS?

6 Mulheres com SS apresentam uma menor capacidade física13 _e_exercícios _aeróbicos,_em_intensidade _moderada

aalta, acarretam amelhoria da capacidadeaeróbica, da fadiga,dapercepc¸ãodoesforc¸oedadepressão14_(B).

Q3.QualaefetividadeeasegurançadevacinasnaSS? 7 Recomenda-se seguirasorientações gerais devacinação

em pacientes com doenc¸as autoimunes15 _(C), _avaliar _o

estadovacinalnaavaliac¸ãoinicial,administrarvacinasnos períodosestáveisdadoenc¸aeevitaraquelasdevírusvivo atenuado.Estáindicadoimunizarcontrainfluenza16,17_(A),

pneumococo18_(A)_e_outras_vacinas_de_acordo_com

calendá-riovacinal(D).

Q4.PacientescomSSdevemrecebersuplementac¸ãocom vitaminaD?

Fadiga Miosite

GC (D) Artrite

Artralgia e mialgia não inflamatória

Educação ao paciente (D) Exercícios aeróbicos (B)

Metotrexato (C)

Rituximabe (C) Manejar como dor

crônica (D)

Educação ao paciente (D) Fisioterapia (D) Corticoide ou AINE + Hidroxicloroquina (C)

T

e

rceir

a

linha

Pr

imeir

a

linha

Segunda linha

(5)

PN sensitiva Neuronopatia

sensitiva

PN sensitivo motora

Pulsoterapia com MTP + CFM (C)

Pulsoterapia com MTP + CFM (C) GC (C)

Imunoglobulina IV (C)

Imunoglobulina IV (C) GC +

imunossupressor (C) Pulsoterapia com MTP

+ CFM (C)

Mononeurite múltipla

Vasculite de

SNC EM-like Meningite

T

e

rceir

a

linha

Pr

imeir

a

linha

Segunda linha

Rituximabe (C)

Imunossupressor (C)

Figura4–Fluxogramaparaotratamentodasmanifestac¸õessistêmicasneurológicas.

PN,polineuropatiaperiférica;SNC,sistemanervosocentral;EM,esclerosemúltipla;GC,glicocorticoides;MTP, metilprednisolona;CFM,ciclofosfamida.

8 Hipovitaminose D deve serinvestigada e,se necessário, deve-seinstituirsuplementac¸ão16-23_(C).

Parte2.Tratamentosintomáticodasecura

Q5.Qualotratamentotópicodabocaseca?

9 Os substitutosde saliva melhoramo conforto24-31 _(C)_e

devem idealmente conterflúor, bactericidase soluc¸ões

tamponadas que auxiliem a combater o biofilme, a formac¸ãodecárieseacandidíase32_(D).

10 Estimuladoresmecânicose/ouquímicosgustatórios,como balasdurasegomasdemascarsemac¸úcar32_(D),_podem

serúteis.Soluc¸õesoucolutórioscontendoácido mélico, flúorexilitoltêmeficáciasemelhanteaoestimulante tra-dicionalcomácidocítrico,mastêmavantagemdemanter umPHmenosácido33_(B).

Q6.Qualotratamentotópicodoolhoseco?

Doença pulmonar intersticial

Vasculite

cutânea Vasculite GN NTI

Bronquiopatia

GC oral (C)

Imunossupressor (C)

Pulsoterapia com MTP + CFM (C)

Pulsoterapia com MTP + CFM (C) Reposição de K+ e HCO3– (C)

GC oral ou venoso (C) GC +

imunossupressor (C) (azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato)

Rituximabe (C) Corticóide inalatório

(C)

T

e

rceir

a

linha

Pr

imeir

a

linha

Segunda linha

Figura5–Fluxogramaparaotratamentodasmanifestac¸õessistêmicasrenais,pulmonaresevasculites.

(6)

Tabela1–Educac¸ãoaopaciente:medidasdehigienee hidratac¸ãodasmucosas

OsportadoresdeSSdevemserincentivadosaingerirlíquidos comfrequência,preferencialmenteágua.

OsportadoresdeSSdevemserinformadosdequeotabaco,a cafeínaeváriosmedicamentos,taiscomodiuréticos, betabloqueadores,antidepressivoseansiolíticos,sãocausas conhecidasdesecuraepodempiorarossintomasglandulares. Parapreveniraevaporac¸ãodalágrima,evitarambientessecos,

comarcondicionado,ventoetambématividadesquediminuam oatodepiscar,comoousodocomputadorouleituraportempo prolongado.

Osportadoresdeolhosecosintomáticodevemusar umidificadoresdeambienteeóculoscomprotec¸ãolateral duranteexposic¸ãoaoventoouesportesaoarlivre. Asmedidaspreventivasparaasaúdeoralvisamacontrolar

biofilmes,cáries,perdadeelementosdentáriosecandidíase oral.Paraisso,éimportantemanterumaboahigieneoral, manteropHintraoral(básico)pormeiodesoluc¸õestampão erestringiroconsumodeac¸úcar.

Acuidadosahigieneoralincluiasmesmasrecomendaçõesparaa populaçãogeral,comatençãoespecialàhigienedaspróteseseà escolhadeprodutosmenosabrasivos,evitarem-seaquelesque aumentamoressecamentodamucosa,comocremesdentais contendolaurilsulfatodesódioeenxaguatóriosoraiscontendo álcool.

Osportadoresdeprótesesdentáriastotaisremovíveisdevem higienizardiariamentesuaspróteses,comescovadentalcom cerdasdurascomcremedental,mudarparaescovadentalde cerdasmaciasaohigienizaramucosa.Umavezporsemana, orienta-seimergirasprótesesnumasoluc¸ãoaquosacom hipocloritodesódio1%duranteoperíodode30minutose,em seguida,enxaguaremáguacorrente.Pode-seobteressa concentrac¸ãodehipocloritodesódio,diluirumacolherdesopa deáguasanitáriaemumcopode300mLdeáguafiltrada.

11 O uso frequente de colírios lubrificantes contendo glu-canas oucarboximetilcelulose melhora o conforto eos testesfuncionais34-40_(A)._Devem_ser_{hipotônicos,}_ter_maior

osmololidadecoloidaleserlivredeconservantes37,41_(A).

Formulac¸õesemgel sãode durac¸ão maisprolongada e produzemmaior alívio, maspodem causarborramento temporáriodavisão.

12 Ciclosporinatópica0,05%2xaodia,por6-12meses,é efi-caznamelhoriasintomáticaefuncionaldoolhoseco42–56

(A).Irritac¸ãoocularé frequente,por issorecomenda-se usaramenorconcentrac¸ãoefetiva(0,05%)55_(A).

13 Osglicocorticoides tópicospodemserusadosnoscasos maissintomáticos57,58 _(A),_por_um_período_limitado,_pelo

risco de catarata subcapsular, glaucoma e infecc¸ão34

(D). Recomenda-se não prescrever rotineiramente anti--inflamatórionãoesteroide(Aine)tópicoporelevadorisco deperfurac¸ãodecórnea59,60_(D).

14 Oclusãodepontoslacrimaismelhoraossintomaseos tes-tesoculareslacrimais.Ésuperioraocolíriolubrificantee estáindicadanoscasosgraveserefratáriosaotratamento tópicocomcolírios61-65_(A).

Q7.Qualaefetividadeeaseguranc¸adosagonistas musca-rínicosemucolíticosnotratamentosintomáticosistêmico dasecura?

15 Agonistas muscarínicos, como a pilocarpina (5mg, 2-4×/dia)eacevimelina(30mg,3×/dia),têmmaior bene-fícionotratamentosintomáticodabocaseca66-69_(A),_mas

também podem ser úteis no tratamento do olho

seco66,67,69-73_(A)_moderado_a_grave41_(D).

16 Érecomendávelajustaradoseeointervalodapilocarpina deacordocomatolerânciadopaciente66,67_(A).

17 EmboranãodisponívelnoBrasil,acevimelinaéoagonista muscarínico maisseguro,commenorestaxasdeefeitos colateraisedeinterrupc¸ãodetratamentoporterac¸ãomais seletivasobrereceptoresM374,75_(C).

18 O efeito colateralmaisfrequente dosagonistas musca-rínicos é a sudorese69,72,74 _(A). _Deve-se _estar _atento _às

contraindicac¸ões para o uso dos agonistas muscaríni-cos,especialmenteapilocarpina,naasmaenasdoenc¸as cardíacas41_(D).

19 OmucolíticoN-acetilcisteina,nadosede200mgatétrês vezes ao dia, pode ser uma opc¸ão aos agonistas mus-carínicos empacientes com intolerânciaetambém nos pacientescomsecuraemoutrossítios,comopele,vagina eviasaéreas76_(A).

Q8. Qualaefetividade easeguranc¸ada suplementac¸ão comácidosgraxosempacientescomSS?

20 Suplementac¸ão de ácidos graxos (ômega-3) pode ser usada,poiséumaintervenc¸ãodebaixoriscoepromove melhoriadossintomasetestesfuncionaisdoolhoseco, emboraosresultadostenhamsidocontroversosem dife-rentesestudos77-82_(A).

Parte3.Tratamentosistêmicodasmanifestac¸ões glandularesesistêmicas

Q9.Qualaefetividadeeaseguranc¸adahidroxicloroquinae dosimunossupressoresnotratamentodaSS?

21 Não há evidência de melhoria significativa dos sinto-masglandularescomousodehidroxicloroquinanaSS. No entanto, há melhoria dosparâmetros inflamatórios laboratoriais83-90_(A).

22 Não háevidênciaparaousodeimunossupressores sis-têmicos notratamentodossintomasde secura.Embora alguns estudosabertosecontrolados tenhammostrado melhoria de parâmetros laboratoriais e inflamatórios, houveelevadafrequênciadeeventosadversos,oquenão justificaoseuempregoparasíndromeseca91-98_(B).

23 A escolha do tratamento imunossupressor da mani-festac¸ão sistêmica depende do órgão acometido e da gravidade60_(D).

Q10.Qualaefetividadeeaseguranc¸adasterapias biológi-casnotratamentodaSS?

24 Terapia anti-TNF não está indicada no tratamento das manifestac¸õesglandularesousistêmicasdaSS99-102_(A).

25 O rituximabe é efetivo na melhoria de muitas mani-festaçõesnaSS,comoacometimentoglandular(A),fadiga (A),atividadededoença(C),parâmetrosimunológicos(A), infiltraçãoglandular linfocitária,manifestações sistêmi-casequalidadedevida(C).103-105

26 O rituximabe não está indicadopara o tratamento iso-ladodossintomasdesecura.Éumaopc¸ãodetratamento paraasmanifestac¸õessistêmicasquefalharamao trata-mentoconvencional103-106_(C)._A_critério_clínico,_em_casos

(7)

glandulargraveeespecífica,comoaparotiditerefratária62

(D).

27 Oabatacepte106-109 _(C)_e_o_belimumabe110 _(C)_são_drogas

promissorasparamelhoraraatividadededoenc¸a,operfil imunológicoea qualidadede vida.Podemser conside-rados no tratamento da SS emcasos refratários ecom elevadaatividadesistêmicadadoenc¸a.

Q11. Qual o tratamento das manifestac¸ões articulares, miositeefadiganaSS?

28 OtratamentoinicialdasartritesdecorrentesdaSSpode serhidroxicloroquinaassociadaounãoabaixasdosesde glicocorticoideouAineparaalíviosintomático83 _(C)._Em

casodefalhanotratamentocomhidroxicloroquina, pode--se substituir ouassociarcom metotrexato60,96 _(D)._Nos

raroscasosrefratáriosemdoseotimizadademetotrexato, recomenda-seorituximabe106_(C).

29 Miosite caracterizada por fraqueza, elevac¸ão de cre-atinoquinase (CK) e alterac¸ão eletroneuromiográfica deve ser tratada inicialmente com prednisona. Nos raros casos refratários, recomenda-se metotrexato (D).

30 A presenc¸a de artralgia de padrão não inflamatório e doresdifusassemmiositedeveserconduzidacomouma síndromedeamplificac¸ãodolorosa,comanalgesiae exer-cícios,eobservar-sepotencialriscodepioriadasecurapor efeitoadversoamedicamentos(D).

31 O tratamento da fadiga inclui prescric¸ão de exercícios aeróbicos,demoderadaaaltaintensidade14_(B),_e_manejo

adequadodadoenc¸adebase.Diferentesclassesde medi-camento foram testadas e não se mostraram eficazes ousegurascominaceitáveis taxasde eventosadversos, tais como:dihidroepiandrosterona(DHEA)111 _(A),_ácidos

graxos82 _(A),_{hidroxicloroquina}89,90 _(A),_azatioprina94 _(A),

leflunomide97 _(A), _micofenolato98 _(B) _e _anti-TNF _(A).102

Acritérioclínico,orituximabe103-105,112_(A)_pode_ser_uma

opçãoterapêuticaquelevaemconsideraçãoaevidência deinflamaçãoeoimpactonacapacidadefuncionalena qualidadedevida.

Q12.Qualo tratamentodasmanifestac¸ões neurológicas emsistemanervosoperifériconaSS?

32 Recomenda-se, para o tratamento do envolvimento do SNP,acombinac¸ãodeglicocorticoideemaltasdoses(com posteriorreduc¸ãogradual)eimunossupressores (azatio-prina,ciclofosfamida,micofenolato)60,113,114_(C).

33 Pacientes com mononeurite múltipla devem iniciar esquema com pulsoterapia de metilprednisolona e ciclofosfamida113_(C).

34 Pacientescompolineuropatiaatáxicae ganglioneuronopa-tiasensitivatêmpiorrespostaatodosostratamentos113

(C).Porisso,paraessespacientes,recomenda-seassociar aimunoglobulinaaoesquematerapêuticocom glicocor-ticoides e imunossupressores, na tentativa de se obter melhorrespostaclínica115_(C).

35 Quandonãohouvermelhoriaclínicaaotratamentoinicial, recomenda-se rituximabe116 _(C). _Pacientes _com

vascu-liteoucrioglobulinemiaapresentammelhorrespostaao rituximabe116_(C).

36 Aimunoglobulinaéumaopc¸ãoterapêuticaparatodosos tipos de acometimentodoSNP na falha dosesquemas anteriores115,117,118_(C).

37 Aplasmaféresedeveserreservadaacasosmaisgravese refratáriosatodasasmedidasanteriores,poisnãoexistem estudosquejustifiquemseuusorotineiro119_(C).

Q13.Qual otratamentodas manifestac¸õesneurológicas emsistemanervosocentralnaSS?

38 Recomenda-se para o tratamento do envolvimento do SNC a combinac¸ão de glicocorticoideem altas doses e ciclofosfamida113,120-124_(C)._Quando_não_houver_melhoria

clínica,recomenda-serituximabe60,125_(C).

39 Meningitesubagudafebrilassépticapodesertratada ini-cialmente apenas com glicocorticoide a depender das condic¸õesclínicas122_(C).

Q14.Qualéotratamentodasmanifestaçõesrespiratórias (parenquimatosasedeviasaéreasinferiores)naSS? 40 Na presençade manifestações pulmonares intersticiais

sintomáticas,recomenda-seotratamentocom glicocorti-coidesomadoaumagenteimunossupressor(azatioprina ouciclofosfamida)126-129_(C)._Micofenolato_mofetil_é_uma

opc¸ãonoscasosrefratáriosoucomcontraindicac¸õespara outros imunossupressores130 _(C). _Rituximabe _pode _ser

consideradonoscasos refratáriosdepneumonia inters-ticial e deve-se evitar supertratar alterac¸ões fibróticas relacionadasàsequela106_(C).

41 As manifestac¸ões do trato respiratório (decorrentes de bronquiolite)podemserlevesejustificarapenas cortico-terapia inaladae/ousistêmica131 _(C). _O_uso_de

imunos-supressoresdeveserindicadoacritériodoespecialista60

(D).

Q15.Qualotratamentodasmanifestac¸õesrenais glome-rularesetúbulo-intersticiaisnaSS?

42 Nasmanifestaçõesrenaissecundáriasàsnefrites túbulo--intersticiais,recomenda-seacorreçãodahipocalemiae areposiçãocombicarbonatodesódio.Acritérioclínico, considerarglicocorticoideemaltasdosesassociadoounão aoutroimunossupressor132-137_(C).

43 Nas GNs, recomenda-se pulsoterapia com metilpredni-solona associado àciclofosfamida132,133 _(C)._Azatioprina

e ciclosporina podem ser opc¸ões nos casos leves a moderados132 _(C). _Rituximabe_deve _ser_considerado_nos

casosrefratários106,132,137_(C).

Q16.Qualaefetividadeeseguranc¸adotratamento farma-cológiconotratamentodasvasculitesnaSS?

44 Otratamentorecomendadoparaasvasculites, indepen-dentementedoórgãocomprometido,éaimunossupressão com metilprednisolona em pulso de altas doses por três dias, associado a imunossupressores (azatioprina, micofenolato mofetil ou ciclofosfamida). A ciclofosfa-midatemsidooimunossupressormaisfrequentemente empregado138-141_(C)._O_tratamento _da_vasculite_cutânea

pode ser inicialmente com glicocorticoide oral (0,5-1mg/kg/dia) ou pulsoterapia com metilpredinisolona(a depender da gravidade do quadro) e imunossupressor. Casosrefratáriosaoesquemainicialpodemsertratados comrituximabe142,143_(C).

Financiamento

(8)

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimentos

WanderleyMarquesBernardo(ProjetoDiretrizes–Associac¸ão Médica Brasileira), pela assessoria técnica na revisão sis-temática e formatac¸ão final do texto. Walber Pinto Vieira (presidentedaSBRnobiênio2012-2014)eCésarEmile Baa-klini,(presidentedaSBRnobiênio2014-2016),peloapoioao desenvolvimentodessasdiretrizes.

r

e

f

e

r

ê

n

c

i

a

s

1. Garcia-CarrascoM,Ramos-CasalsM,RosasJ,PallaresL, Calvo-AlenJ,CerveraR,etal.PrimarySjogren’ssyndrome: clinicalandimmunologicdiseasepatternsinacohortof400 patients.Medicine.2002;81:270–80.

2. ValimV,ZandonadeE,PereiraAM,deBritoFilhoOH, SerranoEV,MussoC,etal.PrimarySjogren’ssyndrome prevalenceinamajormetropolitanareainBrazil.Revista BrasileiradeReumatologia.2013;53:24–34.

3. HagaHJ,NaderiY,MorenoAM,PeenE.Astudyofthe prevalenceofsiccasymptomsandsecondarySjogren’s syndromeinpatientswithrheumatoidarthritis,andits associationtodiseaseactivityandtreatmentprofile. InternationalJournalofRheumaticDiseases.2012;15:284–8. 4. KosrirukvongsP,NgowyutagonP,PusuwanP,KoolvisootA,

NilganuwongS.Prevalenceofdryeyesyndromeand Sjogren’ssyndromeinpatientswithrheumatoidarthritis. JournaloftheMedicalAssociationofThailand=Chotmaihet thangphaet.2012;95Suppl4:S61–9.

5. BaldiniC,TavoniA,MerliniG,SebastianiM,BombardieriS. PrimarySjogren’ssyndrome:clinicalandserologicalfeature ofasinglecentre.Reumatismo.2005;57:256–61.

6. SzodorayP,AlexP,JonssonMV,KnowltonN,DozmorovI, NakkenB,etal.DistinctprofilesofSjogren’ssyndrome patientswithectopicsalivaryglandgerminalcenters revealedbyserumcytokinesandBAFF.ClinicalImmunology. 2005;117:168–76.

7. RekstenTR,JonssonMV,SzyszkoEA,BrunJG,JonssonR, BrokstadKA.Cytokineandautoantibodyprofilingrelatedto histopathologicalfeaturesinprimarySjogren’ssyndrome. Rheumatology.2009;48:1102–6.

8. RekstenTR,JohnsenSJ,JonssonMV,OmdalR,BrunJG, TheanderE,etal.Geneticassociationstogerminalcentre formationinprimarySjogren’ssyndrome.Annalsofthe rheumaticdiseases.2014;73:1253–8.

9. JonssonMV,TheanderE,JonssonR.Predictorsforthe developmentofnon-Hodgkinlymphomainprimary Sjogren’ssyndrome.PresseMedicale.2012;419Pt2:e511–6. 10.TheanderE,VasaitisL,BaecklundE,NordmarkG,Warfvinge

G,LiedholmR,etal.Lymphoidorganisationinlabialsalivary glandbiopsiesisapossiblepredictorforthedevelopmentof malignantlymphomainprimarySjogren’ssyndrome. AnnalsoftheRheumaticDiseases.2011;70:1363–8.

11.SerorR,BootsmaH,SarauxA,BowmanSJ,TheanderE,Brun JG,etal.Definingdiseaseactivitystatesandclinically meaningfulimprovementinprimarySjogren’ssyndrome withEularSjogren’sSyndromeDiseaseActivityIndex (Essdai)andpatient-reportedindexes(Esspri).Annalsofthe RheumaticDiseases.2014.

12.SerranoEV,ValimV,MiyamotoST,GiovelliRA,PaganottiMA, CadeNV.TransculturaladaptationoftheEularSjogren’s SyndromeDiseaseActivityIndex(Essdai)intoBrazilian Portuguese.RevistaBrasileiradeReumatologia. 2013;53:483–93.

13.StrombeckB,EkdahlC,ManthorpeR,JacobssonLT.Physical capacityinwomenwithprimarySjogren’ssyndrome:a controlledstudy.ArthritisandRheumatism.2003;49:681–8. 14.StrombeckBE,TheanderE,JacobssonLT.Effectsofexercise

onaerobiccapacityandfatigueinwomenwithprimary Sjogren’ssyndrome.Rheumatology.2007;46:868–71. 15.vanAssenS,Agmon-LevinN,ElkayamO,CerveraR,Doran

MF,DougadosM,etal.EULARrecommendationsfor vaccinationinadultpatientswithautoimmune

inflammatoryrheumaticdiseases.AnnalsoftheRheumatic Diseases.2011;70:414–22.

16.PasotoSG,RibeiroAC,VianaVS,LeonEP,BuenoC,NetoML, etal.Shortandlong-termeffectsofpandemic

unadjuvantedinfluenzaA(H1N1)pdm09vaccineonclinical manifestationsandautoantibodyprofileinprimary Sjogren’ssyndrome.Vaccine.2013;31:1793–8. 17.MilanovicM,StojanovichL,DjokovicA,KonticM,

GvozdenovicE.Influenzavaccinationinautoimmune rheumaticdiseasepatients.TheTohokuJournalof ExperimentalMedicine.2013;229:29–34.

18.KarshJ,PavlidisN,SchiffmanG,MoutsopoulosHM. ImmunizationofpatientswithSjogren’ssyndromewith pneumococcalpolysaccharidevaccine:arandomizedtrial. ArthritisandRheumatism.1980;23:1294–8.

19.MullerK,OxholmP,SorensenOH,ThymannM, Hoier-MadsenM,BendtzenK.AbnormalvitaminD3 metabolisminpatientswithprimarySjogren’ssyndrome. AnnalsoftheRheumaticDiseases.1990;49:682–4. 20.ErtenS,SahinA,AltunogluA,GemciogluE,KocaC.

ComparisonofplasmavitaminDlevelsinpatientswith Sjogren’ssyndromeandhealthysubjects.International JournalofRheumaticDiseases.2014;18:70–5.

21.BaldiniC,DelleSedieA,LucianoN,PepeP,FerroF,Talarico R,etal.VitaminDin“early”primarySjogren’ssyndrome: doesitplayaroleininfluencingdiseasephenotypes? RheumatologyInternational.2014;34:1159–64. 22.LiaoCY,WangCC,ChenIH,ShiangJC,LiuMY,TsaiMK.

Hypokalemicparalysisasapresentingmanifestationof primarySjogren’ssyndromeaccompaniedbyvitaminD deficiency.InternalMedicine.2013;52:2351–3.

23.Agmon-LevinN,KivityS,TzioufasAG,LopezHoyosM, RozmanB,EfesI,etal.Lowlevelsofvitamin-Dare

associatedwithneuropathyandlymphomaamongpatients withSjogren’ssyndrome.JournalofAutoimmunity. 2012;39:234–9.

24.AlikoA,AlushiA,TafajA,IsufiR.Evaluationoftheclinical efficacyofBioteneOralBalanceinpatientswithsecondary Sjogren’ssyndrome:apilotstudy.Rheumatology

International.2012;32:2877–81.

25.AlpözE,GuneriP,OnderG,CankayaH,KabasakalY,KoseT. TheefficacyofXialineinpatientswithSjogren’ssyndrome: asingle-blind,cross-overstudy.ClinicalOralInvestigations. 2008;12:165–72.

26.FrostPM,ShirlawPJ,ChallacombeSJ,Fernandes-NaglikL, WalterJD,IdeM.Impactofwearinganintra-orallubricating deviceonoralhealthindrymouthpatients.OralDiseases. 2006;12:57–62.

27.AlvesMB,MottaAC,MessinaWC,MigliariDA.Saliva substituteinxerostomicpatientswithprimarySjogren’s syndrome:asingle-blindtrial.QuintessenceInternational. 2004;35:392–6.

(9)

linseedextractSalinumwithout/withchlorhexidineonoral conditionsinpatientswithSjogren’ssyndrome.A

double-blindcrossoverinvestigation.Gerodontology. 2001;18:87–94.

29.RhodusNL,BereuterJ.Clinicalevaluationofacommercially availableoralmoisturizerinrelievingsignsandsymptoms ofxerostomiainpostirradiationheadandneckcancer patientsandpatientswithSjogren’ssyndrome.TheJournal ofOtolaryngology.2000;29:28–34.

30.vanderReijdenWA,vanderKwaakH,VissinkA,Veerman EC,AmerongenAV.Treatmentofxerostomiawith polymer-basedsalivasubstitutesinpatientswithSjogren’s syndrome.ArthritisandRheumatism.1996;39:57–63. 31.VischLL,GravenmadeEJ,SchaubRM,VanPuttenWL,

VissinkA.Adouble-blindcrossovertrialofCMC-and mucin-containingsalivasubstitutes.InternationalJournalof OralandMaxillofacialSurgery.1986;15:395–400.

32.FurnessS,WorthingtonHV,BryanG,BirchenoughS, McMillanR.Interventionsforthemanagementofdry mouth:topicaltherapies.TheCochraneDatabaseof SystematicReviews.2011:CD340089.

33.daSilvaMarquesDN,daMataAD,PattoJM,BarcelosFA,de AlmeidaRatoAmaralJP,deOliveiraMC,etal.Effectsof gustatorystimulantsofsalivarysecretiononsalivarypH andflowinpatientswithSjogren’ssyndrome:arandomized controlledtrial.JournalofOralPathology&Medicine: OfficialPublicationoftheInternationalAssociationofOral PathologistsandtheAmericanAcademyofOralPathology. 2011;40:785–92.

34.AragonaP,RaniaL,RoszkowskaAM,SpinellaR,PostorinoE, PuzzoloD,etal.Effectsofaminoacidsenrichedtears substitutesonthecorneaofpatientswithdysfunctional tearsyndrome.ActaOphthalmologica.2013;91:e437–44. 35.BrignoleF,PisellaPJ,DupasB,BaeyensV,BaudouinC.

Efficacyandsafetyof0.18%sodiumhyaluronateinpatients withmoderatedryeyesyndromeandsuperficialkeratitis. Graefe’sArchiveforClinicalandExperimental

Ophthalmology=AlbrechtvonGraefesArchivfurKlinische undExperimentelleOphthalmologie.2005;243:531–8. 36.McDonaldCC,KayeSB,FigueiredoFC,MacintoshG,Lockett

C.Arandomised,crossover,multicentrestudytocompare theperformanceof0.1%(w/v)sodiumhyaluronatewith 1.4%(w/v)polyvinylalcoholinthealleviationofsymptoms associatedwithdryeyesyndrome.Eye.2002;16:601–7. 37.AragonaP,DiStefanoG,FerreriF,SpinellaR,StiloA.Sodium

hyaluronateeyedropsofdifferentosmolarityforthe treatmentofdryeyeinSjogren’ssyndromepatients.The BritishJournalofOphthalmology.2002;86:879–84. 38.AragonaP,PapaV,MicaliA,SantoconoM,MilazzoG.Long

termtreatmentwithsodiumhyaluronate-containing artificialtearsreducesocularsurfacedamageinpatients withdryeye.TheBritishJournalofOphthalmology. 2002;86:181–4.

39.CondonPI,McEwenCG,WrightM,MackintoshG,PrescottRJ, McDonaldC.Doubleblind,randomised,placebocontrolled, crossover,multicentrestudytodeterminetheefficacyofa 0.1%(w/v)sodiumhyaluronatesolution(Fermavisc)inthe treatmentofdryeyesyndrome.TheBritishJournalof Ophthalmology.1999;83:1121–4.

40.TodaI,ShinozakiN,TsubotaK.Hydroxypropyl methylcelluloseforthetreatmentofseveredryeye associatedwithSjogren’ssyndrome.Cornea.1996;15:120–8. 41.ValimV,TrevisaniVF,deSousaJM,VilelaVS,BelfortRJr.

CurrentApproachtoDryEyeDisease.ClinicalReviewsin Allergy&Immunology.2014.

42.SchultzC.Safetyandefficacyofcyclosporineinthe treatmentofchronicdryeye.OphthalmologyandEye Diseases.2014;6:37–42.

43.AlvesM,FonsecaEC,AlvesMF,MalkiLT,ArrudaGV,Reinach PS,etal.Dryeyediseasetreatment:asystematicreviewof publishedtrialsandacriticalappraisaloftherapeutic strategies.TheOcularSurface.2013;11:181–92.

44.ZhouXQ,WeiRL.TopicalcyclosporineAinthetreatmentof dryeye:asystematicreviewandmeta-analysis.Cornea. 2014;33:760–7.

45.SallK,StevensonOD,MundorfTK,ReisBL.Twomulticenter, randomizedstudiesoftheefficacyandsafetyof

cyclosporineophthalmicemulsioninmoderatetosevere dryeyedisease.CsAPhase3StudyGroup.Ophthalmology. 2000;107:631–9.

46.SallKN,CohenSM,ChristensenMT,SteinJM.Anevaluation oftheefficacyofacyclosporine-baseddryeyetherapywhen usedwithmarketedartificialtearsassupportivetherapyin dryeye.Eye&ContactLens.2006;32:21–6.

47.DeveciH,KobakS.Theefficacyoftopical0.05%cyclosporine AinpatientswithdryeyediseaseassociatedwithSjogren’s syndrome.InternationalOphthalmology.2014;34:1043–8. 48.DemiryayE,YaylaliV,CetinEN,YildirimC.Effectsoftopical

cyclosporineaplusartificialtearsversusartificialtears treatmentonconjunctivalgobletcelldensityin dysfunctionaltearsyndrome.Eye&ContactLens. 2011;37:312–5.

49.SuMY,PerryHD,BarsamA,PerryAR,DonnenfeldED, WittpennJR,etal.Theeffectofdecreasingthedosageof cyclosporineA0.05%ondryeyediseaseafter1yearof twice-dailytherapy.Cornea.2011;30:1098–104.

50.Baiza-DuranL,Medrano-PalafoxJ,Hernandez-QuintelaE, Lozano-AlcazarJ.Alaniz-delaOJ.Acomparativeclinical trialoftheefficacyoftwodifferentaqueoussolutionsof cyclosporineforthetreatmentofmoderate-to-severedry eyesyndrome.TheBritishJournalofOphthalmology. 2010;94:1312–5.

51.KimEC,ChoiJS,JooCK.Acomparisonofvitaminaand cyclosporinea0.05%eyedropsfortreatmentofdryeye syndrome.AmericanJournalofOphthalmology.2009;147:e3, 206-13.

52.RobertsCW,CarnigliaPE,BrazzoBG.Comparisonoftopical cyclosporine,punctalocclusion,andacombinationforthe treatmentofdryeye.Cornea.2007;26:805–9.

53.BarberLD,PflugfelderSC,TauberJ,FoulksGN,PhaseIII. safetyevaluationofcyclosporine0.1%ophthalmicemulsion administeredtwicedailytodryeyediseasepatientsforup to3years.Ophthalmology.2005;112:1790–4.

54.KunertKS,TisdaleAS,SternME,SmithJA,GipsonIK. Analysisoftopicalcyclosporinetreatmentofpatientswith dryeyesyndrome:effectonconjunctivallymphocytes. ArchivesofOphthalmology.2000;118:1489–96. 55.StevensonD,TauberJ,ReisBL.Efficacyandsafetyof

cyclosporinAophthalmicemulsioninthetreatmentof moderate-to-severedryeyedisease:adose-ranging, randomizedtrial.TheCyclosporinAPhase2StudyGroup Ophthalmology.2000;107:967–74.

56.GünduzK,OzdemirO.Topicalcyclosporintreatmentof keratoconjunctivitissiccainsecondarySjogren’ssyndrome. ActaOphthalmol(Copenh).1994;72:438–42.

57.SerraMSDLM,SimonCastellviC,KabbaniO.Nonpreserved topicalsteroidsandlacrimalpunctalocclusionforsevere keratoconjunctivitissicca.ArchivosdelaSociedadEspa ˜nola deOftalmologia.2000;75:751–6.

58.AragonaP,SpinellaR,RaniaL,PostorinoE,SommarioMS, RoszkowskaAM,etal.Safetyandefficacyof0.1%

clobetasonebutyrateeyedropsinthetreatmentofdryeyein Sjogrensyndrome.EuropeanJournalofOphthalmology. 2013;23:368–76.

(10)

surfaceofSjogren’ssyndromepatients.Eye.2005;19: 535–9.

60.Ramos-CasalsM,Brito-ZeronP,Siso-AlmirallA,BoschX, TzioufasAG.Topicalandsystemicmedicationsforthe treatmentofprimarySjogren’ssyndrome.NatureReviews Rheumatology.2012;8:399–411.

61.ErvinAM,WojciechowskiR,ScheinO.Punctalocclusionfor dryeyesyndrome.TheCochraneDatabaseofSystematic Reviews.2010:CD750067.

62.FarrellJ,PatelS,GriersonDG,SturrockRD.Aclinical proceduretopredictthevalueoftemporaryocclusion therapyinkeratoconjunctivitissicca.Ophthalmic& PhysiologicalOptics:theJournaloftheBritishCollegeof OphthalmicOpticians.2003;23:1–8.

63.QiuW,LiuZ,AoM,LiX,WangW.Punctalplugsversus artificialtearsfortreatingprimarySjogren’ssyndromewith keratoconjunctivitissicca:acomparativeobservationof theireffectsonvisualfunction.Rheumatology

64.HolzchuhR,VillaAlbersMB,OsakiTH,IgamiTZ,SantoRM, Kara-JoseN,etal.Two-yearoutcomeofpartiallacrimal punctalocclusioninthemanagementofdryeyerelatedto Sjogren’ssyndrome.CurrentEyeResearch.2011;36:507–12. 65.MansourK,LeonhardtCJ,KalkWW,BootsmaH,BruinKJ,

BlanksmaLJ,etal.Lacrimalpunctumocclusioninthe treatmentofseverekeratoconjunctivitissiccacausedby Sjogren’ssyndrome:auniocularevaluation.Cornea. 2007;26:147–50.

66.VivinoFB,Al-HashimiI,KhanZ,LeVequeFG,SalisburyPL 3rd,Tran-JohnsonTK,etal.Pilocarpinetabletsforthe treatmentofdrymouthanddryeyesymptomsinpatients withSjogrensyndrome:arandomized,placebo-controlled, fixed-dose,multicentertrial.P92-01StudyGroup.Archives ofInternalMedicine.1999;159:174–81.

67.PapasAS,SherrerYS,CharneyM,GoldenHE,MedsgerTAJr, WalshBT,etal.Successfultreatmentofdrymouthanddry eyesymptomsinSjogren’ssyndromepatientswithoral pilocarpine:arandomized,placebo-controlled,

dose-adjustmentstudy.JournalofClinicalRheumatology: PracticalReportsonRheumatic&MusculoskeletalDiseases. 2004;10:169–77.

68.WuCH,HsiehSC,LeeKL,LiKJ,LuMC,YuCL.Pilocarpine hydrochlorideforthetreatmentofxerostomiainpatients withSjogren’ssyndromeinTaiwan–adouble-blind, placebo-controlledtrial.JournaloftheFormosanMedical Association=Taiwanyizhi.2006;105:796–803.

69.PetroneD,CondemiJJ,FifeR,GluckO,CohenS,DalginP.A double-blind,randomized,placebo-controlledstudyof cevimelineinSjogren’ssyndromepatientswithxerostomia andkeratoconjunctivitissicca.ArthritisandRheumatism. 2002;46:748–54.

70.TsifetakiN,KitsosG,PaschidesCA,AlamanosY,EftaxiasV, VoulgariPV,etal.Oralpilocarpineforthetreatmentof ocularsymptomsinpatientswithSjogren’ssyndrome:a randomised12weekcontrolledstudy.Annalsofthe RheumaticDiseases.2003;62:1204–7.

71.LeungKC,McMillanAS,WongMC,LeungWK,MokMY,Lau CS.Theefficacyofcevimelinehydrochlorideinthe treatmentofxerostomiainSjogren’ssyndromeinsouthern Chinesepatients:arandomiseddouble-blind,

placebo-controlledcrossoverstudy.ClinicalRheumatology. 2008;27:429–36.

72.FifeRS,ChaseWF,DoreRK,WiesenhutterCW,LockhartPB, TindallE,etal.Cevimelineforthetreatmentofxerostomia inpatientswithSjogren’ssyndrome:arandomizedtrial. ArchivesofInternalMedicine.2002;162:1293–300. 73.OnoM,TakamuraE,ShinozakiK,TsumuraT,HamanoT,

YagiY,etal.Therapeuticeffectofcevimelineondryeyein

patientswithSjogren’ssyndrome:arandomized, double-blindclinicalstudy.AmericanJournalof Ophthalmology.2004;138:6–17.

74.NoaisehG,BakerJF,VivinoFB.Comparisonofthe

discontinuationratesandside-effectprofilesofpilocarpine andcevimelineforxerostomiainprimarySjogren’s syndrome.ClinicalandExperimentalRheumatology. 2014;32:575–7.

75.BrimhallJ,JhaveriMA,YepesJF.Efficacyofcevimelinevs. pilocarpineinthesecretionofsaliva:apilotstudy.Special CareinDentistry:OfficialPublicationoftheAmerican AssociationofHospitalDentists,theAcademyofDentistry fortheHandicapped,andtheAmericanSocietyforGeriatric Dentistry.2013;33:123–7.

76.WaltersMT,RubinCE,KeightleySJ,WardCD,CawleyMI.A double-blind,cross-over,studyoforalN-acetylcysteinein Sjogren’ssyndrome.ScandinavianJournalofRheumatology Supplement.1986;61:253–8.

77.ManthorpeR,HagenPetersenS,PrauseJU.PrimarySjogren’s syndrometreatedwithEfamol/Efavit.Adouble-blind cross-overinvestigation.RheumatologyInternational. 1984;4:165–7.

78.OxholmP,ManthorpeR,PrauseJU,HorrobinD.Patientswith primarySjogren’ssyndrometreatedfortwomonthswith eveningprimroseoil.ScandinavianJournalof

Rheumatology.1986;15:103–8.

79.AragonaP,BucoloC,SpinellaR,GiuffridaS,FerreriG. Systemicomega-6essentialfattyacidtreatmentandpge1 tearcontentinSjogren’ssyndromepatients.Investigative Ophthalmology&VisualScience.2005;46:4474–9.

80.PinheiroMNJr,dosSantosPM,dosSantosRC,BarrosJdeN, PassosLF,CardosoNetoJ.Oralflaxseedoil(Linum

usitatissimum)inthetreatmentfordry-eyeSjogren’s syndromepatients.ArquivosBrasileirosdeOftalmologia. 2007;70:649–55.

81.SinghM,StarkPC,PalmerCA,GilbardJP,PapasAS.Effectof omega-3andvitaminEsupplementationondrymouthin patientswithSjogren’ssyndrome.SpecialCareinDentistry: OfficialPublicationoftheAmericanAssociationofHospital Dentists,theAcademyofDentistryfortheHandicapped, andtheAmericanSocietyforGeriatricDentistry. 2010;30:225–9.

82.TheanderE,HorrobinDF,JacobssonLT,ManthorpeR. Gammalinolenicacidtreatmentoffatigueassociatedwith primarySjogren’ssyndrome.ScandinavianJournalof Rheumatology.2002;31:72–9.

83.TishlerM,YaronI,ShiraziI,YaronM.Hydroxychloroquine treatmentforprimarySjogren’ssyndrome:itseffecton salivaryandseruminflammatorymarkers.Annalsofthe RheumaticDiseases.1999;58:253–6.

84.RihlM,UlbrichtK,SchmidtRE,WitteT.Treatmentofsicca symptomswithhydroxychloroquineinpatientswith Sjogren’ssyndrome.Rheumatology.2009;48:796–9. 85.FoxRI,DixonR,GuarrasiV,KrubelS.Treatmentofprimary

Sjogren’ssyndromewithhydroxychloroquine:a retrospective,open-labelstudy.Lupus.1996;5Suppl1: S31–6.

86.CankayaH,AlpozE,KarabulutG,GuneriP,BoyaciogluH, KabasakalY.Effectsofhydroxychloroquineonsalivaryflow ratesandoralcomplaintsofSjogren’spatients:a

prospectivesamplestudy.OralSurgery,OralMedicine,Oral Pathology,OralRadiology,andEndodontics.2010;110:62–7. 87.YavuzS,AsfurogluE,BicakcigilM,TokerE.

Hydroxychloroquineimprovesdryeyesymptomsofpatients withprimarySjogren’ssyndrome.Rheumatology

(11)

hydroxychloroquine.TheAmericanJournalofMedicine. 1988;85(4A):62–7.

89.KruizeAA,HeneRJ,KallenbergCG,vanBijsterveldOP,van derHeideA,KaterL,etal.Hydroxychloroquinetreatment forprimarySjogren’ssyndrome:atwoyeardoubleblind crossovertrial.AnnalsoftheRheumaticDiseases. 1993;52:360–4.

90.GottenbergJE,RavaudP,PuechalX,LeGuernV,SibiliaJ, GoebV,etal.Effectsofhydroxychloroquineonsymptomatic improvementinprimarySjogren’ssyndrome:theJOQUER randomizedclinicaltrial.Jama.2014;312:249–58.

91.FoxPC,DatilesM,AtkinsonJC,MacynskiAA,ScottJ, FletcherD,etal.Prednisoneandpiroxicamfortreatmentof primarySjogren’ssyndrome.ClinicalandExperimental Rheumatology.1993;11:149–56.

92.PijpeJ,KalkWW,BootsmaH,SpijkervetFK,KallenbergCG, VissinkA.Progressionofsalivaryglanddysfunctionin patientswithSjogren’ssyndrome.AnnalsoftheRheumatic Diseases.2007;66:107–12.

93.MiyawakiS,NishiyamaS,MatobaK.Efficacyoflow-dose prednisolonemaintenanceforsalivaproductionand serologicalabnormalitiesinpatientswithprimarySjogren’s syndrome.InternalMedicine.1999;38:938–43.

94.PriceEJ,RigbySP,ClancyU,VenablesPJ.Adoubleblind placebocontrolledtrialofazathioprineinthetreatmentof primarySjogren’ssyndrome.TheJournalofRheumatology. 1998;25:896–9.

95.DrososAA,SkopouliFN,GalanopoulouVK,KitridouRC, MoutsopoulosHM.Cyclosporinatherapyinpatientswith primarySjogren’ssyndrome:resultsatoneyear.

ScandinavianJournalofRheumatologySupplement. 1986;61:246–9.

96.SkopouliFN,JagielloP,TsifetakiN,MoutsopoulosHM. MethotrexateinprimarySjogren’ssyndrome.Clinicaland ExperimentalRheumatology.1996;14:555–8.

97.vanWoerkomJM,KruizeAA,GeenenR,vanRoonEN, GoldschmedingR,VerstappenSM,etal.Safetyandefficacy ofleflunomideinprimarySjogren’ssyndrome:aphaseII pilotstudy.AnnalsoftheRheumaticDiseases.

2007;66:1026–32.

98.WillekeP,SchluterB,BeckerH,SchotteH,DomschkeW, GaubitzM.Mycophenolatesodiumtreatmentinpatients withprimarySjogrensyndrome:apilottrial.Arthritis Research&Therapy.2007;9:R115.

99.MoutsopoulosNM,KatsifisGE,AngelovN,LeakanRA, SankarV,PillemerS,etal.Lackofefficacyofetanerceptin Sjogrensyndromecorrelateswithfailedsuppressionof tumournecrosisfactoralphaandsystemicimmune activation.AnnalsoftheRheumaticDiseases. 2008;67:1437–43.

100.MavraganiCP,NiewoldTB,MoutsopoulosNM,PillemerSR, WahlSM,CrowMK.Augmentedinterferon-alphapathway activationinpatientswithSjogren’ssyndrometreatedwith etanercept.ArthritisandRheumatism.2007;56:3995–4004. 101.SankarV,BrennanMT,KokMR,LeakanRA,SmithJA,Manny

J,etal.EtanerceptinSjogren’ssyndrome:atwelve-week randomized,double-blind,placebo-controlledpilotclinical trial.ArthritisandRheumatism.2004;50:2240–5.

102.MarietteX,RavaudP,SteinfeldS,BaronG,GoetzJ,Hachulla E,etal.InefficacyofinfliximabinprimarySjogren’s syndrome:resultsoftherandomized,controlledTrialof RemicadeinPrimarySjogren’sSyndrome(Tripss).Arthritis andRheumatism.2004;50:1270–6.

103.DassS,BowmanSJ,VitalEM,IkedaK,PeaseCT,HamburgerJ, etal.ReductionoffatigueinSjogren’ssyndromewith rituximab:resultsofarandomised,double-blind, placebo-controlledpilotstudy.AnnalsoftheRheumatic Diseases.2008;67:1541–4.

104.MeijerJM,MeinersPM,VissinkA,SpijkervetFK,Abdulahad W,KammingaN,etal.Effectivenessofrituximabtreatment inprimarySjogren’ssyndrome:arandomized,double-blind, placebo-controlledtrial.ArthritisandRheumatism. 2010;62:960–8.

105.Devauchelle-PensecV,MarietteX,Jousse-JoulinS,Berthelot JM,PerdrigerA,PuechalX,etal.Treatmentofprimary Sjogren’ssyndromewithrituximab:arandomizedtrial. AnnalsofInternalMedicine.2014;160:233–42.

106.GottenbergJE,CinquettiG,LarrocheC,CombeB,HachullaE, MeyerO,etal.Efficacyofrituximabinsystemic

manifestationsofprimarySjogren’ssyndrome:resultsin78 patientsoftheAutoImmuneandRituximabregistry.Annals oftheRheumaticDiseases.2013;72:1026–31.

107.AdlerS,KornerM,ForgerF,HuscherD,CaversaccioMD, VilligerPM.Evaluationofhistologic,serologic,andclinical changesinresponsetoabatacepttreatmentofprimary Sjogren’ssyndrome:apilotstudy.ArthritisCare&Research. 2013;65:1862–8.

108.MeinersPM,VissinkA,KroeseFG,SpijkervetFK, Smitt-KammingaNS,AbdulahadWH,etal.Abatacept treatmentreducesdiseaseactivityinearlyprimarySjogren’s syndrome(open-labelproofofconceptASAPstudy).Annals oftheRheumaticDiseases.2014;73:1393–6.

109.TsuboiH,MatsumotoI,HagiwaraS,HirotaT,TakahashiH, EbeH,etal.Efficacyandsafetyofabataceptforpatients withSjogren’ssyndromeassociatedwithrheumatoid arthritis:RheumatoidArthritiswithOrenciaTrialtoward Sjogren’ssyndromeEndocrinopathy(ROSE)trial-an open-label,one-year,prospectivestudy-Interimanalysisof 32patientsfor24weeks.ModernRheumatology/TheJapan RheumatismAssociation.2014:1–7.

110.MarietteX,SerorR,QuartuccioL,BaronG,SalvinS,FabrisM, etal.EfficacyandsafetyofbelimumabinprimarySjogren’s syndrome:resultsoftheBelissopen-labelphaseIIstudy. AnnalsoftheRheumaticDiseases.2013.

111.HartkampA,GeenenR,GodaertGL,BootsmaH,KruizeAA, BijlsmaJW,etal.Effectofdehydroepiandrosterone administrationonfatigue,well-being,andfunctioningin womenwithprimarySjogren’ssyndrome:arandomised controlledtrial.AnnalsoftheRheumaticDiseases. 2008;67:91–7.

112.CarubbiF,CiprianiP,MarrelliA,BenedettoP,RuscittiP, BerardicurtiO,etal.Efficacyandsafetyofrituximab treatmentinearlyprimarySjogren’ssyndrome:a prospective,multi-center,follow-upstudy.Arthritis Research&Therapy.2013;15:R172.

113.DelalandeS,deSezeJ,FauchaisAL,HachullaE,StojkovicT, FerribyD,etal.Neurologicmanifestationsinprimary Sjogren’ssyndrome:astudyof82patients.Medicine. 2004;83:280–91.

114.DanieliMG,PettinariL,MorariuR,MonteforteF,LogulloF. Intravenousimmunoglobulinandmycophenolatemofetil forlong-standingsensoryneuronopathyinSjogren’s syndrome.CaseReportsinImmunology.2012, 201863.

115.RistS,SellamJ,HachullaE,SordetC,PuechalX,HatronPY, etal.Experienceofintravenousimmunoglobulintherapyin neuropathyassociatedwithprimarySjogren’ssyndrome:a nationalmulticentricretrospectivestudy.ArthritisCare& Research.2011;63:1339–44.

116.MekinianA,RavaudP,HatronPY,LarrocheC,LeoneJ, GombertB,etal.EfficacyofrituximabinprimarySjogren’s syndromewithperipheralnervoussysteminvolvement: resultsfromtheAIRregistry.AnnalsoftheRheumatic Diseases.2012;71:84–7.

(12)

Sjogren’ssyndrome-associatedneuropathy.Brain:aJournal ofNeurology.2005;128Pt11:518–34,2.

118.MorozumiS,KawagashiraY,IijimaM,KoikeH,HattoriN, KatsunoM,etal.Intravenousimmunoglobulintreatment forpainfulsensoryneuropathyassociatedwithSjogren’s syndrome.JournaloftheNeurologicalSciences.

2009;279:57–61.

119.ChenWH,YehJH,ChiuHC.Plasmapheresisinthetreatment ofataxicsensoryneuropathyassociatedwithSjogren’s syndrome.EuropeanNeurology.2001;45:270–4. 120.TobonGJ,PersJO,Devauchelle-PensecV,YouinouP.

NeurologicaldisordersinprimarySjogren’ssyndrome. AutoimmuneDiseases.2012;2012:676459.

121.LafitteC,AmouraZ,CacoubP,Pradat-DiehlP,PicqC, SalachasF,etal.Neurologicalcomplicationsofprimary Sjogren’ssyndrome.JournalofNeurology.2001;248:577–84. 122.RossiR,ValeriaSaddiM.Subacuteasepticmeningitisas

neurologicalmanifestationofprimarySjogren’ssyndrome. ClinicalNeurologyandNeurosurgery.2006;108:688–91. 123.SantosaA,LimAY,VasooS,LauTC,TengGG.Neurosjogren:

earlytherapyisassociatedwithsuccessfuloutcomes. JournalofClinicalRheumatology:PracticalReportson Rheumatic&MusculoskeletalDiseases.2012;18:389–92. 124.deSezeJ,DelalandeS,FauchaisAL,HachullaE,StojkovicT,

FerribyD,etal.MyelopathiessecondarytoSjogren’s syndrome:treatmentwithmonthlyintravenous cyclophosphamideassociatedwithcorticosteroids.The JournalofRheumatology.2006;33:709–11.

125.MekinianA,RavaudP,LarrocheC,HachullaE,GombertB, Blanchard-DelaunayC,etal.Rituximabincentralnervous systemmanifestationsofpatientswithprimarySjogren’s syndrome:resultsfromtheAIRregistry.Clinicaland ExperimentalRheumatology.2012;30:208–12.

126.DeheinzelinD,CapelozziVL,KairallaRA,BarbasFilhoJV, SaldivaPH,deCarvalhoCR.Interstitiallungdiseasein primarySjogren’ssyndrome.Clinical-pathological evaluationandresponsetotreatment.AmericanJournalof RespiratoryandCriticalCareMedicine.1996;1543Pt1:794–9. 127.ParambilJG,MyersJL,LindellRM,MattesonEL,RyuJH.

InterstitiallungdiseaseinprimarySjogren’ssyndrome. Chest.2006;130:1489–95.

128.ZhangL,MoH,ZhuM,WangL.Effectofcyclophosphamide oncytokinesinpatientswithprimarySjogren’s

syndrome-associatedinterstitiallungdiseaseinSouth China.RheumatologyInternational.2013;33:1403–7. 129.ShiJH,LiuHR,XuWB,FengRE,ZhangZH,TianXL,etal.

PulmonarymanifestationsofSjogren’ssyndrome. RespirationInternationalReviewofThoracicDiseases. 2009;78:377–86.

130.FischerA,BrownKK,DuBoisRM,FrankelSK,CosgroveGP, Fernandez-PerezER,etal.Mycophenolatemofetilimproves lungfunctioninconnectivetissuedisease-associated interstitiallungdisease.TheJournalofRheumatology. 2013;40:640–6.

131.BorieR,SchneiderS,DebrayMP,Adle-BiasssetteH,DanelC, BergeronA,etal.Severechronicbronchiolitisasthe presentingfeatureofprimarySjogren’ssyndrome. RespiratoryMedicine.2011;105:130–6.

132.GoulesAV,TatouliIP,MoutsopoulosHM,TzioufasAG. ClinicallysignificantrenalinvolvementinprimarySjogren’s syndrome:clinicalpresentationandoutcome.Arthritisand Rheumatism.2013;65:2945–53.

133.KaufmanI,SchwartzD,CaspiD,ParanD.Sjogren’s syndrome–notjustSicca:renalinvolvementinSjogren’s syndrome.ScandinavianJournalofRheumatology. 2008;37:213–8.

134.RenH,WangWM,ChenXN,ZhangW,PanXX,WangXL, etal.Renalinvolvementandfollowupof130patientswith primarySjogren’ssyndrome.TheJournalofRheumatology. 2008;35:278–84.

135.YamamotoS,OkadaY,MoriH,HirataS,SaitoK,InokuchiN, etal.Successfultreatmentofosteomalaciacausedbyrenal tubularacidosisassociatedwithSjogren’ssyndrome. ModernRheumatology/TheJapanRheumatismAssociation. 2013;23:401–5.

136.YilmazH,KayaM,OzbekMK,SafaYildirimUUI. HypokalemicperiodicparalysisinSjogren’ssyndrome secondarytodistalrenaltubularacidosis.Rheumatology International.2013;33:1879–82.

137.MaripuriS,GrandeJP,OsbornTG,FervenzaFC,MattesonEL, DonadioJV,etal.RenalinvolvementinprimarySjogren’s syndrome:aclinicopathologicstudy.ClinicalJournalofthe AmericanSocietyofNephrology:CJASN.2009;4:1423–31. 138.HasilogluZI,AlbayramS,TasmaliK,ErerB,SelcukH,IslakC.

AcaseofprimarySjogren’ssyndromepresentingprimarily withcentralnervoussystemvasculiticinvolvement. RheumatologyInternational.2012;32:805–7.

139.TsaiTC,ChenCY,LinWT,LeeWJ,ChenHC.Sjogren’s syndromecomplicatedwithIgAnephropathyand leukocytoclasticvasculitis.RenalFailure.2008;30:755–8. 140.CardosoR,GoncaloM,TellecheaO,MaiaR,BorgesC,Silva

JA,etal.Livedoidvasculopathyandhypercoagulabilityina patientwithprimarySjogren’ssyndrome.International JournalofDermatology.2007;46:431–4.

141.GolanTD,KerenD,EliasN,NaschitzJE,ToubiE,Misselevich I,etal.Severereversiblecardiomyopathyassociatedwith systemicvasculitisinprimarySjogren’ssyndrome.Lupus. 1997;6:505–8.

142.GottenbergJE,GuillevinL,LambotteO,CombeB,AllanoreY, CantagrelA,etal.Toleranceandshorttermefficacyof rituximabin43patientswithsystemicautoimmune diseases.AnnalsoftheRheumaticDiseases.2005;64:913–20. 143.Ramos-CasalsM,Garcia-HernandezFJ,deRamonE,Callejas