Podsećanje na borbu za uvođenje kontrolisanih kliničkih studija u cilju optimalnog izbora hirurškog lečenja karcinoma dojke

(1)

Ljiljana Vasi}

1

PODSE]ANJE NA BORBU ZA UVO\ENJE

KONTROLISANIH KLINI^KIH STUDIJA

U CILJU OPTIMALNOG IZBORA HIRUR[KOG

LE^ENJA KARCINOMA DOJKE

Primljen/Received: 07. 02. 2012. god. Prihva}en/Accepted: 08. 03. 2012. god.

Sa`etak:Cilj ovog rada je prikaz rasprave unutar

stru~ne, medicinske javnosti u cilju uvo|enja sofistici-ranijih statisti~kih prora~una za procenu najbolje hirur-{ke tehnike u le~enju karcinoma dojke. Sa druge stra-ne, zagovornici Halstedove radikalne mastektomije, naviknuti da odluke o na~inu le~enja donose na osnovu li~nog iskustva, pozivali su se na argument da bi uvo-|enje randomizovanih klini~kih, kontrolisanih studija `rtvovalo ljudske ìvote, a dokazale bi ono {to se ve} zna. Prikazom rasprave suprotstavljenih strana u cilju dokazivanja superiornosti njihovih metodologija, ovaj rad demonstrira kori{}enje ve{tine ube|ivanja u formi-ranju nau~nog saznanja. Radikalna mastektomija po-stala je simbol na~ina nekada{njeg sticanja znanja hi-rurga u savladavanju ve{tina. Rasprava o randomizo-vanim kontrolisanim studijama za radikalnu mastekto-miju, izbacila je na povr{inu iskrene razloge neslaga-nja suprotstavljenih metodologija. Protivljenje rando-mizovanim kontrolisanim studijama neraskidivo je bi-lo vezano sa pitanjima prestià i profesionalizma. Dile-mu je kona~no re{io hirurg Bernard Fi{er — razvio je biolo{ki zasnovanu drugu hipotezu, da se }elije karci-noma dojke {ire sistemski kroz telo vrlo rano u toku razvoja bolesti. Fi{erova teorija je objasnila za{to lo-kalno agresivna hirur{ka operacija ima malog uticaja na ukupno preìvljavanje. Kombinovanjem randomi-zovanih klini~kih studija prikaza slu~aja i laboratorij-skih saznanja ubedila je Fi{era da radikalna mastekto-mija vi{e nije potrebna. Kona~no, Fi{er je uspe{no pro-movisao tip statisti~ke informacije — podatak iz

ran-domizovanih kontrolisanih studija — koja je bila neo-phodna u cilju prikaza vrednosti odre|ene terapijske procedure. Eksponencijalni rast kontrolisanih klini~-kih studija zahtevao je uvo|enje koncepta medicine zasnovane na dokazima, kao vode}eg principa u razvo-ju preporuka za izbor u le~enrazvo-ju.

Klju~ne re~i:dojka, le~enje, radikalna

mastekto-mija, randomizovane kontrolisane studije, medicina zasnovana na dokazima.

UVOD

Od kraja XIX veka, pa sve do sedamdesetih godi-na XX veka, {irom sveta, hirur{ka metoda, kao izbor le~enja obolelih od karcinoma dojke, bila je radikalna mastektomija (1). Nju je prvi uveo u onkolo{ku hirur-giju Vilijem Halsted (William Halsted). Radikalna re-sekcija podrazumevala je {iroko uklanjanje koè oko dojke sa kompletnim uklanjanjem velikog i malog grudnog mi{i}a sa svih pripoja, te je mutilacija bila ve-oma velika, a defekt koè toliki, da je zahtevao plastiku koè graftom prema Tir{-u (Tiersch). Disekcija pazu-{ne jame je podrazumevala disekciju sva tri sprata za-jedno sa uklonjenom dojkom i muskulaturom. Halste-dov radikalni pristup je bio zasnovan na mehani~koj teoriji {irenja raka dojke, a cilj le~enja je bio da se {iro-ko odstrani tumor zajedno sa mle~nom `lezdom i lim-fnim nodusima koji dreniraju limfu iz dojke. Uklanja-njem velike zapremine tkiva, Halsted je verovao da se moè ukloniti i najmanja }elija karcinoma koja je za-hvatila okolinu takvim na~inom {irenja. Ovako opse-`na operacija, verovao je da nudi najbolju {ansu za iz-le~enjem.

(2)

Me|utim, postavljeno je pitanje da li je ograni~e-na, manje mutilantograni~e-na, operacija (po{tedna) jednako efikasna u terapiji kao i Halstedova radikalna mastek-tomija (2).

Po{tedna hirurgija raka dojke podrazumevala je uklanjanje primarnog tumora do u zdravo, uz o~uvanje volumena i simetri~nog izgleda dojke i naj~e{}e, funkci-onalnu disekciju pazu{ne jame. Cilj po{tedne hirurgije raka dojke je da rezultat le~enja bude ravan onom koji se postiè mutilantnom hirurgijom, a da bolesniku pri tome omogu}i bolji kvalitet ìvota jer je dojka o~uvana. U slu~aju da se dojka ne moè po{tedeti, zagovarali su jed-nostavnu mastektektomiju bez disekcije mi{i}a.

Paralelno sa postavljenim pitanjem izbora opti-malne hirur{ke procedure u le~enju karcinoma dojke, nametnula se potreba za novom metodologijom na-u~nog istraìvanja u medicini. Protivnici Halstedove radikalne mastektomije, zalagali su se za kontrolisane klini~ke studije (KKS) koje bi dale odgovor da li u praksi treba primenjivati po{tednu operaciju dojke. Do tada su se publikovale samo opservacione studije, u kojima su se evidentirale operisane bolesnice i, kon-trolnim pregledima, beleìla duìna njihovog preì-vljavanja.

Halsted i njegovi u~enici osporavali su primenu KKS u klini~koj praksi, jer su svoje odluke zasnivali na profesionalnom, li~nom, iskustvu, a KKS su smatrali eksperimentomin vivokoje su eti~ki neprihvatljive

ob-zirom da se „`rtvovanjem“ ìvota pojedinaca, dokazu-ju ve} poznate ~injenice dobijene klini~kom praksom. Protivnici Halstedove metode rada smatrali su, da bi se uveo novi na~in rada, rezultati KKS treba da budu ma-temati~ki obra|eni preciznim statisti~kim prora~uni-ma, kako bi validnost dobijenih rezultata jedne grupe pacijenata bile primenjive ne samo na {iru populaciju, ve} omogu}ile osnovu za dalja pro{irivanja znanja on-kologije (3, 4). Precizni statisti~ki prora~uni utvr|uju stepen verovatno}e sa kojom se moè prihvatiti posta-vljena hipoteza da izbor hirur{ke tehnike ne uti~e na duìnu preìvljavanja. Prihvatanje ili odbacivanje na-vedene hipoteze, zavisi od toga da li opaènu razliku prihvatiti kao slu~ajnu (zbog prirodne varijabilnosti operisanih) ili kao zna~ajnu uzrokovanu bitnim fakto-rima. Smanjenje uticaja prirodnih varijabli na razliku u duìni preìvljavanja postiè se postupkom randomi-zacije — operisane su slu~ajno raspore|ene po grupa-ma, a razlikuju se u odnosu na primenjenu hirur{ku tehniku ili modalitete le~enja ako ih je bilo vi{e.

Cilj ovog rada je sistematizovani, hronolo{ki, pri-kaz: (1) sporenja me|u hirurzima razli~itih institucija u pristupu le~enja karcinoma dojke, (2) rezultata razli~i-tih hirur{kih tehnika dobijenih razli~ito dizajniranim klini~kim studijama u cilju duè lokoregionalne kon-trole bolesti i duèg preìvljavanja, (3) zna~aja

uvo|e-nja kontrolisanih klini~kih studija u proceni rezultata, (4) uticaj statisti~kih prora~una u obradi dobijenih po-dataka iz studija sa limitiranim brojem bolesnika, ~ime se uti~e na validnost dobijenih rezultata, a time se odre-|uje primena na~ina le~enja u {iroj populaciji obolelih koji nisu obuhva}eni studijom.

RADIKALNA MASTEKTOMIJA

KAO NA^IN HIRUR[KOG LE^ENJA

Vilijem Halsted radio je kao hirurg univerzitetske bolnice Dòn Hopkins (Johns Hopkins University) i prvi uveo radikalnu resekciju u le~enju karcinoma doj-ke (5). Halsted i kolege, u cilju opravdanja ovakvog stava, prikupljali su podatke svoje klini~ke prakse. Na pr., Halsted je objavio da je 53% operisanih èna radi-kalnom mastektomijom ìvelo 3 godine nakon opera-cije u odnosu na 10–20% operisanih po{tednom tehni-kom (6). Kao rezultat ovih podataka, bila je promocija stava da se radikalna mastektomija izvodi ~ak i kod è-na sa tumorom manje veli~ine. Agresivno je promovi-sano i prihva}eno decenijama u klini~koj praksi. Me-|utim, i pored svega, uvek je postojala dilema da li u le~enju tumora manje veli~ine, zaista treba primeniti radikalno hirur{ko le~enje.

Od ranih tridesetih godina pro{log veka, hirurzi u Engleskoj i Francuskoj, po~eli su da objavljuju radove prikaza slu~ajeva po{tednih operacija u le~enju tumora koji nisu lokalno uznapredovali (7). Obi~no, ali ne uvek, postoperativno je le~enje nastavljano zra~nom terapijom kako bi se pobolj{ala lokoregionalna kontro-la bolesti, u slu~aju rasta tumorskih }elija (u dojci i dre-na`nim limfnim nodusima) na mikroskopskom nivou (8). Kao logi~an sled ovih publikacija, usledilo je pore-|enje preìvljavanja ovih èna sa duìnom preìvljava-nja bolesnica le~enih samo radikalnom mastektomi-jom. Objavljeni radovi isticali su i niz nedostataka, koji su mogli da navedu na pogre{ne zaklju~ke: (1) dobijeni su podaci hirurga iz razli~itih zdravstvenih centara koji su radili nezavisno jedan od drugog, ne ~ine}i kom-paktnu grupu, ~ime je postojala {iroka autonomija pri odlu~ivanju izbora primenjene terapijske tehnike; (2) nisu beleène patohistolo{ke karakteristike tumora, koje imaju uticaja na duìnu preìvljavanja, obzirom da inicijalno odre|uju agresivnost bolesti i primenu postoperativnih modaliteta le~enja (9, 10, 11). Odsu-stvo prave selekcije bolesnica i kontrole izvo|enja is-traìvanja iz jednog centra, mogla su biti uzrok neva-lidnosti prikazanih rezultata i tako navele klini~are na pogre{ne odluke u le~enju.

(3)

godine {kotski lekar Robert MekVrter (Robert McWhi-rter) objavio je petogodi{nje preìvljavanje èna operi-sanih tehnikom jednostavne mastektomije uz postope-rativnu zra~nu terapiju 43% u odnosu na 32%, èna ra-dikalno operisanih. Godine 1959, dva ameri~ka hirur-ga Smit (Smith) i Rokford (Rockford) prikazali su sli~no 52% petogodi{nje preìvljavanje me|u bolesni-cama, bez obzira na operativnu tehniku (jednostavna mastektomija u odnosu na radikalnu) (12, 13). Mnoge druge studije prikazale su sli~ne rezultate. Ovi rezultati doveli su u pitanje opravdanost Halstedove radikalne mastektomije kod bolesnica sa malim tumorom, obzi-rom da ovako mutilatna operacija ne daje {anse za duè preìvljavanje. Nametnula su se pitanja: (1) da li su è-ne koje su podvrgnute po{tednim operacijama, u tom trenutku, ve} imale diseminovanu bolest koja je bila uzrok kra}em preìvljavanju; (2) da li je u tim situaci-jama radikalna mastektomija re{enje za duè preìvlja-vanje ili ne.

Prethodno objavljene nekontrolisane studije, uti-cale su na kanadske i pojedine evropske hirurge, ~ime je procenat izvr{enih radikalnih mastektomija po~eo da pada. U SAD, me|utim, hirurzi su uporno odbijali da razmotre validnost dobijenih rezultata i nastavili sa primenom Halstedove radikalne mastektomije u 70–80% slu~ajeva. Mali broj ameri~kih lekara, prime-}uju}i rezultate iz Evrope, po~inje da se zalaè za uvo-|enje KKS u cilju pore|enja rezultata u preìvljavanju èna operisanih radikalnom mastektomijom u odnosu na po{tedne hirur{ke tehnike (14).

Tokom {ezdesetih godina XX veka, pristalice KKS, kao argument njihovih izvo|enja, navode da, za-pravo, ne postoji prihva}ena preporuka u le~enju karci-noma dojke i da je sve prepu{teno individualnom na~i-nu razmi{ljanja hirurga, vode}i anarhiji i samovolji u lekarskoj praksi (15). Godine 1961, ameri~ki lekar i bi-ostatisti~ar, Majkl B. [micin (Michael B. Shmicin) ar-gumentovano je pokazao da KKS nisu ni{ta manje eti~ne u odnosu na nepoznavanje prirode bolesti hirur-ga koji su obavljali radikalnu mastektomiju veruju}i da je to najbolje za pacijenta. Na pisanje ovakvog uvodni-ka, navelo ga je protivljenje ameri~kih hirurga KKS sa istim izgovorom kao i Halsted — da je uvo|enje bole-snica u KKS kr{enje kodeksa medicinske etike (16).

UPORNA ODBRANA HALSTEDOVE

RADIKALNE MASTEKTOMIJE

Odbrana radikalne mastektomije simboli~no je prikazala kako hirurzi sti~u znanja pri izboru terapij-skog le~enja. Znanje se zasnivalo na klini~kom isku-stvu dobijeno na slede}i na~in: kod `ena sa karcino-mom dojke, usledile bi dijagnosti~ke procedure u ci-lju utvr|ivanja stadijuma bolesti, a nakon toga i

radi-kalna mastektomija. Kontrolnim pregledima, priku-pljali su se podaci du`ine pre`ivljavanja operisanih. Hirurzi su, na taj na~in, sticali ogromno klini~ko i li~no iskustvo u svim aspektima le~enja. Me|utim, hirurzi su odbijali provere njihovih operativnih ve{ti-na i tehnika, ~ime su podsticali sumnju struke, da je radikalna mastektomija superiorna u izle~enju u od-nosu na druge tehnike (17, 18).

Osporavanje uvo|enja KKS, u cilju procena razli-~itih modaliteta le~enja, bio je uzrok i stalnih debata oko izbora statisti~kih procedura u obradi dobijenih podataka. Isti podaci, obra|eni razli~itim statisti~kim procedurama, navode na razli~ite zaklju~ke, {to vodi zabludama pri pripremi vodi~a dobre klini~ke prakse (19, 20). Pojedini ameri~ki hirurzi, pozivaju}i se na plemenitost njihove struke, navodili su da bi „surovi“ matemati~ki prora~uni vodili gubitku ljudskih ìvota (21, 22). U svojim protestima, KKS su nazivali „gnu-snim eksperimentima“, navode}i paralelu sa naci-sti~kim mu~enjima `rtava tokom II svetskog rata. U osnovi protesta protiv KKS, koji bi precizno pokazali validnost radikalne mastektomije, bila je i profesional-na sujeta i, mogu}a ugroènost, prestià pojedinih inte-resnih grupa. Na opravdanost takve sumnje je i njihov stav da se medicinsko znanje moè ste}i samo dugogo-di{njim radom i kontrolama operisanih, a ne rezultati-ma tzv. eksperimenata, koji bi promovisali drugu gru-pu hirurga u le~enju karcinoma dojke.

KONA^NO UVO\ENJE

KONTROLISANIH KLINI^KIH

STUDIJA

I dok su se vodile stru~ne rasprave me|u suprot-stavljenim grupama hirurga u SAD, u Evropi se uveli-ko organizovalo istraìvanje kroz sprovo|enje neuveli-kon- nekon-trolisanih klini~kih studija. Prve studije su zapo~ete u Danskoj i Engleskoj, sa ciljem da se prospektivno upo-redi preìvljavanje bolesnica po{tedno operisanih u odnosu na radikalnu mastektomiju (23, 24). Kao i pret-hodno objavljeni radovi, i ove studije su pokazale za-panjuju}u malu razliku u duìni preìvljavanja, bez ob-zira na primenjenu tehniku. U SAD, otpor je i dalje op-stajao, kao i radikalna mastektomija kao tehnika hirur-{kog le~enja.

(4)

Stru~na javnost SAD se na{la na raskrsnici. Pravo usmerenje dao je hirurg Univerziteta u Pitsburgu, Ber-nard Fi{er (BerBer-nard Fisher). Kasnih pedesetih godina XX veka, Fi{er je zapo~eo seriju laboratorijskih ekspe-rimenata sa ciljem otkrivanja na~ina diseminacije }eli-ja karcinoma dojke. Sumiraju}i dobijene podatke za-snovane na biolo{kom ispitivanju, sedamdesetih godi-na, osporio je Halstedovu hipotezu {irenja karcinoma dojke. Fi{er je tvrdio da karcinom dojke ne raste sporo i da se metastaske }elije u drena`nim limfnim ~vorovi-ma I linije, ne zadràvaju dugo. Naprotiv, rasejanje u telu je brzo i to je uzrok kratkog preìvljavanja obole-lih, ~ime se osporava potreba za ekstenzivnim operaci-jama, ve} je le~enje potrebno nastaviti postoperativ-nom hemioterapijom. Fi{er je naglasio da ovakva pri-roda bolesti je razlog dobijenih podataka sli~ne duìne preìvljavanja operisanih razli~itim tehnikama. Dakle, od primenjene operativne tehnike ne zavisi isklju~ivo duìna preìvljavanja, ve} je potrebno dodatno (adju-vantno) le~enje nakon operacije (27). Fi{er je bio va-treni zagovornik uvo|enja KKS u klini~kom radu jer su one jedini nau~ni metod procene validnosti starih protokola le~enja u odnosu na nove, zasnovane na la-boratorijskim ispitivanjima. KKS, prema Fi{eru, su spona eksperimentalne medicine sa klini~kom prak-som (28, 29, 30).

Upore|uju}i rezultate nekontrolisanih studija sa njegovim saznanjima laboratorijskih istra`ivanja, Fi-{er je izrazio sumnju da radikalna mastektomija i nije uvek „najsre}niji“ na~in le~enja. Da bi to i dokazao, Fi-{er je smatrao da su KKS jedini nau~ni metod, ~iji bi rezultati procenili validnost ispitivanih terapijskih pri-stupa ili dali odgovor da li je predlo`eni, novi, pristup bolji u le~enju u odnosu na primenjivani.

Godine 1971, Fi{er objedinjuje hirurge i radijaci-one onkologe u grupi pod nazivom the National Surgi-cal Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) i za-po~inje KKS ozna~enu kao NSABP B-04. U randomi-zovanu studiju su bile uklju~ene obolele ène sa lokal-no ograni~enim karcilokal-nomom dojke podeljene u grupe prema na~inu hirur{ke tehnike (radikalna mastektomi-ja u odnosu na jednostavnu) i primeni/odsustvu posto-perativnog le~enja zra~nom terapijom. Na osnovu do-bijenih rezultata identi~nog preìvljavanja, Fi{er po-kre}e novu KKS ozna~enu kao B-06, sa ciljem pore|e-nja jednostavne mastektomije sa kvadrantektomijom, sa ili bez postoperativne zra~ne terapije. Na osnovu re-zultata duìne preìvljavanja studija B-04 i B-06, Fi{er je 1985. g. izneo zaklju~ak da izbor lokalne terapije za karcinom dojke nije jedini terapijski faktor koji odre-|uje duìnu preìvljavanja (31).

Bernard Fi{er je zaslu`an za novi pravac razvoja onkologije, na~inom planiranja i izvo|enja studija B-04 i B-06. Fi{er u statisti~koj obradi podataka koristi

sofisticiranije matemati~ke metode kako bi se izbegli potencijalni pristrasni zaklju~ci. Skoro svi tuma~i re-zultata ovih studija, jednoglasno su se sloìli da su pru-ìle „nau~nije“ podatke u odnosu na nekontrolisane studije ili zaklju~ke iz prikaza slu~ajeva novim stati-sti~kim metodama rada. Fi{erovi rezultati su, kona~no, nakon decenijama dugog neslaganja, dali odgovor o zna~aju radikalne mastektomije u le~enju karcinoma dojke. Bez studija B-04 i B-06, mnogi hirurzi bi nasta-vili bespotrebno izvo|enje radikalnih, mutilatnih ope-racija, izlaù}i nepotrebnom riziku pacijenta, uz nepo-trebni psihi~ki stres obolele.

Iako su Fi{erove studije dokazale ve} postoje}e ~injenice dobijene brojnim, prethodnim, nekontrolisa-nim studijama, on je prvi, matemati~ki preciznekontrolisa-nim, sta-tisti~kim metodama, dokazao njihovu istinitost, a ujed-no je postavio temelje planiranja i vo|enja KKS kako bi se svi potencijalni ne`eljeni faktori eliminisali.

MEDICINA ZASNOVANA NA

DOKAZIMA U CILJU OPTIMALNOG

IZBORA PO[TEDNIH OPERACIJA

U LE^ENJU KARCINOMA DOJKE

Pre {ezdeset godina, pojedini istraìva~i, nezavi-sno jedan od drugog, shvatili su da se pri posmatranju istog skupa rezultata klini~kog rada mogu doneti pot-puno razli~iti zaklju~ci od prethodnog. Svako od njih nudio je razli~ita re{enja istog problema — fundamen-talne promene u na~inu izvo|enja KKS u medicini. U to vreme, Mil (Meehl) je tvrdio da ta~no odre|eni stati-sti~ki pristup u klini~kom zaklju~ivanju moè da dove-de do boljeg dono{enja odluka. Iste godine, Edvarc (Edwards) je predstavio teoriju dono{enja zaklju~aka — Bajerova teorema, kao re{enje prevazilaènja su-bjektivnosti medicinskog zaklju~ivanja. Dekadu ka-snije, Lasterd (Lusted) je prezentovao Bejetijan (Bayesian) pristup u medicinskoj dijagnostici, ~ime se analiza odlu~ivanja prvi put pojavljuje u klini~koj lite-raturi 1973. godine (32). U tom trenutku, me|utim, jo{ uvek stru~na javnost nije bila zrela za ovakav pristup nau~noj misli i zaklju~ivanju u klini~koj praksi. Tok doga|aja po~inje da se menja tokom osamdesetih godi-na XX veka sa promocijom zgodi-na~aja Medicine zasnova-ne na dokazima (MZD). U osnovi koncepta MZD su brojne KKS ~iji su se rezultati publikovali na razli~ite na~ine — ~asopisi, knjige, reference... pro{iruju}i bio-medicinsku bazu znanja.

(5)

Ale-xander Louis) je po~etkom pro{log veka izveo kontroli-sani klini~ki eksperiment odre|enog, visokog, stepena. Koriste}i metod tipa kontrolne grupe i statisti~ke anali-ze, on je dokazao da je, za to vreme, terapijska procedu-ra pu{tanja krvi obolelima od pneumonije bezvredna.

Dok se u drugim granama razvijala eksperimen-talna metodologija (patologija, toksikologija, fiziolo-gija), usavr{avaju}i metode eksperimentalnog rada i izgra|uju}i sve objektivne kriterijume za procenu nje-nih rezultata, KKS u klini~koj praksi su kasnile u izgra-|ivanju metodologije. Osnove metodologije KKS po-stavili su: (1) Ostin Bredford Hil (Ostin Bradford Hill) — profesor medicinske statistike na Visokoj {koli za higijenu u Londonu; (2) Ronald Fi{er (Ronalf Fisher), profesor matemati~ke statistike i genetike Univerziteta u Kembridù i (3) Dòrd` Pikerin (George Pickering), profesor klini~ke medicine Univerziteta u Oksfordu (33). Metodologija izvo|enja KKS formulisana je Na-~elima dobre klini~ke prakse (DKP) (34). Prva na~ela publikovana su jo{ u XVIII veku, a danas DKP defini{e jedinstvene standarde za EU, Japan i SAD radi olak{a-vanja me|usobnog prihvatanja klini~kih podataka. Ti standardi se odnose na: (1) ispitivanja u skladu sa eti~kim na~elima Helsin{ke deklaracije, (2) kvalifika-cija ispitiva~a obrazovanjem i iskustvom, (3) protokol klini~kog ispitivanja koji sadrì: detaljan opis, svrhu, cilj i plan ispitivanja, izbor i isklju~ivanje ispitanika, tretman bolesnika, procene delotvornosti i bezbednosti i (4) opis statisti~kih metoda koje }e se primeniti (35). Razvoj personalnih ra~unara krajem XX veka, omogu-}io je primenu obimnih statisti~kih analiza, ubrzava-njem i pojednostavljivaubrzava-njem ra~unskih operacija. Usa-vr{eni statisti~ki paketi (Statpack, PSTAT, MANOVA, SPSS i drugi) pored statisti~ke analize omogu}avaju izradu tabela i grafi~kih prikaza rezultata daju}i vizu-elnu komponentu pri publikaciji. I pored svih navede-nih unapre|enja, ostali su nedostaci KKS, koji se od-nose na: (1) publikacionu pristrasnost — negativni re-zultati se retko objavljuju, pa se sti~e utisak o delotvor-nosti mere koju mnogi eksperimentatori nisu uspeli da pokaù, (2) uop{tavanje rezultata ogleda nije uvek opravdano, (3) neèljena dejstva mogu da se otkriju tek naknadno, (4) redukovanje kompleksnog pitanja na jednostavan broj~ani odgovor nekada se pokaè prete-ranim (36).

Definiciju Medicine zasnovana na dokazima, prvi je, 1992. g., postavio Dejvid Saket (David Sackett) — savesno, eksplicitno i razumno kori{}enje najboljih dokaza u dono{enju odluka o terapiji i le~enju pacije-nata i podrazumeva integraciju klini~ke ekspertize sa najboljim dostupnim dokazima dobijenim sistemat-skim pregledom istra`ivanja. Na formiranje navedene filozofije uticalo je vi{e faktora, me|u kojima je i ~i-njenica, da je ve{tina u dono{enju nezavisnih procena

na nivou dokaza, odnosno potvr|enih rezultata istraì-vanja, a ne na pridavanju zna~aja medicinskim autori-tetima. Zahvaljuju}i konceptu MZD, u protokolima za le~enje obolelih, navode se rezultati publikovanih stu-dija i ekspertskih konsenzusa, na osnovu kojih su do-nete preporuke. „Nivoi dokaza“ tih kori{}enih rezulta-ta gradirani su skalom od A do E, s tim {to A predsrezulta-ta- predsta-vlja najvi{i stepen dokaza, a E najniì. Takvom grada-cijom, postignuto je prevazilaènje jaza izme|u broj-nosti dostupnih informacija i njihove vredbroj-nosti. Na „dnu piramide“ dokaza nalaze sein vitroistraìvanja i

istraìvanja sa ìvotinjama, na samom vrhu su rando-mizovane kontrolisane dvostruko slepe studije i siste-matski pregledi sa meta analizama. Koncept MZD je dao smernice u optimalnom izboru tretmana obolelih, a ujedno i potvrdio da razvoj medicine moè da se za-sniva samo na dokazima.

Punu potvrdu zna~aja MZD pri formiranju prepo-ruka izbora po{tedne operacije u le~enju karcinoma dojke, dostigla je kada su skrining klini~ke studije su-gerisale da je karcinom dojke u po~etku lokalna bolest i da lokoregionalna terapija ima uticaja na pre`ivljava-nje (37). Time je Fi{erova hipoteza, da je resektabilni karcinom dojke sistemska bolest osporena, {to je nave-lo na izvo|enje brojnih KKS u cilju utvr|ivanja kriteri-juma pri odlu~ivanju izbora po{tedne hirur{ke tehnike u le~enju karcinoma dojke u po~etnom stadijumu (38, 39). Obzirom na njihovu brojnost i razli~ite metodolo-gije izvo|enja, dono{enje odluke zasnovane na na-u~nim ~injenicama, u svakodnevnoj praksi mo`e biti „no}na mbra“. Kori{}enjem standarda MZD formirani su nacionalni vodi~i, ~ime je olak{ano dono{enje odlu-ka, ali i obezbe|eno, uniformno le~enje svih obolelih, na osnovu validnih rezultata referentnih KKS (40).

ZAKLJU^AK

(6)

Istraìva~i pre Fi{era su, tako|e, tvrdili da manje agre-sivne operacije karcinoma koji nije lokalno uznapredo-vao ne uti~u na duìnu preìvljavanja, ali su se njihove studije zasnivale na slu~ajno prikupljenim podacima i grubom matemati~kom obradom rezultata. Me|utim, od sedamdesetih godina XX veka, biostatisti~ari i leka-ri poput Fi{era, sticali su sve vi{e profesionalnog kredi-biliteta u proceni primene novih statisti~kih metodolo-gija u medicini, za ~ije uvo|enje su se principijelno bo-rili. Ve{tom retorikom, Fi{er je preuveli~ao zna~aj nje-govih randomizovanih kontrolisanih studija govore}i da su ba{ one uspele u diskreditaciji ube|enja da se tra-dicionalnoj obradi podataka moè verovati pri priku-pljanju nau~nih „istina“. Naposletku, Fi{er je uspe{no promovisao model medicinsko-statisti~ke informacije. To je podatak dobijen iz randomizovanih klini~kih kontrolisanih studija, koje su postale neophodne u pro-ceni vrednosti ispitivanog na~ina le~enja.

Dok je trajalo priznavanje pouzdanosti randomi-zovanih klini~kih studija, kriti~ari su nagla{avali nji-hovu statisti~ku ograni~enost. Potcenjen je, me|utim, uticaj retorike na stru~nu javnost i sudova ~asti, koji su zaduèni da sagledaju i na~in na koji se do tih informa-cija dolazi tokom klini~kih studija. Ranih {ezdesetih godina XX veka, zbog nagla{enog centralizma u plani-ranju, organizaciji, vo|enju i kontroli randomizovanih klini~kih studija, oponenti njihovog izvo|enja, dobije-ne podatke smatrali su stru~no manje vrednim. Deceni-ju kasnije, do{lo je do preokreta, jer se statisti~ko-ma-temati~ka metodologija kori{}ena u obradi podataka dobijenih randomizovanim klini~kim studijama, poka-zala superiornom. Karakteri{u}i randomizovane kli-ni~ke studije kao jedino mogu}e za prikupljanje „isti-nitih nau~nih“ informacija, zagovara~i uvo|enja su preterali u stavu da je to jedini put sticanja znanja iz on-kologije. Imaju}i u vidu da sposobnost retorike ube|i-vanja, moè da navede na pogre{an na~in razmi{ljanja i rada, kontrolisane klini~ke studije treba prihvatiti kao pomo} u proceni vrednosti primenjene opcije le~enja, ali znanje iz onkologije sti~e se i kroz druge modalitete nauke. Ovog se pravila treba dràti, ne samo kada je u pitanju le~enje karcinoma dojke, ve} i drugih bolesti.

Zakonitosti koje egzistiraju u onkologiji mogu se otkriti samo kroz nau~na istra`ivanja. Teorijske osnove slu`e za formulisanje hipoteza, a na osnovu podataka ve}eg broja kontrolisanih klini~kih studija mogu da pre-rastu u teoriju zasnovanu na zakonima pojave i razvoja

procesa kancerogeneze. Fundamentalna istraìvanja su strogo kontrolisani eksperimenti u laboratorijskim uslo-vima, a primenjena istraìvanja su kontrolisane klini~ke studije kao spona laboratorijskih istraìvanja i njihove primene u praksi. Obe vrste istraìvanja vode istom cilju — unapre|enju le~enja, s tim {to prva vodi indirektno, a druga direktno. Obzirom da su prisno isprepletena, ~ine razvojna istraìvanja u onkologiji.

Sofisticirana, statisti~ka obrada podataka kontro-lisanih klini~kih studija pruìla je: (1) najegzaktniji na-~in mi{ljenja, (2) saèto izraàvanje rezultata u racio-nalnom obliku, (3) odgovor, da li dobijene rezultate u ograni~enoj grupi ispitanika, treba usvojiti kao novi protokol le~enja celokupne populacije obolelih, (4) sposobnost odre|enih predvi|anja, (5) mogu}nost da se analizom izdvoje neke od uzro~nih ~inilaca. Njiho-vom primenom, Fi{er je dokazao da se primenjeni na-~in le~enja odre|uje prirodom karcinoma dojke, bez bespotrebnog izlaganja riziku opse`ne hirur{ke inter-vencije. Metodologija njegovih studija posluìla je za dalja istraìvanja u onkologiji.

Pona{anje prema eti~kim normama dolazi do izra-àja u kontrolisanim klini~kim studijama. Traganje za ~injenicama obavlja se timski. Timski rad podrazume-va jednoobraznost i preciznost u radu, vode}i ka is-pravnim rezultatima. Eti~ki odnos u istraìvanju odno-si se i na lica na kojima se vr{i ispitivanje {to se postiè po{tovanjem eti~kih principa Helsin{ke deklaracije da-ju}i humanu dimenziju studijama. Time je i najva`niji argument protivnika ovih studija pobijen i {irom su otvorena vrata napredovanja medicine.

(7)

Summary

REMIND ON STRUGGLE FOR INTRODUCING THE CONTROLLED

CLINICAL TRIALS TO THE OPTIMAL CHOICE OF SURGICAL TREATMENT

OF BREAST CANCER

Ljiljana Vasic1

1 — Clinical Center Kragujevac, Center for Oncology and Radiology, Department of Radiotherapy, Kragujevac

This paper examines the debates within medical practice as more sophisticated statistical techniques became available for evaluating the best surgical tech-nique for the treatment og breast cancer. On the other hand, Halsted radical mastectomy advocates, accusto-med to making treatment decisions based on personal experience, argued that randomized controlled trials would sacrifice lives to prove that they already knew. By reviewing how the crtitics and supporters of the randomized controlled trials attempted to prove the su-perority of their methodologies, this paper demonstra-tes the uses of retoric in the construction of scientific knowledge. Radical mastectomy had also come to symbolize how surgeons acquired knowlledge about therapeutic interventions. On the surface, the debates over randomized controlled trials for radical mastec-tomy appeared to be a sincere disagreement over com-peting methodologies. But the assertions of randomi-zed controlled trials foes were inextricably linked to

is-sues of prestige and professionalism. The impasse was finally resolved by surgeon Bernard Fisher — he had developed a biologically-based alternative that the most breast cancers spread throughout the body early in their course. Fisher’s theories explained why more aggressive local surgery appeared to have little effect on an overall survival. The combination of the multiple retrospective case studies plus his laboratory findings might have convinced Fisher that radical mastectomy was no longer necessary. Ultimately, Fisher succes-fully produced the type of statistical information — da-ta from randomized controlled trials — that had beco-me increasingly necessary to demonstrate whether or not a given therapeutic intervention had value. Expo-nenttial grow of randomized controlled trials required formulating evidence-base medicine, as a leading prin-ciple in guideline development for treatment.

Key words:breast, treatment, radical mastectomy,

randomized controlled trials, evidence-base medicine.

LITERATURA

1. Freund H, Durst AL, Grover NB, Komissar, Peterburg I, Saltz NJ. Radical mastectomy for operable breast cancer. J Surg Oncol 1977; 9(5): 487–92.

2. Kirk Martin J, Van Heerden A, Taylor W, Gaffey T. Is modified radical mastectomy really equivalent to radical mas-tectomy in treatment of carcinoma of the breast? Cancer 1986; 57(3): 510–8.

3. Harley D. Rhetoric and the Social Construction of Sick-ness and Healing. In: Harley D, editor. Social History of Medici-ne. Philadelphia: Lippincott Wiliams&Wilkins; 1990. p. 407–35.

4. Morimoto T, Monden Y, Takashima S, Itoh S, Kimura T, Yamamoto H, et al. Five-year results of a randomized clinical trial comparing modified radical mastectomy and extended radical mastectomy for stage II breast cancer. Surg Today 1994; 24(3): 210–4.

5. Nuland SB. Doctors in New York. 1dt ed. Philadelphia: Lippincott Wiliams&Wilkins; 1988.

6. Halsted WS. A Clinical and Histological Study of Cer-tain Adenocarcinomata of the Breast. In: Heyll U, Weiss B, edi-tors. Transaction of the American Surgical Association. New York: 2008. p.144–81.

7. Urban MD. Primary surgical treatment of breast cancer. Sem in Surg Oncol 1988; 4(4): 234–43.

8. Schain WS, D’Angelo TM, Dunn ME, Lichter AS, Pier-ce LJ. Mastectomy versus conservative surgery and radiation therapy. Psychosocial consequences. 1994; 73(4): 1221–8.

9. Kinne DW. Surgical management of primary breast cancer. Cancer 1983; 51(12): 2540–6.

10. Margolese RG. Breast cancer surgery: who chooses and how? CMAJ 1994; 150(3): 331–333.

11. Dorval M, Maunsell E, DeschL_{nes L, Jacques Brisson}

J. Type of mastectomy and quality of life for long term breast carcinoma survivors. Cancer 1998; 83(10): 2130–8.

12. McWhirter R. The value of Simple Mastectomy and Radiation in the Traetment of Cancer of the Breast. Br J Radiol 1948; 21(252): 599–610.

13. Smith SS, Meyer AC. Cancer of the Breast in Roc-kford, Illinois. Am J Surg 1959; 98: 653–6.

14._{Meier P, Ferguson DJ, Karrison T. A controlled trial of} extended radical vs. radical mastectomy: ten-year results. Can-cer 1989; 63(1): 188–95.

15. Caceres E, Gamboa M. Treatment of breast cancer by radical surgery: A personal experience of 653 patients with min-imal follow-up of 10 years. Sem in Surg Oncol 1990; 6(4): 207–17.

16. Shimkin MB, Koppel MB, Koppel M, Connelly RR, Cutler SJ Simpleand radical mastectomy for breast cancer: a reanalysis of Smith and Meyer’s report from Rockford, Illinois. J Natl Cancer Inst 1961; 27: 1197–215.

(8)

Correnspondence to/Adresa za korenspodenciju

Vasi} Ljiljana, KC Kragujevac, Zmaj Jovina 30, Tel: 064 159 33 29, Email: ljiljana76ªeunet.rs

18. Haagensen CD. Diseases of the Breast. 3rd ed. Phila-delphia: Lippincott Wiliams & Wilkins; 1986. p. 903–11.

19.Urban JA Current cancer concepts. What is the ratio-nale for an extended radical procedure in early cases? JAMA 1967; 199(10): 742–3.

20.Copeland MM, Cline JW. Commission on cancer of the American College of Surgeons. Objectives and program. Cancer 1967; 20(4): 596–600.

21. Eckart WU. 100 Years of Organized Cancer Research. 1st ed. New York: Thieme; 2000. p. 107–13.

22. Livingston SF, Arlen M. The extended extrapleural radical mastectomy: its role in the treatment of carcinoma of the breast. Ann Surg 1974; 179(3): 260–265.

23. Kaae S, Johansen H. Breast Cancer. Five Year Results: Two Random Series of Simple Mastectomy with Postoperative Irradiation Versus Extended Radical Mastectomy. Am J Roen-tgenol Radium Ther Nucl Med 1962; 87: 82–8.

24. Brinkley D, Haybittle JL.Treatment of stage-II carci-noma of the female breast. Lancet 1971; 2(7733): 1086–7.

25. Rubin Ph. Comment: Controlled Clinical Trials. JA-MA 1967; 199(10): 745–6.

26. Peters MV. Wedge Resection and Irradiation. JAMA 1967; 200(2): 144–5.

27. Urban J. Changing patterns of breast cancer. Bull N Y Acad Med 1977; 53(8): 749–53.

28.Fisher B. Clinical trials: values and limitations. CA Cancer J Clin 1978; 28(4): 241–6.

29. Fisher B. Primary Breast Cancer: Some Considerati-ons Regarding Its Managemant. Surg Ann 1971; 3(0): 227–48.

30. Fisher B. Role of Science in the Treatment of Breast Cancer When Tumor Multicentricity is Present. JNCI Natl Can-cer Inst Šserial on the Internet¹. 2011 July Šcited 2012 Jan

12¹;92(6):Šabout 3 p.¹. Available from: http: //jnci.oxfordjour-nals. org/ content/ early/ 2011/ 07/14/ jnci. djr240.full.

31. Fisher B. The Evolution of Paradigms for Management of Breast cancer. A Personal Perspective. Cancer Res 1992; 52(9): 2371–83.

32. Elstein AS. On the origins and development of eviden-ce-based medicine and medical decision making. Inflamm Res 2004; 53(2): 184–9.

33. Majki}-Singh N. Uloga laboratorijske medicine zasno-vane na dokazima u zdravstvenoj slu`bi. Jugoslav Med Biohem 2002; 21(3): 245–54.

34. Ignjatovi} S, Majki}-Singh N. Biomarkers of disease: An evidence-based Approach. Jugoslav Med Biohem 2006; 25(3): 227–33.

35. NCI Guidelines for Investigators. Šcited 2012 Jan 9¹ Available from: www.ctep.cancer.gov/guidelines/ index.html.

36. Eldridge S. Ashby D, Bennett C, et al. Internal and ex-ternal validity of cluster randomised trials: systematis review of recent trials. BMJ 2008; 336(7649): 876–80.

37. D`odi} R. Prirodni tok raka dojke (biolo{ke osobito-sti). U: D`odi} R, urednik. Hirurgija raka dojke. Beograd: Dosi-je; 2005. p. 37–41.

38. Son BK, Bong JG, Park SH, Jeong YJ. Ductal carcino-ma in situ and sentinel lymph node biopsy. J Breast Cancer 2011; 14(4): 296–300.

39. Bando H. Breast cancer — local treatment. Gan To Ka-gaku Ryoho 2011; 38(13): 2563–8.