Rai~evi} R, et al. Vojnosanit Pregl 2002; 59(1): 81Þ85. K A Z U I S T I K A
Ponavqane epizode fokalne mo`dane
ishemije kod bolesnice sa prolapsom
mitralne valvule i migrenskom
glavoboqom
Major dr sc. med. Ranko Rai~evi}*, general-potpuk. prof. dr sc. med.
Aco Jovi~i}*, doc. dr sc. med. Dragan Tav~ioski
ü, potpuk. mr sc. med.
Qubo Markovi}
ý, dr Nata{a Vukoti}*
Vojnomedicinska akademija, *Klinika za neurologiju, üKlinika za kardi-ologiju, ýInstitut za radiologiju, Beograd
Migrena je epizodni, paroksizmalni poreme}aj gdje glavoboqa predstavqa cen-tralni simptom i pra}ena je razli~itim kombinacijama neurolo{kih, ga-stroenterolo{kih i vegetativnih promjena. Tek sa razvojem dijagnosti~kih procedura sa boqom vizuelizacijom struktura endokranijuma verifikovane su ishemijske lezije i kod bolesnika sa obi~nom migrenom. U ovom saop{tewu prikazujemo bolesnicu koja je imala glavoboqe migrenskog tipa u dva navrata propra}eni verifikovanom epizodom prolaznih ishemijskih ataka i verifiko-vanom fokalnom ishemijskom lezijom mo`danog parenhima. Kod bolesnice je, tako|e, postojao prolaps mitralne valvule, {to je rizik za razvoj ponavqa-nih ishemija mo`danog tkiva pove}alo do mjere da je uvo|ewe kombinovane pro-filakti~ke antimigrenske i antikoagulantne terapije postalo imperativ. Ova udru`enost, tako|e, potvr|uje mi{qewa da je migrena {iri poreme}aj sa dominantnom disfunkcijom limbi~kog sistema.
K lj u ~ n e r e ~ i : mozak, ishemija; migrena; zalistak, mitralni, prolaps; amino kiseline, eskscitatorne.
Uvod
Migrena je epizodni, paroksizmalni poreme}aj gdje glavoboqa predstavqa centralni simptom i pra}e-na je razli~itim kombipra}e-nacijama neurolo{kih, gastro-enterolo{kih i vegetativnih promjena (1, 2). Migrena je hroni~ni poreme}aj, a ataci glavoboqe pokazuju {i-roke varijacije u u~estalosti, intenzitetu i trajawu (3). Epidemiolo{ka istra`ivawa ukazuju da prevalenca migrene iznosi 10−15% sa jasnom predominacijom ja-vqawa kod osoba `enskog pola u odnosu 3:1 (4). Etiolo-gija i patogeneza migrene jo{ uvijek nisu bli`e defi-nisane. Rezultati dosada{wih istra`ivawa ukazuju da je patofiziologija nastajawa i razvoja migrenskih ata-ka vrlo slo`ena i ukqu~uje brojne faktore pri ~emu se
formira mre`a me|uzavisnih zbivawa, koja se odvijaju po principu uzajamnog poja~avawa i propagacije (5). U svakom slu~aju migrena predstavqa {iri poreme}aj sa slo`enim patofiziolo{kim procesima u kojima domi-nira poreme}aj limbi~kog sistema sa centralnom ulo-gom hipotalamusa. Tek sa razvojem dijagnosti~kih meto-da sa ve}om rezolucijom promjena u mo`meto-danom parenhi-mu (MRI, MR sa spektroskopijom, pozitronska emisio-na tomografija − PET i kompjuterizovana tomografija pojedina~nim fotonima − SPECT) potvr|eno je postoja-we ishemijskih lezija i kod bolesnika sa klasi~nom migrenom.
Prikaz bolesnice
Bolesnica NN stara 28 godina, prvo dijete u po-rodici, bila je u dva navrata ispitivana u Klinici za neurologiju VMA radi etiolo{kog razja{wewa prirode ponavqanih epizoda glavoboqe, pra}enih prolaznim slabostima levostranih ekstremiteta. De-taqnom anamnezom je utvr|eno da je sada{wa bolest po~ela prije tri godine, a ispoqila se epizodama pulsiraju}e glavoboqe uvijek u desnoj polovini glave. Glavoboqe su u po~etku trajale u prosjeku oko 8 ~asova i prolazile su uz kori{}ewe standardnih nesteroid-nih antireumatika. Me|utim, na dva mjeseca pred prvi prijem u na{u kliniku (jul 1996. godine) glavoboqe su postale intenzivnije, du`eg trajawa, a nije bilo ni-kakve terapijske reakcije na primijewene analgetike. Na dan prijema u na{u kliniku nakon epizode veoma jake glavoboqe dolazi do razvoja slabosti levostra-nih ekstremiteta po centralnom tipu lakog stepena. Zbog ovoga je bolesnica primqena u Kliniku radi da-qeg ispitivawa i lije~ewa.
U toku prve hospitalizacije od bolesnice nijesu dobijeni podaci o zna~ajnim oboqewima, alergijama i povredama. Tako|e, nije bilo porodi~nog optere}e-wa za migrenu.
Somatski status je tada bio u fiziolo{kim gra-nicama, a u psihi~kom statusu je bolesnica bila neu-padqiva. Klini~ki neurolo{ki nalaz neposredno na-kon prijema je bio na nivou slabosti levostranih eks-tremiteta diskretnog stepena uz asimetriju plantar-nog odgovora na {tetu lijeve strane. Nakon 24 sata po-novqeni klini~ki neurolo{ki nalaz je bio u cjelini uredan.
Laboratorijske analize: sedimentacija, kom-pletna krvna slika, diferencijalna krvna slika, fi-brinogen, proteinogram, imunoglobulini seruma, en-zimi seruma, test optere}ewa glukozom i cjelokupan pregled mokra}e su bili u fiziolo{kim granicama sem ubrzane agregacije trombocita (6 sekundi); nalaz na o~nom dnu je bio uredan; RTG lobawe je pokazao tendenciju premo{tavawa turskog sedla, a vratne ki~-me postojawe foraki~-men arcuale atlantis; EEG sa kartogra-fijom je bio opisan kao uredan; EKG i klini~ki kar-diolo{ki pregled su pokazali normalan nalaz; tran-storakalni ehokardiografski pregled je opisan kao uredan a transezofagusni ehokardiografski pregled je pokazao postojawe prolapsa mitralne valvule sa la-ko izra`enom mitralnom regurgitacijom; pregled mo-zga magnetnom rezonancom sa kontrastom je pokazao temporo−frontalno desno mawu hipodenznu fokalnu leziju koja po svojim karakteristikama najvi{e odgo-vara ishemijskoj leziji.
Na osnovu svega i nakon timskog sagledavawa za-kqu~eno je da se kod bolesnice radilo o migrenskim glavoboqama, a da su kardiogene embolije najvjerovat-nije razlog razvoja fokalne ishemijske lezije uz
posto-jawe na analgetike rezistentnih glavoboqa i razvoja funkcionalnog neurolo{kog deficita. Zbog ovoga su u terapiju uvedeni hemoreolo{ki aktivna terapijska sredstva, antioksidanti, beta−blokatori i oralni an-tikoagulanti. Bolesnica je otpu{tena ku}i sa preporu-kom da ovu terapiju uzima najmawe {est mjeseci uz re-dovnu kontrolu faktora koagulaciono− antikoagulaci-onog sistema, posebno protrombinskog vremena.
Nakon otpusta bolesnica je redovno kontrolisa-na u kontrolisa-na{oj ustanovi kada je odlu~eno da kontrolisa-nastavi anti-koagulantnu (AK) terapiju u trajawu od 12 mjeseci. U ovom periodu je imala zadovaqavaju}u reakciju u po-gledu javqawa glavoboqe, a nije bilo novih epizoda fokalnih neurolo{kih ispada.
Me|utim, u jednom periodu bolesnica je zbog ma-we hiru{ke intervencije obustavila AK terapiju. Na-kon obustave ove terapije javqa se nova epizoda inten-zivne glavoboqe istih karakteristika i lokalizacije sa ponovnim razvojem slabosti levostranih ekstremi-teta umjerenog stepena izra`enosti, koja se tako|e u toku prvih 24 sata zna~ajno oporavila, ali sada sa zao-stalom diskretnom slabo{}u levostranih ekstremite-ta. Bolesnica je ponovo bila primqena u na{u klini-ku i tom prilikom su ponovqene laboratorijske ana-lize. Kao i prilikom prve hospitalizacije svi rezul-tati su bili u fiziolo{kim granicama, a protrom-binsko vrijeme je bilo u terapijskim granicama (2, 8). Ovom prilikom je bila uzeta krv za odre|ivawe imun-skih kompleksa, krioglobulina i antikardiolipin-skih antitijela i svi rezultati su bili uredni. U po-novqenom pregledu mozga pomo}u magnetne rezonance sa kontrastom nijesu vi|ene nove fokalne lezije `danog parenhima, ali je postojao lako izra`en mo-`dani edem.
Bolesnica je sada konzilijarno razmatrana i os-talo se pri ranijem zakqu~ku. Odlu~eno je da postoji potreba za daqim nastavkom AK u trajawu jo{ 6 mjese-ci. Od tada je bolesnica kontrolisana jednom mjese~-no tokom prvih {est mjeseci. U ovom periodu nije bi-lo novih epizoda slabosti, pa je prilikom kontrole nakon 6 mjeseci ukinuta AK terapija, a uvedena kombi-novana antiagregaciona terapija dipiridamolom i aspirinom. Tokom daqih 6 mjeseci pra}ewa nije bilo novih epizoda neurolo{ke disfunkcije.
Diskusija
U odnosu na etiologiju danas je poznato da je zna-~ajna genetska komponenta. U prilog tome govori da se migrena u oko 75% slu~ajeva javqa kao familijarni poreme}aj, kao i rani po~etak ovog poreme}aja. Utvr-|eno je da je komplikovana migrena povezana sa genom na hromozomu 19 i 13. Karakteristi~no je da su na is-tom hromozomu lokalizovani i geni za brojne druge poreme}aje koji se manifestuju epizodi~no, a izme|u ataka bolesnici su bez funkcionalnih smetwi; to su tzv. kanalopatije: epizodi~na ataksija sa miokimijom, hipokalijemi~na periodi~na paraliza, kongenitalna paramiotonija, hiperkalijemi~na periodi~na para-liza gdje kqu~ni patofiziolo{ki poreme}aj predsta-vqa izmijewena aktivnost receptora i kanala za jone, prije svega Na+, K+, Ca++ i Mg++.
U vezi sa genetskom ulogom u patogenezi migrene mo`e se re}i da bolesnici sa migrenom nasle|uju di-jetezu ili konstituciju, koju iniciraju razli~iti faktori. Osjetqivost prema razli~itim triger fak-torima predstavqa osnovu neurobiologije migrene (7−9). Naj~e{}i triger faktori su stres, menstrualni ciklus, odre|ene namirnice (sir, ~okolada, creveno vino), kafa, trauma, meteorolo{ki faktori (promje-ne atmosferskog pritiska, vjetrovi) (7, 10−13).
Za razumijevawe slo`ene biologije inicijacije migrenskih ataka zna~ajna je ~iwenica da se kod mno-gih bolesnika ispoqavaju premonitorni simptomi, kao {to su iritabilnost, porast ili pad rasplo`ewa, osje}aj `e|i, gladi, pospanost. Ovi simptomi poti~u iz hipotalamusa (7).
Sumiraju}i dostupne informacije mo`emo za-kqu~iti da su migrenski ataci rezultat interakcije izme|u triger faktora, koji poti~u iz samog organi-zma, i wegove okoline i odre|enih nervnih struktura koje su postale vulnerabilne djelovawem genetskih ili ste~enih faktora. Nastanak i razvoj migrenskog ataka se odvija kroz procese koji teku kaskadno ili paralelno.
Mjesto i priroda inicijalnog neurohemijskog poreme}aja nijesu poznati. Me|utim, karakter pro-dromalnih fenomena upu}uje da je mjesto po~etnog doga|aja najvjerovatnije limbi~ki mozak ili, jo{ bli`e, hipotalamus. Osim toga, periodi~nost mi-grenskih ataka se mo`e dovesti u vezu sa hipotala-mi~kim poreme}ajem, jer je suprahijazmatsko jedro je-dan od generatora cirkadijalnih ritmova (6, 7). U prilog primarnom poreme}aju u hipotalamusu govore i nalazi odre|enih anatomskih varijacija (premo-{teno tursko sedlo) i funkcionalni poreme}aji (stimulativna hipoglikemija, povi{ena agregabil-nost trombocita i cirkulatorna disregulacija u ka-rotidnim i vertebralnim arterijama) (14). Ove ab-normalnosti − poreme}aji se naj~e{}e nalaze kod neurasteni~nih konstitucija (15, 16). Novije epide-miolo{ke studije ukazuju na povezanost neurasteni~-ne konstitucije i migreneurasteni~-ne (5, 6, 17) najvjerovatnije u
smislu da je neurasteni~nost istog porijekla kao i migrena. Sve ovo upu}uje na postojawe i drugih, do sada neopisanih, abnormalnosti vezanih za druge or-ganski sisteme. U tom smislu se mo`e razmatrati prolaps mitralne valvule, utvr|en kod na{e bole-snice,koji predstavqa potencijalno mjesto za razvoj ishemijske lezije embolijskog mehanizma nastanka, a {to mo`e dodatno komplikovati patofiziolo{ka zbivawa tokom migrenskog ataka. U vezi sa ovim po-stoje brojna nerije{ena pitawa (6, 21−38).
Prije svega, nije jasna molekulska osnova inici-jalnog mjesta i doga|aja. ^ini se logi~nim pretpo-stavka da je u pitawu poreme}aj hidroelektrolitne ravnote`e, prije svega vi{ak jona kalijuma u van}e-lijskom prostoru (18). Vi{ak jona kalijuma u van}elij-skom prostoru izaziva depolarizaciju susednih neuro-na, {to je pra}eno osloba|awem neurotransmitera i jona kalcijuma, ~ime je obezbije|ena propagacija depo-larizacije.
Me|utim, u novijim saop{tewima se govori i o drugim vrstama jonskih promjena kao primarnim pore-me}ajima; navodi se nizak sadr`aj magnezijuma u mo-`danom tkivu, ali i u plazmi, krvnim }elijama i li-kvoru, {to bi upu}ivalo na sistemski poreme}aj (19−21). Prema istim izvorima kod bolesnika sa mi-grenom postoji i povi{ena ekscitabilnost presinap-ti~kih kalcijumovih kanala.
Esencijalnu ulogu u zapo~iwawu i propagaciji {irewa korteksne depresije imaju ekscitatorne ami-no kiseline, odami-nosami-no povi{ena ekscitabilami-nost NMDA receptora (21−25). U osnovi povi{ene eksci-tabilnosti NMDA receptora, inducirane {irewem korteksne depresije, pra}ene {irewem oligemije, a klini~ki ispoqavawem simptoma aure, najvjerovatni-je le`i nizak sadr`aj jona magnezijuma u neuronima (26), {to je vjerovatno i bio patofiziolo{ki sup-strat postojawa mo`danog edema prilikom drugog pregleda na{e bolesnice magnetskom rezonancom.
Ako se u mo`danom tkivu razvija ishemija drugog porijekla, naro~ito u podru~jima bogatim ekscita-tornom neurotransmisijom, ona mo`e indukovati po-vi{enu ekscitabilnost neuralnih membrana i tako zapo~eti patofiziolo{ke procese u toku ataka migre-ne. Mo`dane ishemije uslijed kardijalnih embolija kod na{e bolesnice su vjerovatni uzroci u~estalijih i upornijih glavoboqa, kao i funkcionalnih neuro-lo{kih ispada.
Zakqu~ak
Prikazana je bolesnica sa anamnezom tipi~nih migrenskih glavoboqa i sa nalazima odre|enih funk-cionalnih i anatomskih abnormalnosti karakteri-sti~nih za tzv. migrensku konstituciju i sa ehokardi-ografski verifikovanom anomalijom na mitralnom u{}u. Predstavqena je mogu}a patofiziolo{ka pove-zanost ovih klini~kih i paraklini~kih entiteta.
L I T E R A T U R A
1. Spierings EL. Symptomatology and pathogenesis of mi-graine. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 21 Suppl 1: : S37−41.
2. Silberstein SD. Preventive treatment of migraine: an overview. Cephalalgia 1997; 17: 67−72.
3. Jovi~i} A, Ivani{evi} V, Vuji~i} M. Terapija migrene. Vojnosanit Pregl 1988; 45: 249−53.
4. Rasmussen BK. Migraine and tension-type headache are separate disorders. Cephalalgia 1996; 16: 217−20. 5. Jovi~i} A, Mari} D, Ili} T. Le~enje akutnih napada
mi-grene. Vojnosanit Pregl 1995; 52: 44−48.
6. Jovi~i} A, Rai~evi} R, Magdi} B, Din~i} E. Novine u eti-ologiji i patogenezi migrene. Glavobolje 1998: 2:51−7. 7. Goadsby JP. How do the currently used prophylactic
agents work in migraine? Cephalalgia 1997; 17:85−92. 8. Stewart WF, Staffa J, Lipton RB,Ottman R. Familial risk
of migraine: a population−based study. Ann Neurol 1997; 41: 166−72.
9. Terwindt GM, Haan J, Ophoff RA, Groenen SM,Storimans CW, Lanser JB, et al. Clinical and ge-netic analysis of a large Dutch family with autosomal dominant vascular retinopathy, migraine and Ray-naud′s phenomenon. Brain 1998; 121 (Pt 2): 303−16. 10. Silberstein SD. Migraine and women. The link between
headache and hormones. Postgrad Med 1995; 97: : 147−53.
11. Peatfield RC. Relationships between food, wine, and beer−precipitated migrainous headaches. Headache 1995; 35: 355−57.
12. Holm JE, Bury L, Suda KT. The relationship between stress, headache, and the menstrual cycle in young fe-male migraineurs. Headache 1996; 36: 531−37. 13. Peikert A, Wilimzing C, Kohne-Valland R. Prophylaxis
of migraine with oral magnesium: results from a pro-spective, multicenter, placebo-controlled and dou-ble−blind randomized study. Cephalalgia 1996; 16: : 257−63.
14. Ivani{evi} V, Vuji~i} M, Jovi~i} A, ^ere~ina-Pashu V. Prilog prou~avanju etiologije i patogeneze migrene. Vojnosanit Pregl 1988; 45: 243−48.
15. Mayer EG. Diagnosis and differential diagnosis. In: Der Schodel Rontgenologie. Wien: Springer−Verlag; 1959. p.36−72.
16. Hare JW. Signs and symptoms in endocrine and meta-bolic disorders: Hypoglicemia. Philadelphia: Lippin-cott Company; 1986; p.17−27.
17. Breslau N, Chilcoat HD, Andreski P. Further evidence on the link between migraine and neuroricism. Neu-rology 1996; 47: 663−7.
18. Blau JN. Migraine pathogenesis: the neural hypothesis reexamined. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984; 47: : 437−42.
19. Jovi~i} A, Rai~evi} R, Bo{kovi} B. Uporedno ispitivanje analgetskog efekta Dikalma i Saridona u slu~aju gla-vobolja razli~itog porekla. Vojnosanit Pregl 1998; 55: : 265−9.
20. Welch KM. Pathogenesis of migraine. Semin Neurol 1997; 17: 335−41.
21. McCarty MF. Magnesium taurate and fish oil for pre-vention of migraine. Med Hypotheses 1996; 47: : 461−6.
22. Molaie M. Serotonin syndrome presenting with mi-grainlike stroke. Headache 1997; 37: 519−21.
23. Bic Z, Blix GG, Hopp HP, Leslie FM. In search of the ideal treatment for migraine headache. Med Hypothe-ses 1998; 50: 1−7.
24. Vanagaite J, Pareja JA, Storen O, White LR, Sand T, Stovner LJ. Light−induced discomfort and pain in mi-graine. Cephalalgia 1997; 17: 733−41.
25. Steiner TJ, Findley LS, Yuen AW. Lamotrigine versus placebo in prophylaxis of migraine with and without aura. Cephalalgia 1997; 17: 109−12.
26. Pfaffenrath V, Wessely P, Meyer C, Isler HR, Evers S, Grotemeyer KH, et al. Magnesium in the prophylaxis of migraine − a double−blind, placebo controlled study. Cephalalgia 1996; 16: 436−40.
27. Lauritzen M. Pathophysiology of the migraine aura. The spreading depression theory. Brain 1994; 117: : 199−210.
29. Friberg L, Olsen TS, Roland E, Lassen NA. Focal is-chemia caused by instability of cerebrovascular tone during attacks of hemiplegic migraine. A regional cerebral blood flow study. Brain 1987; 110 (Pt 4): : 917−34.
30. Lindner A, Reiners K, Toyka KV. Meningeal hyperper-fusion visualized by MR in a patient with visual hallu-cinations and migraine. Headache 1996; 36: 53−7. 31. Lehmann LJ, Warfield CA, Bajwa ZH. Migraine
head-ache following stellate ganglion block for reflex sym-pathetic dystrophy. Headache 1996; 36: 335−7. 32. Leslon JA. Migraine and tensione-type headache are
not separate disorders. Cephalalgia 1996; 16: 220−2. 33. Kurizky A. Autonomic nervous system inbalance in
mi-graineurs. Cephalalgia 1987; 7 Suppl 6: 539−41. 34. Thomsen LL, Brennum J, Iversen AK, Olesen J. Effect
of nitric-oxide donor (glyceryl trinitrate) on
noci-ceptive thresholds in man. Cephalalgia 1996; 16: : 169−74.
35. Goadsby PJ, Edvinsson I. The trigemino−vascular sys-tem and migraine: studies characterizing cerebrovas-cular and neuropeptide changes seen in humans and cats. Ann Neurol 1993; 33: 48−56.
36. Tav~iovski D. doprinos transezofagealne ehokardio-grafije u dijagnozi tromboti~nih masa sr~anih {upljina i poreme}aja odgovornih za nastanak ishemijske bolesti mozga –Doktorska disertacija®. Beograd: Vojnomedi-cinska akademija; 1997.
37. Caplan LR. Brain embolism revisited. Neurology 1993; 43: 1281−7.
38. Bogousslavsky J, Regli F. Ischemic stroke in adults younger than 30 years of age. Cause and prognosis. Arch Neurol 1987; 44: 479−82.
Rad je primqen 10. III 1999. god.
A b s t r a c t
Rai~evi} R, Jovi~i} A, Tav~ioski D, Markovi} Lj, Vukoti} N. Vojnosanit Pregl 2002; 59(1): 81−85.
REPEATED EPISODES OF FOCAL CEREBRAL ISCHEMIA IN A PATIENT WITH MITRAL VALVE PROLAPSE AND MIGRAINE HEADACHE
Migraine is episodic, paroxysmal disorder where the headache represents the central symptom and is followed with different combinations of neurologic, gas-trointestinal and vegetative changes. Not until the diagnostic procedures were de-veloped, ischemic lesions were verified even in the patients with ordinary migraine. This is a report of a patient with migraine headache, followed twice by verified epi-sodes of temporary ischemic attacks and verified focal ischemic lesion of cerebral parenchyma. The mitral valve prolapse was also detected. This all imposed the administration of combined prophylactic antimigrainous and anticoagulant therapy as an imperative because of the risk of the development of repeated ischemia of cerebral tissue. This association also confirmed an opinion that migraine is a wider disorder with the dominant dysfunction of limbic system.
