ROSILENE DAS GRAÇAS BADIANI
HEPATITE C CRÔNICA COM INTENSA ATIVIDADE
NECROINFLAMATÓRIA PERIPORTAL: ANÁLISE DAS
CARACTERÍSTICAS E POSSÍVEIS FATORES ASSOCIADOS
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, para obtenção do Título de Mestre em Ciências
ROSILENE DAS GRAÇAS BADIANI
HEPATITE C CRÔNICA COM INTENSA ATIVIDADE
NECROINFLAMATÓRIA PERIPORTAL: ANÁLISE DAS
CARACTERÍSTICAS E POSSÍVEIS FATORES ASSOCIADOS
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, para obtenção do Título de Mestre em Ciências.
Orientadora: Prof.a Dr.a Maria Lúcia Gomes Ferraz
Co-orientadora: Prof.a Dr.a Renata de Mello Perez
Badiani, Rosilene das Graças
Hepatite C crônica com intensa atividade necroinflamatória periportal: análise das características e possíveis fatores
associados.
Rosilene das Graças Badiani – São Paulo, 2007.
x,80 fls.
Tese (Mestrado) – Universidade Federal de São Paulo - EPM. Programa de Pós-Graduação em Gastroenterologia.
Título em inglês: Hepatitis C with intense periportal necroinflammatory activity: analysis of characteristics and related factors.
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DISCIPLINA DE GASTROENTEROLOGIA
Chefe do Departamento de Medicina: Prof.a Dr.a Emilia Inoue Sato
Dedico essa tese a Januário, meu fiel jardineiro e aos meus filhos Fernanda,
AGRADECIMENTOS
À minha orientadora, Prof.a Maria Lúcia Gomes Ferraz, brilhante
pesquisadora a quem muito admiro. Sua objetividade, sensibilidade,
competência, rigor científico e espírito crítico tornaram este trabalho
gratificante. Agradeço pelo apoio, paciência e pela oportunidade ímpar de
aprendizado, crescimento profissional e pessoal.
À minha co-orientadora, Prof.a Renata de Mello Perez, pelo apoio
constante, encorajamento e infinita paciência. Sempre uma referência de
dedicação, ética, profissionalismo, competência, espírito coletivo e entusiasmo
científico. Nunca conseguirei exprimir minha gratidão.
Ao Prof. Antônio Eduardo B. Silva, quem primeiro acolheu-me. Seu
conhecimento científico aliado a um raciocínio clínico brilhante, sempre foram
motivos de admiração e de exemplo profissional. Obrigada pela acolhida e pela
eterna disposição para discutir os infindáveis casos clínicos.
À Prof.a Valéria P. Lanzoni, pelas calorosas reuniões de sextas-feiras,
pelo apoio, empenho e competência profissional.
À Prof.a Ivonete S. Silva, pelo incentivo à realização deste estudo, apoio
e dedicação ao Serviço de Gastroenterologia.
À Lara, a quem carinhosamente chamo de Lalinha, pelo apoio e
disponibilidade constante, pelo rigor e sinceridade nas discussões, pelo
convívio e amizade de todos os momentos. Tenho certeza que nossa amizade
prevalecerá.
À Vivi, vulgo Bino, amiga-irmã, que com sua alegria e energia
contagiantes tornou nossas idas e vindas divertidas e amenas. Pelo apoio
permanente e amizade incondicional e recíproca.
Aos pós-graduandos e voluntários do setor de Hepatites Betinho, Ana
Cristina, Renata, Carla, Grazi, Iandra, Jana, Lalinha, Leandro, Leo, Vivi,
Dauana, Sandrinha, Patrícia Marinho, Elze, Christine, Silvia, Raul, Patrícia
Fucuta e Luciana pela amizade, pelo apoio e pelo agradável convívio.
À equipe de enfermagem Denize, Goreti, Verinha (in memoriam), Iolanda
e Érica, pela dedicação ao Setor de Hepatites e aos pacientes. Obrigada pela
atenção e apoio.
À equipe do Laboratório Genimari, Mara, Fátima e Luciana pelos testes
sorológicos e de biologia molecular realizados e pela dedicação.
Ao Prof. Luis Eduardo Coelho de Andrade e à Alessandra Dellavance
pelo empenho dedicado á realização dos auto-anticorpos.
À Dra. Carmen Quaglia pelo apoio e suporte neste momento tão
necessário. Obrigada pela amizade e carinho.
À Magali pelo empenho e apoio técnico imprescindíveis para a
concretização deste trabalho.
À Josy, Valdir, Renato, Marcelo e Rosa pelo carinho e apoio.
Aos meus amigos,Claudia, Célia, Rosangela ,Ronisio, Chiquinho,
Pedrinho, Bebê, Luis, Marquinhos, Mauro, Elze e Nininha, que sempre me
apoiaram e incentivaram a percorrer este trajeto.
À Rita, secretária exemplar, por toda a compreensão e pela paciência
dedicada durante este tempo em que meu humor foi algo inconstante.
Aos meus pais Mauricio (in memoriam) e Dulce pelo apoio e amor que
sempre me dedicaram.
Às minhas irmãs Lola e Rita por toda a atenção, carinho e amizade que
torna nossa convivência muito valiosa e querida, ainda que tenhamos tão
pouco tempo para desfrutá-la. Pelo apoio e pelo incentivo, mesmo á distancia.
Aos meus irmãos Wander, Helder, Robson e Pedro pelo apoio e
incentivo.
”Se em horas de encontros pode haver tantos desencontros, que a hora da
separação seja, tão somente, a hora de um verdadeiro, profundo e coletivo
encontro. De tudo ficarão três coisas: a certeza de estar sempre começando, a
certeza de que é preciso continuar e a certeza de ser interrompido antes de
terminar. Fazer da queda um passo da dança, do medo uma escada, do sonho
uma ponte, da procura um encontro”.
Fernando Pessoa.
SUMÁRIO
Dedicatória... iii
Agradecimentos ... iv
Lista de Abreviaturas ... ix
Resumo ... x
1. INTRODUÇÃO ... 01
2. OBJETIVO ... 12
3. Artigo: Is autoimmune hepatitis a frequent finding among HCV patients with intense interface hepatitis?... 13
4. DISCUSSÃO ... 31
5. CONCLUSÕES ... 41
6. ANEXOS ... 42
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 57
LISTA DE ABREVIATURAS
AFP alfafetoproteína
ALT alanina aminotransferase
AMA anticorpo anti-mitocôndria
AML anticorpo anti-músculo liso
anti-HCV anticorpo contra o vírus da hepatite C anti-LC 1 anticorpo anti-citosol hepático
anti-LKM1 anticorpo anti-microssomal de fígado e rim anti-SLA anticorpo anti-antígeno solúvel hepático
AST aspartato aminotransferase
CBP cirrose biliar primáia
DRC doença renal crônica
ELISA ensaio imunoenzimático
FAN fator anti-núcleo
GGT gama-glutamiltransferase
HAI hepatite auto imune
HBV vírus da hepatite B
HCV vírus da hepatite C
HIV vírus da imunodeficiência humana
HCV-RNA ácido ribonucléico do vírus da hepatite C
pg picogramas
PCR reação em cadeia da polimerase
RNA ácido ribonucléico
TMA amplificação mediada por transcrição
TPF taxa de progressão da fibrose
UNIFESP Universidade Federal de São Paulo
UI unidades internacionais
RESUMO
1. INTRODUÇÃO
1.1. Infecção pelo vírus da hepatite C
A hepatite C é mundialmente a maior causa de morbidade relacionada
ao fígado e representa um importante problema de Saúde Pública (Alberti et
al., 2003), sendo ainda a principal causa de indicação de transplante hepático
(Seaberg et al., 1998; Wasley et al., 2000).
A Organização Mundial da Saúde estima que 3% da população mundial,
cerca de 170 milhões de pessoas, sejam portadoras crônicas do vírus da
hepatite C (HCV) (WHO, 1999; Wasley et al., 2000; Lauer et al., 2001).
Entretanto, existem consideráveis variações geográficas na prevalência da
infecção pelo HCV. No Brasil, estudos demonstraram que a prevalência de
infecção pelo HCV entre doadores de sangue é de 1,2-1,7% (Fonseca, 1999) e
um estudo populacional, realizado na cidade de São de Paulo, estimou uma
prevalência de 1,42% (Focaccia et al., 1998). Esses dados caracterizam o
Brasil como uma região de prevalência intermediária (Wasley et al., 2000).
O HCV, identificado em 1989 (Choo et al., 1989), é um vírus RNA
pertencente à família Flaviviridae e é composto por cerca de 9600 nucleotídeos
(Robertson et al., 1998). Uma das principais características desse vírus é a alta
taxa de mutação, principalmente na região hipervariável das proteínas do
envelope. O vírus HCV exibe uma alta heterogeneidade genética, responsável
pelo grande número de genótipos, subtipos e quasiespécies, o que dificulta o
desenvolvimento de vacinas (Gonzalez-Peralta et al., 1995; Farci et al., 2000).
(Davis, 1999). Seis genótipos, designados em ordem de descoberta de 1a 6
foram identificados e mais de 50 subtipos foram descritos e designados por
letras minúsculas (Simmonds et al., 1993; Farci et al., 2000). Embora os
diferentes genótipos possam ser encontrados no mundo inteiro, existem claras
diferenças em sua distribuição. Os genótipos mais comumente encontrados
nas Américas, Europa e Japão são os tipos 1, 2 e 3, enquanto o genótipo 4 é
mais comum no continente africano, o genótipo 5 na África do Sul e o 6 na Ásia
(Farci et al., 2000). Na América do Norte, o genótipo predominante é o tipo 1
(72%) seguido pelo genótipo 2 (16%) e genótipo 3 (10%) (McHutchison et al.,
1998), sendo o subtipo 1a o mais freqüente (Alter et al., 1999).
No Brasil, existem poucos estudos avaliando a distribuição dos
genótipos. Um estudo realizado por Campiotto et al, analisando 1668 amostras
de sangue provenientes de várias cidades do país, no período de 1995 a 2000,
demonstrou que o genótipo 1 é o mais comum (64,9%), seguido pelos
genótipos 3 (30,2%) e 2 (4,6%) encontrando-se muito raramente os genótipos 4
(0,2%) e 5 (0,1%) (Campiotto et al., 2005).
A via parenteral é a principal via de transmissão da infecção pelo HCV.
Os principais fatores de risco identificados são o uso de drogas injetáveis
ilícitas (Thorpe et al., 2000), a transfusão de hemoderivados (Alter et al.,
1989; Aach et al., 1991), o transplante de órgãos sólidos de doadores
infectados (Pereira et al., 1992), a exposição ocupacional a sangue
contaminado (Alter et al., 1982; Lanphear et al., 1994) e o tratamento
hemodialítico (Izopet et al., 1999; Hmaied et al., 2007). Com a melhor seleção
importante papel na transmissão do HCV, sendo responsável por cerca de 70%
dos casos novos da doença nos Estados Unidos da América (Alter, 2002).
A transmissão materno-infantil, denominada de vertical (Yeung et al.,
2001), e a transmissão sexual (Dienstag, 1997; Ghosn et al., 2005) são
fatores de risco de menor impacto. Embora outros possíveis fatores de risco
como tatuagem, piercing, e acupuntura (Ko et al., 1992; Sun et al., 1996;
Desenclos, 2000) possam ter em alguns países, associação com a
transmissão do HCV, o mesmo tem sido pouco evidenciado em estudos
norte-americanos (Alter, 2002; Yen et al., 2003). A forma esporádica, na qual
não se identifica a forma de contágio, ainda é observada em 9 a 44% dos
indivíduos com infecção crônica pelo HCV (Wasley et al., 2000; Desenclos,
2000; de Vasconcelos et al., 2006).
Os exames laboratoriais tornaram-se essenciais no manejo da infecção
pelo HCV, pois são úteis no diagnóstico, orientam as decisões terapêuticas e
avaliam a resposta virológica à terapia antiviral (Chevaliez et al., 2006). Os
testes disponíveis para o diagnóstico e manejo da infecção HCV incluem
testes sorológicos para detectar anticorpos anti-HCV, testes moleculares para
detectar e quantificar o HCV-RNA e para caracterizar o seu genótipo.
Métodos para detectar e quantificar o antígeno core do HCV também foram
desenvolvidos, porém seu papel na abordagem diagnóstica dos pacientes
com anti-HCV positivo ainda não foi estabelecido e não tem sido utilizado de
rotina na prática clínica. (Richter, 2002),
Atualmente, o diagnóstico sorológico da infecção pelo HCV é realizado
por ensaio imunoenzimático para detecção de anticorpos anti-HCV. O ELISA
(95-98%) (Gretch, 1997; Carithers et al., 2000) e especificidade (99%) (Colin et
al., 2001).
Ensaios do tipo immunoblot que detectam anticorpos específicos contra
o HCV, utilizando antígenos virais adsorvidos individualmente em placas de
nitrucelulose, são utilizados atualmente em ocasiões especiais, para confirmar
ou afastar a possibilidade de falso-positivo do anti-HCV por ELISA, porém não
distinguem uma infecção prévia de uma infecção ativa pelo HCV, além de
terem alto custo (Carithers et al., 2000).
A determinação qualitativa do HCV-RNA é baseada na amplificação do
RNA viral, por meio da técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR), ou
por técnica de TMA (amplificação mediada por transcrição). Os testes
utilizados na quantificação da carga viral do HCV o fazem após amplificação do
genoma viral (TMA e PCR) ou por amplificação de sinal (b-DNA). A
genotipagem do HCV pode ser determinada pelo seqüenciamento de algumas
regiões do genoma viral ou utilizando-se enzimas de restrição ou por
hibridização reversa após amplificação (INNOLIPA) (Pawlotsky, 2003).
A biópsia hepática em portadores de infecção crônica HCV é
considerada o padrão-ouro para avaliação do grau de lesão histológica (NIH,
1997; Marcellin et al., 2002). Para a maioria dos pacientes com infecção
crônica pelo HCV, a importância da realização de biópsia hepática sobrepõe-se
aos riscos, uma vez que a análise histológica permite estimar a progressão da
doença, excluir outras formas de doença hepática, determinar a urgência da
terapia, predizer respostas à terapia antiviral e prover informações sobre as
alterações histológicas que possam ser úteis evolutivamente (Dienstag, 2002).
“A Patologia da hepatite viral tem significado prático no diagnóstico e
prognóstico e elucida sua evolução" (Popper, 1972).
As formas crônicas de hepatite são caracterizadas por alterações
histológicas que se apresentam de extensão variável. Essas incluem
inflamação portal, agressão periportal na forma de piecemeal necrosis, ou
necrose em saca-bocados, degeneração e necrose intra-acinar de hepatócitos
em associação com resposta inflamatória e fibrose, que pode ser periportal ou
em ponte.
A necrose em saca-bocado definida como a destruição de células
hepáticas numa interface entre o parênquima e o tecido conectivo, associada a
infiltrado predominantemente linfocítico ou plasmocitário, é considerada a
lesão-chave para progressão e patogênese da hepatite crônica. Pode ser
graduada em leve, moderada ou intensa (piecemeal necrosis que se extende
ao redor de mais 50% da maioria dos tratos portais) (Goodman et al., 1995).
Em 1995, Ishak introduziu o termo hepatite de interface substituindo o de
necrose em saca-bocado (Ishak et al., 1995).
Os pacientes com hepatite C crônica, na maioria das vezes, apresentam
graus de atividade necroinflamatória de mínimos a leves, (Scheuer et al., 1992;
Delladetsima et al., 1996; Fischer et al., 1996; Jarmay et al., 2002) e quando se
avalia particularmente a hepatite de interface os graus também são
habitualmente leves (Di Bisceglie et al., 1991; Bach et al., 1992; Wong et al.,
1996).
Esteatose hepática, agregado linfóide portal e lesão de ducto biliar,
sendo considerados marcadores etiológicos dessa infecção (Goodman et al.,
1995).
A história natural da hepatite C é difícil de avaliar, pois, usualmente os
pacientes se apresentam assintomáticos e anictéricos na fase aguda da
infecção, e permanecem assintomáticos nos primeiros estágios da infecção
crônica (Lauer et al., 2001). Aproximadamente 70 a 85% dos indivíduos
infectados falham no clareamento viral e desenvolvem a infecção crônica
(Hoofnagle, 1997; Alter et al., 1999; Villano et al., 1999; Alter et al., 2000),
provavelmente refletindo a ausência de uma vigorosa resposta linfocítica T do
hospedeiro e alta propensão para mutação do vírus. A taxa de progressão para
fibrose é variável e esta discrepância provavelmente reflete a população
estudada e o tipo de estudo (Seeff, 2002). Desse modo, em diversos estudos
retrospectivos, a cirrose hepática foi identificada em 17% a 55% dos portadores
crônicos de infecção pelo HCV com tempo de infecção variando entre 9 a 29
anos (Kiyosawa et al., 1990; Gordon et al., 1993; Tong et al., 1995; Yano et al.,
1996; Niederau et al., 1998; Seeff, 2002), enquanto que, em estudos
prospectivos, a cirrose hepática desenvolveu-se em 7%a 16% dos pacientes,
num período de seguimento entre 8 e 16 anos (Di Bisceglie et al., 1991;
Tremolada et al., 1992; Koretz et al., 1993; Mattsson et al., 1993). Ainda
avaliando a taxa de progressão para fibrose (TPF), entre sete estudos
retrospectivos-prospectivos, num período de seguimento variável entre 9 e 50
anos, a presença de cirrose hepática ocorreu em 0,3% a 15% dos casos
(Kenny-Walsh, 1999; Vogt et al., 1999; Rodger et al., 2000; Seeff et al., 2000;
Thomas et al., 2000; Wiese et al., 2000; Seeff et al., 2001). Portanto, a
a grande heterogeneidade dos estudos, devendo-se ainda considerar os vários
co-fatores que possam influenciar o curso e a progressão desta infecção
(Alberti et al., 2003).
Na maioria dos estudos, os principais fatores associados à progressão
da fibrose foram idade mais avançada na aquisição da infecção, sexo
masculino, consumo excessivo de álcool e infecção dupla com o vírus da
hepatite B (HBV) e/ou com o HIV (Poynard et al., 1997; Poynard et al., 2001;
Marcellin et al., 2002; Seeff, 2002; McCaughan et al., 2004; Chen et al., 2006;
Massard et al., 2006). Estudos mais recentes têm sugerido que condições
metabólicas, como a obesidade, a esteatose hepática e o diabetes mellitus
estão emergindo como importantes co-fatores de fibrogênese nos portadores
de infecção crônica pelo HCV (Marcellin et al., 2002) (Marcellin et al., 2002)
(Seeff, 2002; Poynard et al., 2003; Massard et al., 2006). Além disso, vários
estudos têm sugerido que o grau de atividade inflamatória possa ser um fator
associado à progressão da fibrose (Vaquer et al., 1994; Yano et al., 1996;
Fontaine et al., 2001; Asselah et al., 2003; Freeman et al., 2003; Ghany et al.,
2003; Toyoda et al., 2004; de Vasconcelos et al., 2006).
1.2. Hepatite C associada a aspectos de auto-imunidade
A associação entre infecção pelo HCV e desordens imunológicas como
a glomerulonefrite, a tiroidite auto-imune, o líquen plano, a sialoadenite
linfocítica e a crioglobulinemia mista tem sido objeto de intensa pesquisa e
Adinolfi et al., 1996; Wong et al., 1996; Muratori et al., 2003). Da mesma forma,
a detecção de fenômenos imunológicos, tais como ocorrência de
auto-anticorpos, tem sido descrita e estudada. Essas manifestações auto-imunes
não têm sido associadas ao genótipo do vírus (Pawlotsky et al., 1995; Zein et
al., 1999) ou à gravidade da doença hepática (Czaja et al., 1996) e uma
predisposição genética para expressão de fenômenos auto-imunes é sugerida.
Em portadores de infecção crônica pelo HCV, alguns casos de manifestações
imunes parecem ser coincidentes ou epifenômenos inespecíficos; em outras
situações, parece haver de fato uma doença auto-imune induzida pela
presença do vírus (Czaja et al., 1997).
Os auto-anticorpos são freqüentemente encontrados na infecção crônica
pelo HCV (Fried et al., 1993; Clifford et al., 1995; Zusinaite et al., 2005), com
uma ampla variação na sua prevalência. Os anticorpos mais comumente
encontrados são: o músculo liso (AML), o fator núcleo (FAN), o
anti-microssomal de fígado e rim (anti-LKM 1), e mais recentemente, o anti-citosol
hepático (anti-LC1) e o anti-antígeno solúvel do fígado (anti-SLA). Diferentes
estudos têm demonstrado que a positividade do FAN em portadores de
hepatite C ocorre entre 4 a 38%, a de AML entre 6% e 66% (Yee et al., 2004).
Fried et al., 1993; Clifford et al., 1995; Cassani et al., 1997; Lenzi et al., 1999;
Muratori et al., 2003; Zusinaite et al., 2005; Rigopoulou et al., 2007), enquanto
que o anti- LKM 1 é menos freqüente, de 0% a 10% (Todros et al., 1995). A
presença do LC1, que freqüentemente é encontrado associado a
anti-LKM1 na hepatite auto-imune tipo 2, foi descrita em 0,8% a 12% dos
portadores de infecção crônica HCV, independentemente da presença do
anti-SLA foi descrita em 0% a 10% dos portadores do HCV (Vitozzi et al., 2004;
Rigopoulou et al., 2007). A presença de anticorpo anti-mitocôndria (AMA) é
muito rara nos portadores de infecção pelo HCV e já foi relatada em 0 a 2%
dos mesmos (Clifford et al., 1995; Grimbert et al., 1996; Zusinaite et al., 2005).
Essas diferentes taxas de prevalência poderiam estar associadas a
metodologias heterogêneas utilizadas para detecção dos auto-anticorpos ou a
diferenças étnicas ou geográficas da população estudada (Stroffolini et al.,
2004).
Na maioria das vezes, os auto-anticorpos associados à infecção crônica
pelo HCV apresentam-se com títulos baixos (Czaja, 1994; Lenzi et al., 1999;
Zauli et al., 1999; Zusinaite et al., 2005; Kharchafi et al., 2006). Com relação ao
padrão do FAN em portadores de HCV, alguns estudos evidenciaram que o
padrão mais comumente encontrado é o tipo pontilhado (Luo et al., 1998; Lenzi
et al., 1999; Peng et al., 2001; Yee et al., 2004), porém a importância e o
significado clínico deste achado ainda não estão definidos.
Embora a presença de auto-anticorpos possa ser freqüente, sua relação
com aspectos clínicos, bioquímicos e histológicos ainda é controversa. Alguns
estudos têm demonstrado que a presença de auto-anticorpos em portadores de
HCV está associada ao sexo feminino, aos maiores níveis de ALT e à atividade
histológica mais intensa (Cassani et al., 1997; Czaja et al., 1997; Lenzi et al.,
1999), enquanto outros não evidenciaram diferenças significantes nos
parâmetros clínicos, bioquímicos e histológicos entre portadores crônicos de
infecção HCV com e sem os auto-anticorpos (Abuaf et al., 1993; Clifford et al.,
1995; Luo et al., 1998; Stroffolini et al., 2004).
em altos títulos e associada a outros achados característicos de doença
auto-imune, poderia refletir a associação com hepatite auto-imune (HAI), tornando
muitas vezes difícil o diagnóstico diferencial e a escolha da terapia adequada,
já que uma terapia com imunomodulador poderia exacerbar as manifestações
de imunoreatividade, enquanto a terapia com imunossupressor poderia ser
deletéria para a infecção pelo HCV (Czaja et al., 1997; Hano et al., 2000;
Schiano et al., 2001; Antonaci et al., 2005; Kharchafi et al., 2006).
O parâmetro que tem sido mais empregado na diferenciação entre
hepatite C crônica e HAI é a análise histológica hepática. Estudo realizado por
Czaja e Carpenter (Czaja et al., 1993), comparou aspectos histológicos de
hepatite C crônica e de HAI. O padrão histológico com agregados linfóides
portais e esteatose hepática apresentou especificidade de 91%, e sensibilidade
de 57% para infecção crônica pelo HCV. Por outro lado, a presença de
infiltrado linfoplasmocitário portal, hepatite de interface e lesão acinar
apresentou especificidade de 81% para HAI, porém com baixa sensibilidade
(40%).
A coexistência de HAI e infecção crônica pelo HCV parece, de fato, ser
pouco comum (Beuers, 2005; Kharchafi et al., 2006).
O diagnóstico de HAI é baseado na associação de critérios clínicos,
aspectos laboratoriais (presença de auto anticorpos, e níveis elevados de ALT
e gamaglobulina), ausência de outras doenças (genéticas, virais, drogas e
álcool) e caracteristicas histológicas sugestivas (Czaja et al., 2002). Os
principais achados histológicos são formas mais intensas de hepatite de
interface, com infiltrado predominantemente linfoplasmocitário, com
alterações, embora comuns, não são patognomônicas da HAI (Alvarez et al.,
1999).
Por outro lado, a hepatite C habitualmente cursa com baixos graus de
atividade necroinflamatória. No entanto, tem sido observado um subgrupo de
pacientes que apresenta intensa atividade necroinflamatória periportal à análise
histológica (Lagging et al., 2002; Wiley et al., 2002; Sood et al., 2004). As
causas e fatores associados a essa intensa atividade, bem como a frequência
2. OBJETIVOS
1. Determinar a prevalência de atividade necroinflamatória
periportal intensa em portadores de infecção crônica pelo HCV;
2. Analisar características epidemiológicas, laboratoriais e
histológicas de pacientes com hepatite C crônica e atividade
periportal intensa, comparando-os com um grupo controle,
constituído por pacientes com atividade necroinflamatória
3. ARTIGO: Is autoimmune hepatitis a frequent finding among HCV patients
with intense interface hepatitis?
Ms. wjg/2010/023601 BRIEF ARTICLE
Is autoimmune hepatitis a frequent finding among HCV patients with intense interface hepatitis?
Running title:
Badiani RG et al. Overlapping between HCV-infection and autoimmune
hepatitis
Rosilene G. Badiani, Vitória Becker, Renata M. Perez, Carla A.L. Matos, Lara B.
Lemos, Valéria P. Lanzoni, Luis Eduardo C. Andrade, Alessandra Dellavance,
Antonio Eduardo B. Silva, Maria Lucia G. Ferraz
Rosilene G. Badiani, Vitória Becker, Lara B. Lemos, Carla A.L. Matos,
Antonio Eduardo B. Silva, Maria Lucia G. Ferraz, Division of Gastroenterology, Federal University of Sao Paulo, 04023-900, Brazil
Renata M. Perez, Department of Internal Medicine, Federal University of Rio de Janeiro, 21941-913, Brazil
Valeria P. Lanzoni, Department of Pathology, Federal University of Sao Paulo, 04023-900, Brazil
Author contributions: Badiani RG, Becker V, Lemos LB, Carla A.L. Matos provided the collection of all the human material and performed the research;
Andrade LEC, Dellavance A, Lanzoni VP provided reagents and analytical
tools and were also involved in editing the manuscript; Badiani RG, Perez RM,
Silva AEB, Ferraz MLG designed the study, analyzed the data and wrote the
manuscript.
Supported by CAPES research support agency, Brazil.
Correspondence to: Maria Lucia G Ferraz, Professor, Division of Gastroenterology, Federal University of Sao Paulo, 04023-900, São Paulo,Brazil
marialucia.ferraz@fleury.com.br
Telephone: +55-11-5014-7426 Fax: +55-11-5014-7425 Received: February 1,2010 Revised :March 20, 2010 Accepted: March 27,2010
Published online: August 7, 2010
Abstract
AIM: To evaluate the overlap of autoimmune hepatitis in hepatitis C virus (HCV)- infected patients with intense interface hepatitis.
METHODS: Among 1759 patients with hepatitis C submitted to liver biopsy, 92 (5.2%) presented intense interface hepatitis. These patients were evaluated
regarding γthe presence of antinuclear antibody (ANA), anti-smooth muscle
antibody (SMA) and anti-liver/kidney microsomal antibody (LKM-1),levels of
γ-globulin and histological findings related to autoimmune hepatitis (plasma
cells infiltrate and presence of rosettes).
LKM1=0%) and the median γ- globulin level was within the normal range.
Typical histological findings of autoimmune disease were observed in only two
cases (2%). After applying the score for diagnosis of autoimmune hepatitisonly
one patient was classified with a definitive diagnosis of autoimmune hepatitis
(AIH). Since overlap with autoimmune hepatitis was not the explanation for the
intense necroinflammatory activity in patients with chronic hepatitis C we
sought to identify the variables associated with this finding. The presence of
intense interface hepatitis was associated with more advanced age both at the
time of infection and at the time of the biopsy, and higher prevalence of blood
transfusion and alcohol abuse.
CONCLUSION: Although possible, overlap with autoimmune hepatitis is a very rare association in HCV-infected patients with intense interface hepatitis,
an anusual presentation which seems to be related to other host variables.
Key words: Hepatitis C; Liver biopsy; Antinuclear antibody (ANA); Autoimmune hepatitis; Interface hepatitis
Peer reviewer: Dr Eli Magen, Allergy and Clinical Immunology Medicine B Barzilai Medical Center, Ashdod 77456, Israel
Badiani RG, Becker V, Perez RM, Matos CAL, Lemos LB, Lanzoni VP, Andrade
LEC, Dellavance A, Silva AEB, Ferraz MLG
Is autoimmune hepatitis a frequent finding among HCV-patients with intense interface hepatitis?
World J Gastroenterol 2010; 16(29): 3704-3708
Available from: URL: http:
//www.wjg-net.com/1007-9327/full/v16/i29/3704.htm DOI:http dx.doi.org/10.3748/wjg.v16i129.3704
INTRODUCTION
Hepatitis C is the main cause of liver-related morbidity and mortality
individuals are infected with hepatitis C virus (HCV), corresponding to 3% of
the world population[2].
Infection with HCV is characterized by a high chronicity rate (70% to
85%)[3-6], progression to cirrhosis in 20% to 30% of cases[1,6-8] and the
development of hepatocarcinoma in 5% of patients[9]. In addition, this infection
represents the main cause of indication for liver transplantation worldwide[10].
Histological analysis of patients chronically infected with HCV usually
reveals some degree of fibrosis, generally associated with the presence of mild
or moderate necroinflammatory activity[11]. However, a histological pattern
presenting intense interface hepatitis has been suggested[12,13]. In these cases a
possible association with autoimmune hepatitis has been suggested, raising
doubts regarding the correct diagnosis and the establishment of adequate
treatment[14-16]. The objective of the present study was to evaluate the overlap
with autoimmune hepatitis in HCV-infected patients with intense interface
hepatitis.
MATERIALS AND METHODS Patients
Patients chronically infected with HCV followed up at the Federal
University of Sao Paulo between 1993 and 2006, who were submitted to a liver
biopsy, were studied. The inclusion criteria were chronic infection with HCV
(characterized by HCV-RNA positivity) and the presence of intense interface
hepatitis upon histological analysis. Patients previously treated or who were
HBsAg-positive were excluded.
A control group consisting of patients chronically infected with HCV,
who presented absent, mild or moderate interface hepatitis was included in
order to evaluate if an eventual association of autoimmune hepatitis with
hepatitis C was restricted to patients with intense necroinflammatory activity.
In the absence of such association, a comparison with the control group was
performed to evaluate other factors possibly related to intense interface
Hepatitis Outpatient Clinic of the Federal University of Sao Paulo (1:1 ratio).
The same exclusion criteria were adopted for the control group. For the
comparative analysis, patients with associated diseases (HIV, end-stage renal
disease and kidney transplant) were excluded from both groups.
The study was approved by the local Ethical Committee.
Epidemiological characteristics
The patients were evaluated regarding gender, age, estimated duration
of infection, age at the time of infection, abusive alcohol consumption (men > 40
g/day and women > 20 g/day), the presence of parenteral risk factors
(intravenous drug use, hemodialysis or blood transfusion before 1992) and
associated diseases (HIV, end-stage renal disease and kidney transplant). This
information was recovered from charts where the data were systematically
evaluated with a standardized questionnaire. The duration of infection was
evaluated in patients with parenteral risk factors and was estimated from the
first year of intravenous drug use or hemodialysis or from the year of first
transfusion in patients who had received blood transfusions before 1992.
Laboratory tests
The liver enzymes alanine aminotransferase (ALT), aspartate
aminotransferase (AST), γ- glutamyltransferase (GGT) and alkaline
phosphatase were assayed by an automated kinetic method and were expressed
as the following index: value obtained/upper limit of normal. γ -globulins were
assayed by electrophoretic fractionation on agarose gel and densitometry. All
biochemical tests were performed within a period of 3 mo from the date of the
liver biopsy.
Antinuclear antibody (ANA), smooth muscle antibody (SMA),
anti-liver/kidney microsomal antibody (anti-LKM) and anti-mitochondrial antibody
(AMA) were determined by indirect immunofluorescence and the titer was
The patients were tested for the presence of HBsAg and anti-HIV-1/2
using commercial kits (Abbott Laboratories, Chicago, IL, USA). Anti-HCV was
determined with a third-generation enzyme immunoassay (Abbott
Laboratories, Chicago, IL, USA). Qualitative HCV-RNA was detected by PCR
using the Amplicor® Hepatitis C Virus Test, version 2.0 (Roche Molecular Systems,
Branchburg, NJ, USA), with a detection limit of 50 IU/mL. HCV genotyping
was performed by VERSANT HCV Genotype Assay - LiPA (Innogenetics N.V.,
Belgium).
Histological analysis
A liver biopsy was indicated in all patients, irrespective of ALT levels.
Liver tissue fragments were obtained by percutaneous biopsy with a Tru-cut
needle. The liver biopsy slides were stained with hematoxylin-eosin, Masson’s
trichrome, Prussian blue (Perls’ stain), and silver for reticular fibers (Gomori’s
stain), and were reviewed by a single pathologist who was unaware of the
clinical data. Histological analysis included the determination of the grade of
interface hepatitis and of the stage of fibrosis, which were assessed using a
semiquantitative scoring system according to Ludwig[17]. Patients were
classified as having intense interface hepatitis if they presented a score of
periportal activity=4, in a scale varying form 0 (no inflammation) to 4 (intense
necroinflammatory activity).
In order to better characterize the presence of eventual histological
components suggestive of autoimmune injury, the presence of plasma cell
infiltrate and rosettes was also analyzed.
Scoring system for diagnosis of autoimmune hepatitis
All patients were evaluated regarding the reviewed international
diagnostic criteria for autoimmune hepatitis according to the International
Autoimmune Hepatitis Group[18].
The Chi-square test and Fisher’s exact test were used for statistical
analysis of categorical variables. Numerical variables were compared between
the two groups using the Student t-test and Mann-Whitney test. A level of
significance of 0.05 (α = 5%) was adopted.
RESULTS
Among the 1759 patients chronically infected with HCV submitted to a
liver biopsy during the study period, 92 presented intense interface hepatitis,
corresponding to 5.2% of the initial sample. The characteristics of these patients
are shown in Table 1.
Among patients presenting intense interface hepatitis, there was a low
prevalence of autoantibodies and the median γ- globulin levels was within the
normal range. Typical histological findings of autoimmune disease were
observed in only two cases (2%). After applying the scoring system for
diagnosis of autoimmune hepatitis only one patient was classified as having a
definitive diagnosis.
Since overlap with autoimmune hepatitis was not the explanation for the
intense necroinflammatory activity in patients with chronic hepatitis C we
sought to identify the variables associated with this finding.
Therefore, we compared epidemiological, laboratory and histological
characteristics between patients with intense interface hepatitis and a randomly
selected control group consisting of chronic HCV-infected patients with absent,
mild or moderate interface hepatitis. For comparison between groups, 13
patients with associated disease were excluded from the group with intense
interface hepatitis: 6 patients with kidney transplant, 5 with HIV co-infection
and 2 with end-stage renal disease.
In the group of patients with intense interface hepatitis, the subjects were
older and the proportion of blood transfusion and abusive alcohol consumption
were higher. In addition, these patients presented higher levels of ALT (4.2 vs
difference in the proportion of patients with reactive ANA or serum γ –globulin
levels was observed between groups (Table 2).
Regarding liver biopsy, the mean number of portal tracts observed was
11. Histological aspects are presented in Table 2. The proportion of patients
with moderate to intense lobular necroinflammatory activity and cirrhosis was
higher in the group with intense interface hepatitis (P < 0.001).
DISCUSSION
Previous studies have demonstrated that the presence of intense interface
hepatitis in patients chronically infected with HCV is rare[19,20]. When this
finding is present, other liver diseases, especially autoimmune hepatitis, should
be carefully ruled out. In the present study, 1759 patients chronically infected
with HCV were initially evaluated and in 92 of them (5.2%) a liver biopsy
revealed intense interface hepatitis, indicating that, although uncommon, this
finding might be a histological pattern of hepatitis C.
The main objective of the present study was to evaluate the overlap with
autoimmune hepatitis in HCV-infected patients with intense interface hepatitis.
In this sample only two patients (2%) had serological and histological evidence
of autoimmunity in the group with intense interface hepatitis and only one
patient had a definitive diagnosis of AIH based on the International
Autoimmune Hepatitis Group scoring system[18]. Although a 12% prevalence of
ANA was found among the intense interface hepatitis patients, there was no
difference in the proportion of patients with positive ANA when they were
compared to patients with less intense necroinflammatory activity. In addition,
the prevalence of SMA and anti-LKM was very low in the group with intense
interface hepatitis.
No histological lesions typical of autoimmune hepatitis were identified
in all except two patients and the proportion of cases presenting a significant
plasma cell infiltrate was very low in patients with intense interface hepatitis.
The high proportion of patients with rosettes observed in the group with
injury since it reflects hepatic regeneration activity as a consequence of greater
necroinflammatory activity and could be observed in other etiologies of liver
disease[21,22]. These findings support that the overlap with autoimmune
hepatitis is a very rare association in HCV-infected patients with intense
interface hepatitis and raises the possibility that some mechanism related to the
host-virus interaction might be responsible for the intense interface hepatitis
observed.
Once overlap with autoimmune hepatitis was not found in association
with intense necroinflammatory activity in patients with chronic hepatitis C we
sought to identify other variables associated with this finding.
In comparison to the control group, the presence of intense interface
hepatitis was associated with the following epidemiological characteristics:
more advanced age both at the time of infection and at the time of the biopsy,
and a higher prevalence of blood transfusion and alcohol abuse. With respect to
age at the time of infection, a higher necroinflammatory hepatic activity was
observed in patients with more advanced age at HCV infection[19,23]. However,
the mechanisms related to this phenomenon are still unknown. One hypothesis
is that the ability of the immune system to contain the pathological process
triggered by the HCV infection declines with age. It is possible that the higher
proportion of patients with a history of blood transfusion in the group with
intense interface hepatitis, another association observed in this study, also
reflects the association between more advanced age and intense interface
hepatitis, since in this sample patients with a history of transfusion were older
(P = 0.025).
Excessive alcohol consumption was another variable associated with
intense interface hepatitis, suggesting that alcohol may modify the histological
injury induced by HCV[23,24], rendering the disease more aggressive even in the
absence of lesions characteristics of the direct alcoholic hepatic disease. The
mechanism whereby alcohol may aggravate the HCV-induced inflammatory
Analysis of biochemical and histological characteristics demonstrated
that patients with intense interface hepatitis present more severe liver disease,
including a high proportion of cirrhosis (63%). With respect to liver enzymes,
significantly higher ALT, AST and GGT levels were observed, an expected
finding since elevated aminotransferases[25] and GGT[26] levels have been shown
to be associated with greater hepatic inflammatory activity.
Although an association between genotype 1 and more intense
necroinflammatory activity has been demonstrated[27], no such association
between HCV genotype and severity of liver disease was observed in the
present study and in most of the studies reported in the literature[28-32].
Regarding histological findings, the histological variables associated with
intense interface hepatitis were advanced fibrosis and more intense
parenchymatous activity. Although the association between necroinflammatory
activity and fibrosis is controversial, this finding supports the hypothesis that
necroinflammatory activity influences the progression of hepatic fibrosis as
demonstrated in other studies[33-36]. The parenchymatous activity was another
variable independently associated with intense interface hepatitis. Although the
interface hepatitis is the main histological lesion observed in chronic hepatitis
C, whenever the necroinflammatory activity is intense, this process tends to
involve all the compartments, and is not restricted to the portal tract.
In conclusion, the absence of elevated γ-globulin levels, the low
prevalence of autoantibodies, the occurrence of typical histological findings of
autoimmune disease in only two cases (2%) and a definitive diagnosis
according to the AIH score in only one case suggest that the overlap with
autoimmune hepatitis is a very rare association in HCV-infected patients with
intense interface hepatitis. The uncommon histological presentationof hepatitis
C with intense interface hepatitis seems to be related mainly to other host
variables.
Previous studies have demonstrated that intense interface hepatitis is an
uncommon finding in chronic hepatitis C. When this finding is present, it raises
the doubt about a possible association with autoimmune hepatitis.
Research frontiers
The main objective of the present study was to evaluate the overlap with
autoimmune hepatitis in hepatitis C virus( HCV)-infected patients with intense
interface hepatitis.
Innovations and breakthroughs
This study demonstrated that the overlap with autoimmune hepatitis is
a very rare association in HCV-infected patients with intense interface hepatitis.
This finding raises the possibility that some mechanism related to the host-virus
interaction might be responsible for this histological pattern.
Applications
Considering that overlap with autoimmune hepatitis in HCV-infected
patients with intense interface hepatitis is very uncommon, the best clinical
approach for these patients should be antiviral therapy. These results reduce
the dilemma whether immunosupressive therapy is indicated for patients
presenting with this histological finding.
Terminology
Interface hepatitis is a histological finding in liver biopsies observed in
chronic hepatitis. Is also termed necroinflammatory periportal activity and was
formerly known as piecemeal necrosis. Interface hepatitis is graded as mild,
moderate or intense. In this study authors aimed to evaluate HCV- infected
patients with intense interface hepatitis.
The paper is well written and represents timely research aimed at identifying a link between hepatitis C and autoimmune hepatitis
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Table 1 – General characteristics of patients with intense interface hepatitis.
Intense interface hepatitis (n = 92)
Male gender 52 (57%)
Agea (years)
49.8 ± 10.5
Age at the time of infectiona (years) 29.5
± 9.8
Parenteral risk factor 59 (64%)
Duration of infectiona (years)
20.1 ± 8.7
History of blood transfusion 44 (48%)
Intravenous drug use 13 (14%)
Hemodialysis 2 (2%)
Alcoholism 25 (27%)
HIV-positive 5 (5%)
RTx 6 (7%)
ESRD 2 (2%)
ALT (xULN) 4.1 (0.3-18.2)
AST (xULN) 3.0 (0.9-10.4)
GGT (xULN) 4.1 (0.1-16.4)
Alkaline phosphatase (xULN) 0.9 (0.3-3.8)
Gamma-globulin (g/dL) 1.9 (0.73-5.74)
ANA 11 (12%)b
SMA 5 (5% )
Anti-LKM1 0 (0%)
AMA 1 (1%)
HCV genotype Genotype 1 Genotype non-1
53/77(69%) 24/77 (31%)
Cirrhosis 53 (58%)
Parenchymatous activity ≥ 3 50 (54%)
Intense plasma cell infiltrate 2 (2%)
Rosettes 26 (28%)
aValues are expressed as mean ± standard deviation.
bAll ANA positive patients presented the speckled pattern; titers varied from 1/80 to 1/640.
Table 2 – Comparative analysis of general characteristics between groups
Group 1
(n = 79)
Group 2
(n = 79) P
Male gender 44 (56%) 49 (62%) 0.42
Mean agea (years) 50.8 ± 10.6 43.9 ± 11.5 <0.001
Alcoholism 22 (28%) 10 (13%) 0.02
Blood transfusion 37 (47%) 23 (29%) 0.02
Intravenous drug use 10 (13%) 9 (11%) 0.81
Duration of infectiona (years) 22.2 ± 7.9 20.9 ± 7.5 0.49
Age at the time of infectiona (years) 28.6 ± 9.6 23.0 ± 11.2 0.02
ALT (xULN) 4.2 (0.3-18.2) 1.8 (0.9-11.3) <0.001
AST (xULN) 3.1 (0.9-10.4) 1.4 (0.8-5.8) <0.001
GGT (xULN) 3.8 (0.1-16.4) 1.1 (0.1-10.6) <0.001
Alkaline phosphatase (xULN) 0.8 (0.3-2.1) 1.0 (0.1-3.0) 0.32
Gamma-globulin (g/dL) 1.9 (0.7-4.0) 1.7 (0.9-3.7) 0.19
ANA positive 9 (11%) 7 (9%) 0.59
Genotype 1 43/65 (66%) 54/79 (68%) 0.78
Cirrhosis 50 (63%) 20 (25%) <0.001
Parenchymatous activity ≥ 3 43 (55%) 3 (4%) <0.001
Group 1 - patients with intense interface hepatitis; Group 2 - patients with absent, mild or moderate interface hepatitis.
a Values are expressed as mean ± standard deviation.
ALT: alanine aminotransferase; AST aspartate aminotransferase; GGT:
4. DISCUSSÃO
Apesar da hepatite C cursar habitualmente com baixos graus de
atividade necroinflamatória, existe um subgrupo de pacientes que apresenta
intensa atividade à análise histológica, achado que tem sido pouco explorado
na literatura.
No período de realização deste estudo, foram identificados 2854
portadores de infecção crônica pelo HCV, cadastrados no Setor de Hepatites
da Universidade Federal de São Paulo e foram avaliados 1759 pacientes, que
haviam sido submetidos à biopsia hepática. Entre estes, 92 pacientes
apresentavam intensa atividade necroinflamatória periportal, o que representou
cerca de 5% de prevalência deste achado, evidenciando que, embora
incomum, este padrão histológico pode ser uma forma de apresentação da
hepatite C.
Entre os 92 pacientes estudados, doença associada, que pudesse
comprometer a imunidade, foi demonstrada em 13 pacientes, correspondendo
a 14% dos casos, sendo dois pacientes portadores de doença renal crônica
(DRC) em programa de hemodiálise (2%), cinco com infecção pelo HIV (5%) e
seis (7%) transplantados renais. Embora não tenha sido objetivo deste estudo
avaliar a prevalência de atividade periportal (APP) intensa nesses grupos,
estudos específicos realizados no mesmo serviço identificaram APP intensa em
1% dos 113 portadores de DRC em hemodiálise (Bisio, 2003), 11% dos 53
transplantados renais (Perez, 2002) e 9% dos 46 pacientes com co-infecção
Os fatores associados à progressão da fibrose hepática na infecção
crônica pelo HCV têm sido freqüentemente estudados, enquanto os dados
relacionados à intensidade da atividade inflamatória são mais escassos e há
dúvidas sobre a possível associação deste achado com doença hepática
auto-imune. Para avaliar esses fatores foi realizada uma análise comparativa das
características epidemiológicas, laboratoriais e histológicas entre pacientes
com intensa atividade periportal e um grupo controle composto por pacientes
com infecção crônica pelo HCV com atividade necroinflamatória periportal
ausente, leve ou moderada. Para esta finalidade, optou-se por excluir aqueles
pacientes com outras doenças associadas (transplante renal, DRC e HIV) que
pudessem interferir no grau de atividade necroinflamatória, por alterar a
resposta imunológica.
No presente estudo, observou-se que a presença de atividade periportal
intensa associou-se com as seguintes características epidemiológicas: idade
mais avançada, tanto no momento da infecção como no momento da biópsia,
maior prevalência de antecedente transfusional e de consumo excessivo de
álcool. Não houve diferença no grau de intensidade da atividade inflamatória
em relação ao sexo, como já evidenciado em outros estudos (Delladetsima et
al., 1996; Yeo et al., 2001).
Com relação à idade no momento da infecção, alguns estudos
relacionaram idade mais avançada à atividade inflamatória mais intensa
(Delladetsima et al., 1996; Gomes de Sa Ribeiro Mde et al., 2005). Embora não
se conheçam os mecanismos envolvidos nessa associação, é possível que a
decorrente de alterações qualitativas e quantitativas na resposta imune, que
ocorrem com o aumento da idade (Delladetsima et al., 1996).
Embora atualmente exista pouca evidência de que a via de transmissão
do HCV esteja relacionada à progressão histológica da doença (Delladetsima
et al., 1996; Poynard et al., 1997; Figueiredo, 1998), alguns estudos
observaram que a via parenteral poderia estar associada a formas mais
intensas de lesões hepáticas. Gordon et al demonstraram que pacientes com
hepatite C crônica adquirida após transfusão de hemoderivados apresentavam
maiores graus de atividade necroinflamatória, incluindo a atividade periportal
(Jove et al., 1988; Gordon et al., 1993). Outro estudo, de Meyer & Gordon
(1991), demonstrou uma tendência dos pacientes com idade mais avançada
que adquiriram infecção por meio de transfusão de hemoderivados
apresentarem doença mais intensa que os indivíduos jovens que contraíram a
doença pelo uso de drogas ilícitas intravenosas. É possível que a maior
proporção de pacientes com história de transfusão de hemoderivados entre o
grupo com intensa APP, outra associação observada neste estudo, também
esteja refletindo a associação entre idade mais avançada e atividade periportal
intensa, já que nesta amostra os pacientes com antecedente transfusional
apresentavam idade mais avançada (p=0.025).
O consumo excessivo de álcool foi outra variável que se associou com
intensa atividade necroinflamatória periportal. Já foi demonstrado que
pacientes com ingestão excessiva de álcool (superior a 40 g/dia para homens e
20 g/dia para mulheres) apresentam maior atividade necroinflamatória
periportal (Hezode et al., 2003; Gomes de Sa Ribeiro Mde et al., 2005). Da
necroinflamatória associada ao HCV, principalmente nas duas primeiras
décadas de infecção, e este fator foi associado à progressão mais rápida da
fibrose (Wiley et al., 1998). A presença de maior atividade periportal nestes
pacientes sugere que o álcool possa modificar a lesão histológica induzida pelo
HCV, tornando a doença mais agressiva, mesmo na ausência de lesões
características de hepatotoxicidade direta do álcool (Maddrey, 1988). O
mecanismo pelo qual o álcool pode agravar a lesão inflamatória induzida pelo
HCV ainda permanece obscuro. Possíveis explicações para este achado
seriam: o efeito direto do álcool intensificando a replicação viral, as alterações
no sistema imune induzidas pelo álcool ou dano metabólico das células
hepáticas causado pelo álcool (Wiley et al., 1998; Hezode et al., 2003).
Existe controvérsia em relação à carga viral e o abuso de álcool. Alguns
estudos demonstraram que em portadores do vírus C, a carga viral pode ser
mais elevada nos alcoolistas ao compará-los com abstêmios (Oshita et al.,
1994; Cromie et al., 1996; Pessione et al., 1998), enquanto outros estudos não
evidenciaram esta relação (Wiley et al., 1998; Anand et al., 2000; Hezode et al.,
2003; Anand et al., 2005). De qualquer modo, o aumento da carga viral não
explicaria o efeito deletério do álcool nas lesões histológicas, já que atualmente
é bem estabelecido que a gravidade destas lesões não se relaciona com carga
viral do HCV (Yeo et al., 2001; Hezode et al., 2003; Anand et al., 2004). A pior
resposta imunológica induzida diretamente pelo álcool, outro mecanismo
sugerido, poderia ser explicada por um efeito supressivo na resposta imune
linfocítica (Anderson et al., 2001; Hezode et al., 2003).
O dano hepático causado pelo álcool em portadores de infecção pelo
pelo álcool, por diferentes mecanismos e vias, somadas às agressões próprias
do HCV, intensificadas pelo uso do álcool.
Em relação às enzimas hepáticas, observou-se níveis mais elevados de
ALT, AST e GGT, o que era esperado uma vez que já foi documentado que
níveis elevados de aminotransferases (Pradat et al., 2002) e de GGT (Silva et
al., 2004) se associam a maior atividade necroinflamatória hepática. No
presente estudo, nos portadores de atividade necroinflamatória intensa a
mediana de ALT foi 4,2 xLSN (0.3-18.2), enquanto nos pacientes com menores
graus de atividade a mediana foi de 1.8 xLSN (0.9-11.3). A elevação de ALT é
indicativa de inflamação e necrose hepatocelulares e é considerada uma
característica da infecção crônica pelo HCV. Embora possa ocorrer divergência
entre o nível de ALT e as alterações histológicas, habitualmente níveis
elevados de ALT se associam a maior atividade necroinflamatória (Yeo et al.,
2001; Pradat et al., 2002; Freeman et al., 2003; Toyoda et al., 2004). Por outro
lado, cerca de 20 a 30% dos indivíduos infectados pelo HCV podem apresentar
níveis normais de ALT (Alter et al., 1997; Marcellin et al., 1997; Seeff, 1997;
EASL, 1999; Tassopoulos, 1999; NIH, 2002) e esses pacientes apresentam
menores graus de atividade necroinflamatória ao estudo histológico na maioria
das vezes (Marcellin et al., 1997; Mathurin et al., 1998; Jamal et al., 1999;
Tassopoulos, 1999; Persico et al., 2000; Shiffman et al., 2000; Okanoue et al.,
2005).
Os níveis mais elevados de bilirrubinas, mais baixos de albumina e de
atividade de protrombina entre os pacientes com APP intensa provavelmente
refletem os estágios mais avançados de doença hepática observados nesse
