Epoj 2 BOJHOCAHHTETCKH nPEfJIE):{
Nepovoljni efekti hemoterapije i njihovo
v •
sprecavanJe
Bela Balint
Vojnomedicinska akademija, Institut za transfuziologiju, Beograd
CrpaHa185 UDC 615.381.06
K Ij uｾ n e r eｾ i :
Key words:
transfuzija krvi; hemoliza; groznica; pluca, edem; kalem protiv domacina, bolest; sepsa; bolest, prenosenje; imunizacija.
blood transfusion; hemolysis; fever; pulmonary edema; graft vs host disease; sepsis; disease transmission; immunization.
Hemoterapija je efikasan metod simptomatskog lece-nja bolesnika sa postojeeim, a ponekad po zivot opasnim poremeeajima homeostaze krvi. Medutim, zbog sadrzaja aloantigena, raznovrsnih bioaktivnih supstanci, na primer medijatora ifili modulatora hemobioloskog odgovora i mo-gueeg prisustva uzrocnika transmisivnih bolesti,krvse sma-tra biohazardnom tecnoseu(1-3). Njeno izvodenje nije bez nepovoljnih efekata, odnosno udruzeno je sa pojavom tran-sfuzijskih reakcija i njihovih komplikacija.
Nacelno, hemoterapija je opravdana kada je korist od njene primene neosporno veea od verovatnoee nastanka ne-povoljnih efekata. Pri tome, vazno je donosenje ispravne odluke 0 izboru optimalne vrste i najcelishodnije kolicine hemoprodukta i0 najpogodnijem terminu transfundovanja u odnosu na dinamiku narusavanja homeostaze krvi(2-6).
U naporima za zastitu bolesnika od nepovoljnih efeka-ta moze se dosefeka-ta postiei pridrzavanjem principa usmerenosti hemoterapije, odnosno primenom sarno onog krvnog konsti-tuenta koji nedostaje bolesniku. Laboratorijske analize i preventivne mere nisu jos tako usavrsene da bi mogle pru-zati potpunu zastitu od svih vrsta nepovoljnih efekata u svim situacijama. Zato hemoterapija treba da bude prime-njena sarno kada za to zaista postoji puna opravdanost i ka-da iz objektivnih razloga nisu indikovane postojeee alterna-tive alogenih hemoprodukata (4).
U ovom saopstenju biee ukratko prikazana saznanja0 etiopatogenezi, klinickoj slici, prevenciji i terapiji najuces-talijih i najdramaticnijih transfuzijskih reakcija nastalih primenom hemoterapije._
Podela nepovoljnih efekata hemoterapije
Globalno, nepovoljni efekti udruzeni sa transfuzijom alogenih hemoprodukata mogu biti razvrstani prema vreme-nu njihove pojave na akutne iIi neposredne i na kasne iIi od-lozene. Na osnovu glavnog etiopatogenetskog cinioca iIi mehanizma nastanka oni se dele na imunski posredovane i neimunske (2).
Neposredne transfuzijske reakcije su one koje se ispo-Ijavaju u toku iii neposredno nakon izvodenja, a najkasnije unutar24 sata posle transfuzije (2-4). U njih spadaju akutna hemolizna reakcija (AHR) (2, 5), alergijske, anafilaktoidne reakcije i anafilaksa (4, 7), febrisna nehemolizna reakcija (FNHR)(8-11), hipotenzijska reakcija (12-14), pirogena re-akcija i sepsa uzrokovana bakterijama ifili njihovim endotok-sinima(15-18), akutno osteeenje pluea nastalo transfuzijom
(Tranfusion Related Acute Lung Injury - TRALI) (19-22),
preoptreeenje cirkulacije usIed kongestivne srcane insufijenci-je (2, 4) i drugi. Od kasnih komplikacija hemoterapiinsufijenci-je potreb-no je spomenuti refraktamost na transfuzije trombocita (23, 24), transfuzijom udruzenu bolest kalem protiv domaeina
(Transfusion-Associated Graft Versus Host Disease -
TA-GvHD)(25, 26), transmisiju infektivnih agensa (27-35), post-transfuzijsku hemosiderozu (4) i imunomodulaciju, najcesee imunosupresiju(36-44).
VeCina transfuzijskih reakcija se uocava vee na pocet-ku iIi u topocet-ku hemoterapije, zbog cega bolesnici treba da bu-du pod stalnim strucnim nadzorom za vreme izvodenja tran-sfuzije. Uocene simptome i znake nepovoljnih efekata treba
CrpaHa 186 BOJHOCAHI1TETCKI1 fIPEfJIE)l, Epoj 2 odmah evidentirati i maksimalno evaluirati, a potom
predu-zeti odgovarajuee terapijske mere.
Febrilna nehemolizna transfuzijska reakcija
FNHR je definisana kao poveeanje telesne temperature za 1°C iii vise u odnosu na bazalnu vrednost, udruzeno sa alogenom transfuzijom bez pojave hemolize. Po etiopatoge-nezi, FNHR su razvrstane u imunsku, uzrokovanu anti leu-kocitnim antitelima (4, 8) i citokinima posredovanu, koja je izazvana egzogenim inflamacijskim citokinima (11, 45-47).
U procesima FNHR prilikom interakcije bolesnikovih an-tileukocitnih antitela sa transfundovanim leukocitima dolazi do formiranja imunskih kompleksa, koji potom mogu aktivisati si-stem komplementa i izazvati oslobadanje pirogenih materija iz leukocita i porast telesne temperature (4). Produkcija kompo-nenata C3a i C5a dovesee do ispoljavanja vazoaktivnih efeka-ta, kao sto su hipotenzija, tahikardija i bronhospazam. Degra-nulacija bazofilnih granulocita i mastocita pospesuje razvoj va-zoaktivnih efekata (2, 8-11).
Od inflamacijskih citokina za etiopatogenezu FNHR znacajni su faktor nekroze tumora alfa (TNF-a) i interleu-kini 1 i 6 (IL-l i IL-6). Ovi citointerleu-kini deluju direktno na ter-moregulacijski centar, tacnije na eelije hipotalamusa. Kraj-nji rezultat Kraj-njihovog dejstva je ispoljavanje neuroendokrinih efekata - povisenje telesne temperature, pospanost i anorek-sija - usled poveeane sinteze prostaglandina u eelijama hi-potalamusa. Zbog toga su inhibitori sinteze prostaglandina (npr. salicilati) efikasni u prevenciji i otklanjaju spomenute simptomatologije (2, 44).
Prema tome, klinicka slika spomenute dye vrste (imun-ska i citokin(imun-ska) FNHR prakticno je identicna. Iako FNHR ne dovodi do osteeenja eritrocita, ipak su njeni simptomi, u koje pored povisene telesne temperature spadaju groznica, glavobolja, malaksalost, nagon za povraeanjem, povraeanje i drugo, veoma neprijatni za bolesnika i mogu trajati duze (i do 8 sati). Ova reakcija se konstatuje kod oko 1% primalaca alogenih eritrocita i kod 15-30% primalaca koncentrovanih trombocita (KT) (4, 5, 8-11).
Prevencija FNHR podrazumeva, prvenstveno, redukci-ju broja leukocita i koncentracije inflamacijskih citokina u hemoproduktima. Primenom leukocitnih filtara treee gene-racije koji, pored mehanickog zadrzavanja, deluju i adsor-bujuee moguee je otkloniti 45LoglO leukocita (2, 8-11). Prevencija imunosupresivnih efekata alogenih transfuzija je efikasnija ukoliko se otklanjanje leukocita izvodi neposred-no posle uzimanja krvi (in-linefiltri) iii na samom pocetku skladistenja hemoprodukata(pre-storage filtracija), odnos-no u toku afereze (upotreba separatora krvnih eelija koji sa-drie filtre iii komore za postizanje leukodeplecije) (46-56).
Pored toga sto su veoma efikasni, savremeni in-line
filtri omogueavaju koriseenje zatvorenog sistema. jer su sastavni deo sistema kesa za prikupljanje krvi. Njihovom upotrebom svedena je na najmanju meruin vitroprodukcija inflamacijskih citokina, a time se sprecava ne sarno aloimu-nizacija primaoca nego i pojava citokinima posredovane FNHR (2, 56). Najzad, FNHR moze biti sprecavana prime-nom kompatibilnih (u sistemu HLA) hemoprodukata koji
sadrze alogene leukocite i upotrebom odgovarajueih lekova (antihistaminika, analgoantipiretika, a po potrebi i kortikos-teroida) pre transfuzije (2).
Hipotenzivna reakcija
Pocetkom prosle decenije izvestavano je0 hipotenziv-noj transfuzijskoj reakciji udruzehipotenziv-noj sa terapijskom prime-nom KT, prethodno podvrgnutih leukodepleciji filtrovanjem (12). Prepoznati ovu reakciju, kao poseban entitet, nije bilo lako, jer se hipotenzija moze manifestovati u sklopu klinic-ke sliklinic-ke razlicitih transfuzijskih reakcija. Drugim recima, do tada hipotenzija nije razmatrana i opisana kao posebna iii primama transfuzijska reakcija.
Veeina hipotenzivnih reakcija se manifestovala unutar jednog sata od pocetka transfuzije KT. Kod oko 80% boles-nika razvija se sindrom respiratornog distresa, ali nakon prekida transfuzije u istom procentu slucajeva dolazi do po-vlacenja simptoma ove reakcije. Priroda, etiopatogeneza hi-potenzivne reakcije i uzrocna povezanost i ucestalost njene pojave sa primenom filtara za otklanjanje leukocita iz jedi-nica KT jos uvek nisu potpuno razjasnjeni. Medutim, rizik od nastanka ove reakcije nalaze stalno praeenje arterijskog krvnog pritiska pre, u toku i nakon transfuzije filtrovanih KT (12-14).
Ukoliko se kod primaoca konstatuje naglo snizenje kr-vnog pritiska, treba pomisliti na mogueu pojavu transfuzi-jom udruzene hipotenzivne reakcije, ali istovremeno potre-bno je iskljuciti poznate potencijalne uzroke hipotenzije, u prvom redu transfuziju krvi kontaminirane bakterijama i TRALI.
Transfuzijom udruzeno akutno ostecenje pluca
Transfuzijom udruzeni edem pluea se najcesee vida kod bolesnika (posebno kod dece i osoba starijeg uzrasta) kod kojih je doslo do preoptereeenja cirkulacije (hipervo-lemija), kada se radi 0 sekundamoj reakciji koja je posledi-ca akutne srposledi-cane insuficijencije. Medutim, tokom hemotera-pije ponekad (ucestalost ove reakcije iznosi oko 0,02%) moze doei do pojave nekardiogenog edema pluea, oznace-nog danas kao TRALI (18-22).
Epoj 2 BOJHOCAHI1TETCKI1 TIPEfJIE.n. CTpaHa 187 Refraktarnost na transfuzije trombocita
Refraktamost na primenu KT je prvenstveno uzroko-vana aloimunizacijom protiv HLA iJili specificnih trombo-citnih antigena. Ucestalost detektabilnih antitela protiv na-vedenih antigena kod bolesnika sa multiplim transfuzijama iznosi oko 20-50% (2-4, 23, 24). Medutim, refraktamost na transfuzije moze biti i neimunske etiologije - npr. posle-dica krvarenja, povisene telesne temperature, potrosnje us-led postojanja diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK), splenomegalije. Najzad, istovremena upotreba nekih lekova i transfuzija trombocita inkompatibilnih u sistemu ABO je, takode, od znacaja za razvoj ove komplikacije he-moterapije (2, 4).
U vezi sa terapijom bolesnika sa trombocitopenijom usled masivne transfuzije skladistene krvi, a takode i u po-cetku zbrinjavanja ostalih trombocitopenijskih stanja, ops-teprihvaceni stay je da treba primenjivati trombocite nebira-nih davalaca. Nasuprot tome, pri ispoljenoj refraktarnosti na trombocite nebiranih davalaca i u lecenju bolesnika kojima se planira transplantacija maticnih celija hematopoeze - tre-ba transfundovati trombocite od biranih (na osnovu HLA-tipizacije i testiranja mesane kulture limfocita) davalaca (2).
Transfuzijom udruzena bolest kalem protiv domacina
GvHD je potencijalno letalni imunski posredovani po-remecaj u Cijoj etiopatogenezi je interakcija primaocevih ci-Ijnih celija (epitelne i hematopoezne) i davaocevih efektornih celija (citotoksicni limfociti T i celije prirodne ubice -NK) od presudnog znacaja (2-4). Medutim, treba istaci da iste imunokompetentne celije, osim reakcije poznate kao ka-lem protiv domacina, koja moze dovesti i do komplikacija u vidu GvHD, ponekad mogu ispoljavati i odredeni antitu-morski efekat (2). Savremena ispitivanja usmerena su u pravcu utvrdivanja uloge limfocita T-l u razvoju akutnog, odnosno T-2 u nastanku hronicnog oblika GvHD (25, 57-60).
Za nastanak GvHD posle transplantacije maticnih celi-jahematopoeze, a i kod imunokompromitovanih bolesnika kojima su transfundovani neozraceni hemoprodukti - pored navedenih imunokompetentnih celija, bitni etiopatogenetski posrednici su intlamacijski citokini TNF-a, interferon y (IFN-y), IL-I i IL-6 (26, 57-60).
Uprkos mnogobrojnim eksperimentima i klinickim is-pitivanjima, svi aspekti etiopatogeneze TA-GvHD jos uvek nisu potpuno razjasnjeni. Ipak je prihvaceno da do razvoja TA-GvHD dolazi ukoliko transfundovani hemoprodukat sa-drzi odgovarajuce imunokompetentne celije i imunodefici-jentni primalac poseduje aloantigene koji su strani za imun-ski sistem davaoca (2, 26).
Tako, pojava i klinicka slika TA-GvHD zavise od sta-nja imunskog sistema primaoca, genetske slicnosti primaoca i davaoca i broja vijabilnih imunokompetentnih celija u he-moproduktu (26, 57-60). Iako aktivisane celije NK mogu uzrokovati citolizu direktnim celijskim kontaktom, ostece-nje ciljnih celija je, uglavnom, posledica delovanja
navede-nih inflamacijskih citokina (57-59). Treba istaci da je klini-cka slika TA-GvHD tezeg oblika, ukoliko postoji infekcija virusom herpesa iii citomegalovirusom. Nairne, takve infek-cije mogu poremetiti regulaciju imunskog sistema domacina i/ili izmeniti ekspresiju antigena na povrsini ciljnih celija povecavajuci im osetljivost na delovanje efektornih celija (2,4).
U vezi sa prevencijom TA-GvHD treba reci da ukoliko su celijski hemoprodukti namenjeni transfuziji bolesnika sa teskom imunodeficijencijom, pre primene treba ih ozraciti gama-zracima u dozi od 15 do 25 Gy po jedinici (2, 26).
Prenosenje uzrocnika infektivnih bolesti
Savremena hemoterapija podrazumeva pripremanje hemoprodukata cija je primena udruzena sa najnizom uces-taloscu imunski posredovanih, metabolijskih iii drugih ne-povoljnih efekata, ali je problem rizika od transmisije mi-kroorganizama (hematogene infekcije) jos uvek sarno deli-micno resen (27-32). To se posebno odnosi na uporebu la-bilnih (celijskih) hemoprodukata koji se u rutinskom radu vecine transfuzioloskih centara jos uvek ne podvrgavaju procedurama inaktivacije infektivnih agensa. To znaCi da postupci inaktivacije virusa - kako u stabilnim, tako i u la-bilnim hemoproduktima, treba da postane rutinska procedu-ra (33-35). Pri tome nije dozvoljeno da ovi postupci nepo-voljno uticu na ocuvanost bioloske aktivnosti i/ili na imu-nogena svojstva hemoprodukata.
Bilo je potrebno da se pojave oboleli od AIDS-a da bi se povisila medicinska svest0mogucim, ponekad veoma te-skim infektivnim sekvelama hemoterapije (4, 31). Usledila su brojna istrazivanja, posvecena iznalazenju mogucnosti za pripremanje sto bezbednijih (u pogledu hematogenih infek-cija) hemoprodukata. Poostreni su kriterijumi za odabir po-tencijalnih davalaca krvi, intenzivno se radilo na usavrsava-nju postupaka prikupljanja i prerade hemoprodukata i uve-dena su specificna i osetljiva testiranja na prisustvo markera transmisivnih bolesti. Doprinos svega toga jeste da je danas rizik od transmisije uzrocnika infektivnih bolesti transfuzi-jom manji nego ikad ranije, iako je taj rizik jos uvek prisu-tan (27, 28).
Zajednicke karakteristike infektivnih agensa, odnosno osnovni uslovi za njihovo prenosenje putem krvi su: 1) pri-sustvo u plazmi iIi krvnim celijama barem u nekoj od faza. oboljenja; 2) postojanje relativno dugog inkubacionog peri-oda kod inficirane osobe/davaoca krvi i 3) stabilnost infek-tivnog agensa u hemoproduktima. Da Ii ce zaista doti do in-fekcije i manifestacije sistemske inflamacije i njenih sekve-la zavisi od mnogobrojnih cinisekve-laca, izmedu ostalih od koli-cine transfundovanog infektivnog agensa (doza patogena) i stanja imunskog sistema primaoca (osetljivosti iIi imunosti na agens) (4, 27-29).
cini-GrpaHa 188 BOJHOCAHlfTETCKlf IIPEfｊｉｅｾ Epoj 2 laca - prvenstveno od zastupljenosti agensa u opstoj
popu-laciji, tj. u grupi potencijalnih davalaca i postojanja iii odsu-stva imuniteta primalaca prema toj infekciji (4).
Pored obezbedenja kvalitetnih hemoprodukata, iznala-zenje i sprovodenje mera za spreeavanje transmisije mikro-organizama hemoterapijom je od presudnog znaeaja. Potre-bno je raditi na unapredenju opstih i medicinskih mera koje mogu doprineti prevenciji iii svodenju na najmanji moguei broj infektivnih komplikacija transfuzija. Kao sto je vee spomenuto, u te preventivne mere spadaju iskljueenje dava-laca pripadnika tzv. rizienih grupa i usavrsavanje testiranja na markere transmisivnih bolesti, kao i postupaka za inakti-vaciju virusa. Nisu od manjeg znaeaja revizija kliniekih in-dikacija za sprovodenje hemoterapije i upotreba raspolozi-vih alternativa transfuzUe alogene krvi (4, 18,30, 32). Sva-kako, sprovodenje sarno jedne od navedenih ｰｲ･ｾ･ｮｴｩｶｮｩｨ
mera nije dovoljno da bi se izbegla transmisija infektivnog agensa transfuzijama, vee ih treba primenjivati istovremeno.
Akutna hemolizna reakcija
Hemolizne transfuzijske reakcije predstavljaju skup simptoma i znakova imunski posredovanog razaranja in-kompatibilnih eritrocita u toku iii neposredno posle, a pone-kad nekoliko dana nakon hemoterapije. Destrukcija tran-sfundovanih eritrocita, po pravilu, ima teske, eesto po zivot bolesnika opasne klinieke posledice. Suprotno, liza bolesni-kovih eritrocita (delovanje transfuzijom unetih antitela) obi-eno je manje dramatiena, ali nikako bezopasna (2-5, 62).
Vrsteietiopatogeneza hemoliznih reakcija. Hemolizne
reakcije na osnovu vremena pojavljivanja mogu biti razvrs-tane na akutne iii neposredne i kasne iii odlozene. Po mestu razaranja eritrocita one su podeljene na predominantno travaskulne i ekstravaskulne hemolizne reakcije. U toku in-travaskulne hemolize najpre dolazi do rupture membrane eritrocita u krvotoku usled aktivacije sistema komplementa, zatim do kompletne lize eelije i oslobadanja hemoglobina (Hb) u plazmu (2-4).
Intravaskulna hemoliza je najeesee uzrokovana antite-lima klase IgM specifienosti anti-A i anti-B koja dovode do kompletne aktivacije sistema komplementa klasienim pu-tern. Za razliku od IgM, u strukturi monomera IgG ne posto-ji dovoljan broj receptorskih mesta za vezivanje dye subje-dinice komponente Clq. Zbog toga je neophodno da na membrani eritrocita budu vezana najmanje dva molekula IgG u neposrednoj blizini da bi mogli aktivirati jedan mole-kul Clq i dovesti do aktivacija sistema komplementa (2-5, 62).
Itravaskulna hemoliza, kada je jednom pokrenuta, od-vija se kao promptna reakcija. Nairne, vee nekoliko minuta nakon transfuzije razoreno je oko 90% inkompatibilnih erit-rocita. Jedan manji deo eritrocita ee biti razoren kasnije u eelijama mononukleusno-fagocitnog sistema iii u neutrofil-nim PMN (eritrofagocitoza) (2, 3).
Tokom ekstravaskulne hemolize dolazi do fagocitoze eritrocita senzitivisanih antitelima koja ne aktivisu komple-ment iii ga aktivisu sarno do stadijuma C3b. Ukoliko su za eritrocite vezani molekuli IgG, njihova destrukcija ee se
od-vijati pretezno u eelijama mononukleusno-fagocitnog siste-ma slezine koje sadrze receptor (FcyR) za Fc fragment IgG. Ako su za membranu eritrocita vezana anti tela koja delimi-eno aktivisu komplement, oni ee biti razgradeni u jetri jer su u njoj u velikom broju zastupljeni makrofagi sa receptorom za C3b (2-5).
Inaee, protok krvi u slezini je za oko 10 puta sporiji u odnosu na protok u jetri. Zbog toga se u njoj vezivanje sen-zitivisanih eritrocita za makrofage lakse ostvaruje, a njihova destrukcija je intenzivnija za oko 100 puta u odnosu na jet-ru. Nezavisno od vrste opsonina (fragment Fc iii komponen-ta C3b), na kraju dolazi do oslobadanja i poraskomponen-ta koncentra-cije bilirubina u plazmi (63).
Klinicke manifestacije i terapija AHR. Mehanizami
koji su odgovorni za nastanak simptomatologije AHR pos-ledica su aktivacije vise plazmatskih sistema. Okidaei ovih reakcija su formiranje i delovanje imunskih kompleksa na membrani eritrocita. Ovi kompleksi deluju putem nekoliko medusobno zavisnih patofizioloskih procesa, a to su (2-5, 63):
- aktivacija sistema komplementa koja dovodi do pre-dominantno intravaskulne hemolize inkompatibilnih eritro-cita;
- stvaranje anafilatoksina (npr. C3a i C5a) koji pospesu-ju degranulacipospesu-ju mastocita i bazofilnih PMN i oslobadanje li-zosomskih enzima, vazoaktivnih amina, histamina i serotoni-na, zbog eega ee doei do hiperpermeabilnosti kapilara;
- citokinski (sinteza TNF, IL-l, IL-6 i IL-8) i neuro-endokrini odgovor, sto ee prouzrokovati kompleksnu simp-tomatologiju (od blazih do ireverzibilnog soka) klinieke sli-keAHR;
- aktivacija koagulacije sa intravaskulnom opstrukci-jom, smanjenom tkivnom perfuzijom i multiorganskim is-hemijskim osteeenjima;
- aktivacija sistema kinin-kalikrein (pod dejstvom FXIIa) sto ee rezultovati lueenjem bradikinina (vazodilata-cUa i poveeana permeabilnost kapilara).
Jedna od vaznih posledica dejstva navedenih einilaca je hipotenzija koja ee potom stimulisati produkciju i oslo-badanje adrenalina i drugih kateholamina, odgovornih za kompenzatornu vazokonstrikciju u organima sa predomina-cijom a-adrenergiekih receptora. Aktivacija koagulacijskog sistema moze dovesti do stvaranja multiplih tromboza u mi-krocirkulaciji, tj. diseminovane intravaskulne koagulacije (DIK). Snazna vazokonstrikcija iDIKdovode do multior-ganske disfunkcije, u prvom redu hipoperfuzije i disfunkcije bubrega, sto se eesto zavrsava tubulskom nekrozom i akut-nom bubrezakut-nom insuficijencijom (2-4,63).
Prema tome, AHR je neosporno najteza, ali sreeom re-lativno retka komplikacija transfuzije. lako je ona veeinom zapazena u fulminantnom obliku, postoje i njene blaze for-me. Naeelno, za blaze oblike AHR karakteristieno je da mogu biti u poeetnom periodu bez jasno razvijenih simpto-rna i znakova, ali ce se oni ubrzo pojaviti i klinieki manifes-tovati (4).
Epoj 2 BOJHOCAHJ1TETCKJ1 IIPErJIE,n CTpaHa 189 Ubrzo se razvijaju vrtoglaviea, nagon za povraeanje i
pov-raeanje, generalizovano ervenilo koze, hemoglobinurija, hi-potenzija, a ponekad znaei bubrezne insuficijeneije i soka (2,63).
Porast telesne temperature, grozniea i anksioznost, kao sto je vee receno, poslediea su dejstva TNF i navedenih in-terleukina (posredstvom prostaglandina) na hipotalamus. Nagon za povraeanje i povraeanje, hiperperistaltika ereva i popustanje sfinktera nastaju usled poremeeene funkeije au-tonomnog nervnog sistema i sledtvene stimulaeijei/ili para-lize glatkih misiea. Tahikardija, dispneja i snizenje arterij-skog krvnog pritiska (sa bledilom, profuznim hladnim zno-jenjem, mialgijom i glavoboljom) prvenstveno su uzroko-vana dejstvom bradikinina, vazoaktivnih amina ali i aktiva-eijom navedenih kompenzatornih mehanizama (npr. lucenje adrenalina). Bolovi u grudnom kosu i slabinskom predelu, kao i duz vene kojom se transfunduje krv nastaju zbog mi-krotromboza, dok su oligurija i anurija poslediea akutne bu-brezne insufieijeneije u sklopu DlK-a (2-4, 63).
Tdi iii fudrojantni oblik AHR karakterise, pored vee spomenutih simptoma i znakova, izuzetno tesko opste stanje bolesnika koje obicno progredira preko oligurije i anurije u sok. Kod bolesnika koji su u opstoj anesteziji iii bez svesti jedini dokazi AHR biee hipotenzija i vlazeee krvarenje uz-rokovano DlK-om. Klinicka slika AHR je po pravilu teza ukoliko je transfundovana veea koliCina inkompatibilnih erit-roeita. Tako ee transfuzija velikog volumena (vise od 200 ml) eritroeita inkompatibilnih u sistemu ABO 'rezultovati ne sarno teskom hemolizom i akutnom bubrernom insufieijeneijom ne-go i DIK-om, a ponekad i smrtnim ishodom (4).
Za laboratorijsku potvrdu AHR, pored izmenjenog ko-agulaeijskog statusa i smanjenog sadrzaja haptoglobina u plazmi bolesnika, od posebnog su znacaja pozitivni rezultati ispitivanja prisustva slobodnog Hb u plazmi i antieritroeit-nih anti tela na bolesnikovim eritroeitima (pozitivan nalaz prilikom direktnog testa na antihumani globulin). U prilog AHR govori i izostanak poveeanja vrednosti Hb i Hte u bo-lesnikovoj krvi u skladu sa ocekujueim ucinkom transfuzije kompatibilne krvi. Nairne, jedna jedinica koneentrovanih eritroeita, transfundovana odraslom bolesniku telesne mase od oko 70 kg, treba da rezultuje porastom sadrzaja Hb za bar 10 gIl i Hte za oko 0,03 (2-4).
Ukoliko je postavljena dijagnoza iIi postoji opravdana sumnja za nastanak AHR, odmah treba zapoceti tzv. profi-laksnu terapiju ciji su osnovni eiljevi odrzavanje perfuzije bubrega i sprecavanje razvoja DIK-a, odnosno preveneija akutne bubrdne insufieijeneije i multiplih mikrotromboza i profuznih krvarenja (2, 4, 63).
Radi sprecavanja akutne bubrezne insufieijeneije tera-pija AHR treba da bude prvenstveno zasnovana na stvaranju uslova za sto bolju diurezu. Potrebna perfuzija bubrega se moze postiei infuzijom kristaloidnih rastvora. Neposredno po zavrsetku transfuzije treba zapoceti infuziju fizioloskog rastvora(l000 ml u toku 12 sata). Radi intenziviranja pro-toka krvi kroz bubrege i diureze uz infuzije tecnosti treba primeniti diuretike, npr. furosemid u dozi od 40 do 120 mg (2-4, 63). Potrebno je voditi racuna0 tome da ne dode do preoptereeenja kardiovaskulnog sistema usled infuzija, a
prema potrebi treba obaviti hemodijalizu iIi peritonealnu di-jalizu (2,4).
Akutni DlK moze biti glavni klinicki problem kod bo-lesnika sa AHR. Za terapiju ove komplikaeije neophodna je primena heparina, uz obezbedenje potrebne aktivnosti AT-III u cirkulaeiji bolesnika (2). Kada je bolesniku transfun-dovano vise od 200 ml eritroeita inkompatibilnih u sistemu ABO, vrlo je verovatno da ee se razviti akutni DlK. Zbog toga je primena heparina kod takvih bolesnika obavezna, bez obzira na postojanje bilo kakvih relativnih kontraindi-kaeija za njegovu upotrebu. Odraslom bolesniku najpre tre-ba dati heparin u dozi od 5 000 jediniea na sat, a potom 1 500 jediniea na sat. Ovu terapiju potrebno je oddavati 24 sata, a po potrebi i duze, uz kontrolu koagulaeijskog statusa i opsteg stanja bolesnika (4, 5). Nadoknada defieitarnih pla-zmatskih konstituenata i tromboeita kod bolesnika sa mani-festnim DIK-om zahteva terapijsku primenu sveze plazme, komereijalnih preparata Cinilaea koagulaeije i AT-III, uz primenu i KT (2-4, 63).
Imunomodulacija alogenim transfuzijama
Alogenom transfuzijom u krvotok primaoea unose se razlicite krvne eelije od kojih mononukleusne eelije (MNC) - limfoeiti T i B, monociti, dendritske eelije (DC), hemato-poezne i druge eelije - mogu relativno dugo da opstanu i funkeionisu. Prdivljavanje i interreakeija pojedinih MNC sa primaocevim imunskim sistemom zavise od stepena his-tokompatibilnosti davaoea i primaoea, duzine i nacina skla-distenja krvi, broja i vrste MNC i stanja primaocevog imun-skog sistema (57-59, 64-69).
Imunomodulaeija se klinicki najcesee manifestuje u vidu imunosupresije - postoperativne bakterijske infekei-je (40) iii ucestaliinfekei-jeg postoperativnog reeidiva tumora (39). Imunomodulaeijski efekti alogenih transfuzija mo-gu biti i korisni, na primer prilikom transplantaeije bub-rega, ponovljenih spontanih pobacaja iii Crohn-ove bole-sti (41-43).
Vee je istaknuto da alogeni leukoeiti mogu dovesti do nezeljenih bioloskih efekata, na primer, do FNHR, refrak-tornosti na transfuzije trombocita i GvHD, ali i do infektiv-nih komplikaeija (transmisija intracelularinfektiv-nih virusa). Zbog toga napori treba da budu usmereni i ka iznalazenju efikas-nih metoda za redukeiju broja leukoeita u hemoproduktima (49-56) iIi njihovu "inaktivaeiju" ultravioletnim (UV) zra-cenjem (70-76).
limfoei-ClpaHa 190 BOJHOCAHI1TETCKI1ｮｐｅｲｊｬｅｾ Epoj 2 ta T, zbog cega su potrebni tzv. kostimulisuci signali koje
obezbeduju APC (79,80).
Najkrace, posle vezivanja kostimulisuCih molekula i receptora koji je eksprimiran na mirujuCim limfocitima T pospesuju se sinteza IL-2, iskazivanje receptora IL-2 i sledstveni autokrini put aktivacije limfocita T (77). Proces na kraju vodi kompletnoj aktivaciji limfocita T, tj. ekspresiji novih membranskih receptora, sekreciji efektorskih citokina i proliferaciji odredenog klona limfocita T (77). Jedna od posledica takvog procesa (tj. alogene transfuzije) jeste defi-cit obrade i iskazivanja antigena (38). Nairne, APC u skladi-stenoj krvi gube moe kompletne aktivacije limfocita T usled gubitka sposobnosti stvaraja kostimulisucih signala (82).
Zavisno od vrste APC, kostimuliSuCih signala, lokalno produkovanih citokina, nacina unosenja i kolicine antigena -aktivisani CD4+ limfociti T ce se diferentovati u jedan od dye podgrupe celija, koje su oznacene kao T-I i T-2 (2, 57-59). Celije T-l stvaraju IFN-y, zatimｔｎｆＭｾＬ 2 i IL-12 i pospesuju celijski posredovani imunski odgovor, kao i sintezu antitela koja aktiviraju komplement i deluju kao op-sonini, te potpomazu fagocitozu. Limfociti T-2 sintetisu IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-lO i IL-13 koji pospesuju humoralni imunski odgovor - stvaranje antitela (50, 77, 83). S obzirom na to da i druge populacije limfocita T mogu stvarati iste ci-tokine koje stvaraju celije subpopulacije T-1 iIi T-2 - danas je, pored termina imunski odgovor T-l iIi T-2, u upotrebi i precizniji naziv: imunski odgovor posredovan citokinima ti-pa 1 iIi 2 (58).
Posle alogene transfuzije dolazi do smanjenja aktivno-sti limfocita T-l i aktivno-stimulacije T-2 (60). Nairne, alogene MNC inhibiraju celijski imunski odgovor primaoca - potre-bnog za ostvarivanje antitumorskog iIi antimikropotre-bnog efekta (58,60,83). Od moguCih mehanizama imunomodulacijskog delovanja transfuzije alogenih hemoprodukata treba napo-menuti i aktivaciju supresomih limfocita T. Supresorske ee-lije su one koje produkuju citokine tipa T-2 i na taj nacin inhibiraju lucenje citokina tipa T-1 i sledstveni celijski imunski odgovor (64,65).
Kod bolesnika kojima se planira transplantacija bubre-ga, zatim obolelih od Kronove bolesti i kod zena sa ponov-Ijenim spontanim pobacajima povoljni efekti alogene tran-sfuzije upravo su posredovani indukcijom odgovora T-2. Kod njih su nastanak osnovnih poremecaja i nepovoljni kli-nicki ishod posledica stimulacije odgovora T-l nekim
auto-iii aloimunskim mehanizmom. Zbog toga ce pravovremena alogena transfuzija, na primer, pre presadivanja bubrega, rewltovati redukcijom posttransplantacijskog morbiditeta i mortaliteta, i to posredstvom stimulacije odgovora T-2, a time i supresije odgovora T-1 (59, 65).
Prevencija imunomodulacijskih efekata. RazliCite
stra-tegije autologne transfuzije i primena altemativa (npr. fak-tora rasta hematopoeze) mogu smanjiti potrebe za alogenim hemoproduktima, ali ne u svim situacijama (84, 85). Napori su usmereni i ka iznalazenju sto efikasnijih metoda za vee opisanu redukciju broja leukocita (filtrovanje) u hemoproduktima iIi njihovu inaktivaciju UV zracenjem.
Zracenje hemoprodukata dozom UV zraka koja je do-voljna za inaktivaciju imunokompetentnih eelija uz ocuva-nost funkcija krvnih celija predstavlja efikasan metod za sprecavanje imunomodulatomih efekata alogene krvi. Na celijskom nivou dejstvo UV zraka se ostvaruje supresijom funkcija donorskih APC (70-76). Nairne, usled zracenja do-lazi do slabljenja medueelijskog kontakta APC i limfocita T. To je posledica: I) narusenih veza kostimulisucih mole-kula i odgovarajucih receptora na limfocitima T, 2) poreme-eaja intracelulame obrade antigena i 3) nemogucnosti lokal-ne sekrecije citokina, lokal-neophodnih za kostimulaciju limfocita T (70). Na molekulskom nivou UV zracenje izaziva struk-tume promene DNK, tako sto dovodi do nastanka pirimi-dinskih dimera stvaranjem kovalentnih veza izmedu dye su-sedne pirimidinske baze. Ove struktume promene dovode do poremeeaja u replikaciji DNK i sintezi molekula RNK (86). Pored navedenih, postoje podaci da imunomodulacij-sko dejstvo UV zraka moze biti posledica i indukcije apop-toze u nekim leukocitima (87-90).
Ucestalost nepovoljnih efekata hemoterapije sarno de-limicno moze biti smanjena koriscenjem u imunskom po-gledu kompatibilnih hemoprodukata koji su nereaktivni na markere transmisivnih bolesti. Njihovo ozracenje (gama iii UV zracima) smanjuje, ali ne iskljucuje moguenost nastan-ka TA-GvHD kod imunosuprimiranih bolesninastan-ka, a leukode-plecija (filtrovanje) ne resava potpuno in vitro produkciju bioloski aktivnih inflamacijskih medijatora. Zbog toga, uz koriseenje novih saznanja iz oblasti transfuziologije, hema-tologije i biotehnologije, potrebno je dalje raditi na prouca-vanju altemativa alogenim transfuzijama, kao sto su stimu-lacija hematopoeze citokinima iIi primena zamenika hemop-rodukata.
LITERATURA
1. Jenner PW, Holland PV. Diagnosis and management of
transfusion reactions. In: Petz LD, Swisher SN,
Klei-manS, Spence RK, Strauss RG, editors. Clinical
prac-tice of transfusion medicine. 3rd ed. New York: Churchill Livingstone; 1996. p. 905-29.
2. Balint B.From haemotherapy to haemomodulation.
Beo-grad: Zavod za udzbenike i nastavna sredstva; 2001. (in Serbian)
3. Triulzi DJ, editor. Blood transfusion therapy. A
physi-cian's handbook. 6th ed. Bethesda MD: American As-sociation of Blood Banks; 1999.
4. RadovicM. Adverse effects of haemotherapy. Beograd:
Udruzenje ART Jugoslavije; 1994. (in Serbian)
5. Brajovic- VuCicevic Z, Gligorovic V. Imunoserologija u
klinickoj praksL In: Gligorovic V, Balint B, editors. Klinicka transfuziologija. Beograd: Zavod za udzbenike i nastavna sredstva; 1998. p. 157-88.
6. McFarland JG. Transfusion reactions: adverse
reac-tions to platelet transfusion. Arlington: American as-sotiation of Blood Banks; 1995.
7. Morishita K, Shimada E, Kimura H, Watanabe Y.
anti-Epoj 2 BOJHOCAHI1TETCKI1 TIPEfJIEJ( CTpaHa 191 haptoglobin in a patient with ahaptoglobinemia.
Trans-fusion 2000; 40(1): 120-1.
8. Brubaker DB. Clinical significance of white cell
anti-bodies in febrile nonhemolytic transfusion reactions. Transfusion 1990; 30(8): 733-7.
9. Muylle L, Joos M, Wouters E, De Bock R, Peetermans
ME. Increased tumor necrosis factor alpha (TNF-a), interleukin 1, and interleukin 6 (lL-6) levels in the plasma of stored platelet concentrates: relationship be-tween TNF-alpha and IL-6 levels and febrile transfu-sion reactions. Transfutransfu-sion 1993; 33(3): 195-9.
10. Vo TD, Cowles J, Heal JM, Blumberg N.Platelet
wash-ing to prevent recurrent febrile reactions to leucocyte-reduced transfusions. Transfus Med 200 I; 11 (1): : 45-7.
11. Snyder EL. The role of cytokines and adhesive
mole-cules in febrile non-hemolytic transfusion reactions. Immunol Invest 1995; 24(1-2): 333-9.
12. Hume HA, Popovsky MA, Benson K, Glassman AB,
Hines D, Oberman HA, et al. Hypotensive reactions: a
previously uncharacterized complication of platelet transfusion? Transfusion 1996; 36(10): 904-9.
13. Mair B, Leparc GF. Hypotensive reactions associated
with platelet transfusions and angiotensin-converting enzyme inhibitors. Vox Sang 1998; 74(1): 27-30.
14. Moore SB. Hypotensive reactions: Are they a new
phe-nomenon? Are they related solely to transfusion of platelets? Does filtration of components play a role? Transfusion 1996; 36(10): 852-3.
15. Chang H, Hall GA, Geerts WH, Greenwood
C.
McLeod RS, Sher GD. Allogeneic red blood cell
trans-fusion is an independent risk factor for the develop-ment of postoperative bacterial infection. Vox Sang 2000; 78(1): 13-8.
16. Benson K. Bacterial and Parasitic Infections. In: Petz
LD, Swisher SN, Kleiman S, Spence RK, Strauss RG,
editors. Clinical practice of transfusion medicine. 3rd ed. New York: Churchill Livingstone; 1996. p. 891-903.
17. Engelfriet CP, Reesink HW, Blajchman MA, Muylle L,
Kjeldsen-Kragh J, Kekomaki R, et al. Bacterial
con-tamination of blood components. Vox Sang 2000; 78(1): 59-67.
18. Dodd RY. Transmission of parasites and bacteria by
blood components. Vox Sang 2000; 78 Suppl 2: : 239-42.
19. Ramanathan RK, Triulzi DJ, Logan TF.
Transfusion-related acute lung injury following random donor plate-let transfusion: a report of two cases. Vox Sang 1997; 73(7): 43-5.
20. Silliman CC, Paterson AJ, Dickey WO, Stroncek DF,
Popovsky MA, Caldwell SA, et al. The assotiation of
biologically active lipids with the development of
transfusion-related acute lung injury: a retrospective study. Transfusion 1997; 37(7): 719-26.
21. Zupanska B, Uhrynowska M, Konopka L.
Transfusion-related acute lung injury due to granulocyte-agglutinating antibody in a patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Transfusion 1999; 39(9): : 944-7.
22. Lucas G, Rogers S, Evans R, Hambley H, Win N.
Transfusion-related acute lung injury associated with interdonor incompatibility for the neutrophil-specific antigen HNA-la. Vox Sang 2000; 79(2): 112-5.
23. Novotlly VM. Prevention and management of platelet
transfusion refractoriness. Vox Sang 1999; 76(1): 1-13.
24. Sarkodee-Adoo CB, Kendall JM, Sridhara R, Lee EJ,
Schiffer CA. The relationship between the duration of
platelet storage and the development of transfusion re-actions. Transfusion 1998; 38(3): 229-35.
25. Nishimura M, Uchida S, Mitsunaga S, Tokunaga K,
Mitomi Y, Tadokoro K, et al. Establishment of aT-ceil
line from lymphocytes presumably implicated in post-transfusion graft-versus-host disease. Vox Sang 1995; 68(3): 164-8.
26. Lin JS, Tzeng CH, Hao TC, Hu HY, Tsai YC, Lin CP,
et al. Influence of gamma irradiation and storage on apheresis platelets. J Formos Med Assoc 2001; 100(2): : 101-5.
27. Radovie M, Taseski J, Balint B, Milenkovie Lj.
Trans-fusion-transmitted viral infections and their prevention. Bilt Transfuziol1993; 21: 1-8. (in Serbian)
28. Taseski J, Balint B. Transfusion-transmitted diseases.
Beograd: Udruzenje ART Jugoslavije; 1998. (in Ser-bian)
29. Vasiljevie N, Anaelie M, Durie D.
Transfusion-transmitted diseases. In: Gligorovie
V.
Balint B,editors. Clinical Transfusiology. Beograd: Zavod za udZbenike i nastavna sredstva; 1998. p. 509-37. (in Serbian)30. Kleinman S, Busch M. General overview of
transfu-sion-transmitted infections. In: Petz LD, Swisher SN,
Kleiman S, Spence RK, Strauss RG, editors. Clinical
practice of transfusion medicine. 3rd ed. New York: Churchill Livingstone; 1996. p. 809-21.
31. Busch M. Retroviral infections. In: Petz LD, Swisher
SN, Kleiman S, Spence RK, Strauss RG. editors.
Clini-cal practice of transfusion medicine. 3rd ed. New York: Churchill Livingstone; 1996. p. 823-45.
32. Dodd RY. Hepatitis. In: Petz LD, Swisher SN. Kleiman
S, Spence RK, Strauss RG,editors. Clinical practice of
transfusion medicine. 3rd ed. New York: Churchill Livingstone; 1996. p. 847-73.
33. Morgenthaler JJ. New developments in plasma
CrpaHa 192 BOJHOCAHI1TETCKl1l1PErJIE,J:( Epoj 2
34. Corash L. Inactivation of viruses, bacteria, protozoa
and leukocytes in platelet and red cell concentrates. Vox Sang 2000; 78 Suppl2: 205-10.
35. CorashL.Inactivation of infectious pathogens in labile
blood components: meeting the challenge. Transfus Clin Bioi 2001; 8(3): 138-45.
36. Vucetic D, Balint B, Ilic V, TaseskiJ.
Immunomodula-tory effects of allogenic blood. Vojnosanit Pregl 1998; 55(1): 51-9.
;)
37. Bordin JO, Heddle NM, Blajchman MA. Biologic
ef-fects of leukocytes present in transfused cellular blood products. Blood 1994; 84(6): 1703-21.
38. Blajchman MA. Immunomodu]atory effects of
alloge-neic blood transfusions: clinical manifestations and mechanisms. Vox Sang 1998; 74 Suppl2: 315-9.
39. Chung M, Steinmetz OK, Gordon PH. Perioperative
blood transfusion and outcome after resection for colo-rectal carcinoma. BrJSurg 1993; 80(4): 427-32.
40. Vamvakas EC, Carven JH. Transfusion of white-cell
containing allogeneic blood components and postop-erative wound infection: effect of confounding factors. Transfus Med 1998; 8(1): 29-36.
41. Opelz G, Terasaki PI. Improvement of kidney-graft
survival with increased number of blood transfusions. N EnglJMed 1978; 299(15): 799-803.
42. Unander AM. The role of immunization treatment in
preventing recurrent abortion. Transf Med Rev 1992; 6(1): 1-16.
43. Peters WR, Fry RD, Fleshman JW, KodnerIJ.Multiple
blood transfusions reduce the recurrence rate of Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1989; 32(9): : 749-53.
44. Balint B, Gligorovic V, Andric Z. Immunomodulatory
mechanisms and therapy approaches. In: Gligorovic V,
Balint B, editors. Clinical Transfusiology. Beograd:
Zavod za udzbenike i nastavna sredstva; 1998. p. 419-52. (in Serbian)
45. Edvardsen L, Taaning E, Dreier B, Christensen LD,
Mynster T, Nielsen HJ. Extracellular accumulation of
bioactive substances during preparation and storage of various platelet concentrates. Am J Hematol 200 I; 67(3): 157-62.
46. WadhwaM, Seghatchian MJ, Dilger P, ContrerasM,
Thorpe R. Cytokine accumulation in stored red cell
concentrates: effect of buffy-coat removal and leucore-duction. Transfus Sci 2000; 23(1): 7-16.
47. Wadhwa M, Seghatchian MJ, Dilger P, Sands D,
Krailadisiri P, ContrerasM, et al. Cytokines in
WBC-reduced apheresis PCs during storage: a comparison of two WBC-reduction methods. Transfusion 2000; 40(9): : 1118-26.
48. Balint B, Radovic M, Paunovic D, Rodic B, Taseski J,
Andric Z, et al. Investigation of immunoinflammatory
Cytokines IL-6, IL-8 and TNF in the stored platelet concentrates. Anest Reanim Transf 1996; 25: 39-43. (in Serbian)
49. Shanwell A, KristianssonM, RembergerM,RingdenO.
Generation of cytokines in red cell concentrates during storage is prevented by prestorage white cell reduction. Transfusion 1997; 37(7): 678-84.
50. Rapaille A, Moore G, Siquet J, Flament J,
Sondag-Thull D. Prestorage leukocyte reduction with in-line
filtration of whole blood: evaluation of red cells and plasma storage. Vox Sang 1997; 73(1): 28-35.
51. Riggert J, Schwartz DW, Wieding JU, Mayr WR, Koh-lerM. Prestorage inline filtration of whole blood for obtaining white cell-reduced blood components. Transfusion 1997; 37(10): 1039-44.
52. Fournel JJ, Zingsem J, Riggert J, Muylle L, Muy/ler N,
KohlerM, et al. A multicenter evaluation of the routine
use of a new white cell-reduction apheresis system for collection of platelets. Transfusion 1997; 37(5): 487-92.
53. Zeiler TA, Kretschmer V. Automated blood component
collection with the MCS 3p cell separator: evaluation of three protocols for buffy coat-poor and white cell-reduced packed red cells and plasma. Transfusion 1997; 37(5): 791-7.
54. Moog R, Franck V, Pierce JA, Muller N. Evaluation of
a concurrent multicomponent collection system for the collection and storage of WBC-reduced RBC apheresis concentrates. Transfusion 2001; 41(9): 1159-64.
55. van der Meer PF, Pietersz RN, Tiekstra MJ, Huijgens
PC, Dekker WJ, Reesink HW. WBC-reduced platelet
concentrates from pooled buffy coats in additive solu-tion: an evaluation of in vitro imd in vivo measures. Transfusion 2001; 41(7): 917-22.
56. LarssonS, Gulliksson H, Paunovic D. Evaluation of a
whole-blood WBC-reduction filter that saves platelets: in vitro studies. Transfusion 2001; 41(4): 534-9.
57. Mincheff MS, Meryman HT. Blood transfusion, blood
storage and immunomodulation. Immunol Invest 1995; 24(1-2): 303-9.
58. Finkelman FD. Relationship among antigen
presenta-tion, cytokines immune deviation and autoimmune dis-ease.JExp Med 1995; 182(2): 279-82.
59. Blumberg N, Heal JM. The transfusion
immunomodu-lation theory: the Th Irrh2 paradigm and an analogy with pregnancy as a unifying mechanism. Semin He-matol 1996; 33(4): 329-40.
60. Babcock GF, Alexander JW.The effects of blood
trans-fusion on cytokine production by Th1 and Th2 lym-phocyte in the mouse. Transplantation 1996; 61(3): : 465-8.
61. Blajchman MA. Reducing the risk of bacterial
Epoj 2 BOJHOCAHI1TETCKI1 IlPErJIE,lJ, CTpaHa 193
62. Hadley A, Wilkes A, Poole J, Arndt p. Garratty G. A
chemiluminescence test for predicting the outcome of transfusing incompatible blood. Transfus Med 1999; 9(4): 337-42.
63. Mollison PL, Engel/riet CP, Contreas M. Blood
trans-fusion in clinical medicine. 10th ed. Oxford: Blacwell Scientific Publications; 1997.
64. Brunson ME, Alexander JW. Mechanisms of
transfu-sion-induced immunosuppresion. Transfusion 1990; 30(7): 651-8.
65. Blajchman MA. Allogeneic blood transfusions,
immuno-modulation, and postoperative bacterial infection: do we have the answers yet? Transfusion 1997; 37(2}: 121-5.
66. Mynster T, Dybkjcer E, Kronborg G, Nielsen HJ.
Im-munomodulating effect of blood transfusion: is storage time important? Vox Sang 1998; 74(3): 176-81.
67. DzikS, Blajchman MA. Blumberg N, Kirkley SA, Heal
JM, Wood K. Current research on the
immunomodula-tory efect of allogeneic blood transfusion. Vox Sang 1996; 70(4): 187-94.
68. Balint B, RadovicM, Balint L, AndricZ. Cytokines
-the modifiers of chemobiological response. Bilt Trans-fuziol 1994; 40: 13-25. (in Serbian)
69. Klein HG. Immunomodulation caused by blood
trans-fusion. In: Petz LD, Swisher SN. Kleiman S. Spence
RK, Strauss RG, editors. Clinical practice of
transfu-sion medicine. 3rd ed. New York: Churchill Living-stone; 1996. p. 59-69.
70. Pamphilon DH. The treatment of blood components
with ultraviolet-B irradiation. Vox Sang 1998; 74 Suppl2: 15-9.
71. Balint B,
/lie
V. TaseskiJ. VuceticD.Immunomodula-tion mediated by the transfusion and its prevenImmunomodula-tion by ultraviolet radiation. Anest Reanim Transfus 1998; 27: : 5-11. (in Serbian)
72. Grass JA, Hei DJ. Metchette K, Cimino GD,
Wiese-hahn GP, Corash L.et al. Inactivation of leukocytes in
platelet concentrates by photochemical treatment with psoralen plus UVA. Blood 1998; 91(6): 2180-8.
73. Stichter SJ. Leukocyte reduction and ultraviolet B
irra-diation of platelets to prevent alloimmunization and re-fractoriness to platelet transfusions. N Engl J Med
1997; 337(26): 1861-9.
74. Pamphilon DH, Blundell EL.Ultraviolet-B irradiatin of
platelet concentrates: a strategy to reduce transfusion recipient allosensitization. Sem Hematol 1992; 29(2):113-21.
75. Kobata T. Ikeda H. Ohnishi Y. Urushibara N, Nakata
SO, Takahashi TA, et al. Ultraviolet irradiation inhibits
killer-target cell interaction. Vox Sang 1993; 65(1): : 25-31.
76. Andreu G. Boccaccio C, Klm'en J, Lecrubier C,
Pirenne F, Garcia I, et al. The role of UV radiation in
the prevention of human leukocyte antigen alloimuni-zation. TransfMed Rev 1992; 6(3): 212-24.
77. Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and
mo-lecular immunology. 3rd ed. Philadelphia: W.B. Saun-ders Company; 1997.
78. Meryman HT. Transfusion induced alloimmunization
and immunosuppression and the effects of leukocyte depletion. TransfMed Rev 1989; 3(3): 180-93.
79. Jenkins MK. The ups and downs of T cell
costimula-tion. Immunity 1994; 1(6): 443-6.
80. Johnson JG, Jenkins MK. Accessory cell-derived
sig-nals required for T cell activation. Immunol Res 1993; 12(1): 48-64.
81. Chan AC, Desai DM. Weiss A. The role of protein
ty-rosine kinases and protein tyty-rosine phosphatases in T cell antigen receptor signal transduction. Ann Rev Im-munol 1994; 12: 555-92.
82. Prodouz KN. Fratantoni JC, Boone EJ, Bonner RF.
Use of laser-UV for inactivation of virus in blood products. Blood 1987; 70(2): 589-92.
83. Thompson CB. Distinct roles for the costimu]atory
lig-ands B7-1 and B7-2 in T helper cell differentiation? Cell 1995; 81(7): 979-82.
84. RadovicM,Balint B. Interventions for the reduction of
homologous transfusion use. Beograd: Udruzenje ART Jugoslavije; 1995. (in Serbian)
85. Stankovic B. Balint B, Taseski J, Trkuljic M, Jovanovic
Z. Kilibarda N. Preoperative application of rhEPO in
female patient included in the program of autologous transfusion. Anest Reanim Transf 1997; 26: 53-6. (in Serbian)
86. Bresler SE. Introduction to molecular biology. New
York: Academic Press Inc; 1971.
87. Fujihara M, Takahashi TA, Ogiso C. Hosoda M.
Ike-buchi K, Sekiguchi S. Generation of interleukin 8 in
stored apheresis platelet concentrates and the preven-tive effect of prestorage ultraviolet B radiation. Trans-fusion 1997; 37(5): 468-75.
88. Bosch T. Current status in extracorporeal
immuno-modulation: immune disorders. Artif Organs 1996; 20(8): 902-5.
89. Agishi T. The current status of extracorporeal
immu-nomodulation. Transf Sci 1996; 17(3): 439-44.
90. Edelson RL. Photopheresis: a clinically relevant
im-munobiologic response modifier. Ann N Y Acad Sci 1991; 636: 154-64.
Radje primljen 18. X 2001. god.
