Tomografia por emissão de pósitrons com 18F-fluordesoxiglicose e citocinas séricas e metaloproteinases da matriz na avaliação da atividade da doença na arterite de Takayasu.

(1)

w w w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

original

Tomografia

por

emissão

de

pósitrons

com

18F-fluordesoxiglicose

e

citocinas

séricas

e

metaloproteinases

da

matriz

na

avaliac¸ão

da

atividade

da

doenc¸a

na

arterite

de

Takayasu

Anne

E.

D. Arraes

a

_,

_Alexandre

_W.

_S.

_de

_Souza

a

_,

_Henrique

_A.

_Mariz

a

_,

_Neusa

_P.

_Silva

a

_,

Ivone

C.

G. Torres

b

_,

_Paula

_N.

_V.

_Pinto

b

_,

_Eduardo

_N.

_P.

_Lima

b

_e

_Emilia

_I.

_Sato

a,∗

a_Disciplina_de_{Reumatologia,}_Escola_Paulista_de_Medicina,_Universidade_Federal_de_São_Paulo_(Unifesp),_São_Paulo,_SP,_Brasil b_Divisão_de_Radiologia,_Hospital_A.C._Camargo,_São_Paulo,_SP,_Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem7deagostode2014

Aceitoem1demarçode2015

On-lineem30dejulhode2015

Palavras-chave:

Citocinas

Metaloproteinasesdamatriz

Tomografiacomputadorizada

ArteritedeTakayasu

r

e

s

u

m

o

Objetivo:Avaliaracaptac¸ãode18F-fluordesoxiglicose(FDG)natomografiaporemissãode pósitrons–tomografiacomputadorizada(PET-CT)–eosníveisséricosdediferentes

citoci-nasedametaloproteinasesdamatriz(MMP)empacientescomarteritedeTakayasu(AT)e

associac¸õescomaatividadedadoenc¸a.

Métodos:Forammensuradososníveisséricosdofatordenecrosetumoral-␣(TNF-␣),

inter-leucina(IL)-2,IL-6,IL-8,IL-12,IL-18,MMP-3eMMP-9em36pacientescomATe36controles.

Ovalorpadronizadodecaptac¸ãomáximo(SUVmax)de18F-FDGnasparedesarteriaisfoi

determinadoporexamesdePET-CT.OspacientescomATforamclassificadoscomodoenc¸a

ativa,doenc¸ainativaepossíveldoenc¸aativa.

Resultados: OsníveisséricosdeIL-6eMMP-3forammaisaltosempacientescomATdoque noscontroles(p<0,001).OsníveisséricosdeIL-6forammaiselevadosempacientescom doençaativaeempacientescompossíveldoençaativadoquenaquelescomdoença ina-tiva(p<0,0001).Ospacientescomdoençaativaapresentaramníveisséricosmaiselevados deTNF-␣doqueospacientescomdoençainativa(p=0,049),enquantoosindivíduoscom

possível doenc¸aativaapresentarammaioresníveisséricosdeIL-18doqueospacientes

comdoençainativa(p=0,046).Aquelescomdoençaativaapresentarammaioresvaloresde SUVmaxdoqueaquelescomdoençainativa(p=0,042).DeacordocomacurvaROC,oSUVmax

foicapazdepredizeradoenc¸aativanaATevalores≥1,3estavamassociadosàatividade dadoenc¸a(p=0,039).OsníveisséricosdeTNF-␣forammaioresempacientescomSUVmax

≥1,3doquenaquelescomvalor<1,3(p=0,045)econtroles(p=0,012).Osníveisséricosde IL-6forammaiselevadosempacientescomSUVmax≥1,3doquenoscontroles(p<0,001).

Nãoforamencontradasdiferenc¸asemrelac¸ãoaoutrosbiomarcadoresentrepacientescom ATecontroles.

∗ _Autor_para_{correspondência.}

E-mail:eisato@unifesp.br(E.I.Sato).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2015.03.009

(2)

Conclusões: NíveisséricoselevadosdeIL-6eTNF-␣,bemcomoumamaiorcaptac¸ãoarterial

de18F-FDG,estãoassociadosàATativa.

18

_{F-Fluorodeoxyglucose}

_positron

_emission

_tomography

_and

_serum

cytokines

and

matrix

metalloproteinases

in

the

assessment

of

disease

activity

in

Takayasu’s

arteritis

Keywords:

Cytokines

Matrixmetalloproteinases

Positronemissiontomography

scan

Takayasu’sarteritis

a

b

s

t

r

a

c

t

Objective: To evaluate 18_{F-fluorodeoxyglucose} _(FDG) _uptake _on _positron _emission

tomography-computedtomography(PET-CT)-andserumlevelsofdifferentcytokinesand

matrixmetalloproteinases(MMPs)inpatientswithTakayasu’sarteritis(TA)andassociations withdiseaseactivity.

Methods: Serumlevelsoftumornecrosisfactor-␣(TNF-␣),interleukin(IL)-2,IL-6,IL-8,

IL-12,IL-18,MMP-3andMMP-9weremeasuredin36TApatientsand36controls.Maximum

standarduptakevalue(SUVmax)of18F-FDGinarterialwallswasdeterminedbyPET-CT

scans.TApatientswereclassifiedasactivedisease,inactivediseaseandpossibleactive disease.

Results: SerumIL-6andMMP-3levelswerehigherinTApatientsthanincontrols(p<0.001). SerumIL-6washigherinpatientswithactivediseaseandinpatientswithpossibleactive diseasethanininactivedisease(p<0.0001).Patientswithactivediseasehadhigherserum TNF␣levelsthanpatientswithinactivedisease(p=0.049)whilepatientswithpossibleactive

diseasepresentedhigherIL-18levelsthanpatientswithinactivedisease(p=0.046).Patients withactivediseasehadhigherSUVmaxvaluesthanthosewithinactivedisease(p=0.042).

ByROCcurveSUVmaxwaspredictiveofactivediseaseinTAandvalues≥1.3wereassociated

withdiseaseactivity(p=0.039).SerumTNF-␣levelswerehigherinpatientswithSUVmax

≥1.3than<1.3(p=0.045)andcontrols(p=0.012).SerumIL-6levelswerehigherinpatients withSUVmax≥1.3thanincontrols(p<0.001).Nodifferencesregardingotherbiomarkers

werefoundbetweenTApatientsandcontrols.

Conclusions: HigherserumIL-6andTNF␣levelsaswellashigherarterial18F-FDGuptake

areassociatedwithactiveTA.

Introduc¸ão

Aarterite de Takayasu(AT) éuma vasculite sistêmica

pri-máriadeetiologiadesconhecidaqueafetagrandesartérias,

principalmenteaaortaeseusprincipaisramos,emenos

fre-quentementeartériaspulmonaresecoronárias.Ainflamac¸ão

granulomatosacrônicaocorreemtodasascamadasdaparede

do vaso e pode levar à estenose, oclusão, dilatac¸ão ou

formac¸ãodeaneurisma.1,2

Aimunidadecelulardesempenhaumpapelchavena

pato-gênesedaAT.Estudosimuno-histoquímicosdascélulasquese

infiltramaparededaaortamostraramprincipalmente

linfó-citosTgama-delta,linfócitosTCD4+ _e_CD8+_,_células_natural

killeremacrófagos.3 _A_presenc¸a_de _{inflamac¸ão}

granuloma-tosanacamadaelásticainternaéoachadopatológicomais

característicodaAT.Oprocessoinflamatóriocomec¸anosvasa

vasorumeacredita-sequesejaprovocadopelaativac¸ãodas

célulasdendríticaseinterac¸ãocomoslinfócitosTeascélulas

dendríticasnomicroambientevasculardatúnicaadventícia

dasgrandesartérias,oquelevaàinduc¸ãodeumaresposta

Th1.4

A detecc¸ão de inflamac¸ão vascular em pacientes com

AT é um grande desafio na prática clínica, uma vez que

até60%dospacientesassintomáticosdesenvolveramnovas

lesõesarteriaisnaavaliac¸ãoarteriográficasequenciale44%

dospacientesconsideradosemremissãopelaavaliac¸ão

clí-nica mostraram evidências histopatológicas de inflamac¸ão

ativa em amostras cirúrgicas.1 _Em _decorrência _da

evidên-cia de progressão da lesão vascular em pacientes com AT

assintomáticos, énecessária avaliac¸ãoadicionalpara guiar

as decisões terapêuticas.No entanto, até o momento, não

háparâmetroconfiávelparadetectar aatividade subclínica

da doenc¸a em pacientes com AT. Diferentes estudos

ava-liaram separadamentepotenciais marcadores biológicosde

inflamac¸ão e degradac¸ão tecidual, como as citocinas e as

metaloproteinases(MMP),masalgunsresultadosnãoforam

reproduzidos.5-7_Diferentes_técnicas_de_imagem_têm_sido

usa-das para avaliar a extensão do envolvimento arterial na

AT. Entreelas, atomografiaporemissão de pósitrons com

tomografiacomputadorizada (PET-CT)com 18F

fluordesoxi-glicose (18F-FDG) pode detectar a presenc¸a de inflamac¸ão

ativadaparede arterial.Algunsestudoscom ousode

(3)

mostradoresultadospromissores,8-10_enquanto_outros

encon-traramresultadosconflitantes.11,12

Osobjetivosdopresenteestudoforamavaliara

intensi-dadedacaptac¸ãode18F-FDGnaPET-CTemparedesarteriais

equantificarosníveisséricosdeinterleucina-2(IL-2),IL-6,

IL-8,IL-12,IL-18,fatordenecrosetumoral␣(TNF-␣),MMP-3e

MMP-9empacientescomATecontroles,bemcomoavaliar

possíveisassociac¸õescomaatividadedadoenc¸anaAT.

Materiais

e

métodos

Pacientesecontroles

Pacientes regularmente acompanhados no Ambulatório de

VasculitedoHospitalUniversitáriodaUniversidadeFederalde

SãoPaulo(Unifesp)ounosconsultóriosparticularesde

reuma-tologistasquetrabalhamnaUnifespforamconsecutivamente

convidadosaparticipardesteestudotransversal.Elesforam

submetidosaumaavaliac¸ãoclínica,laboratorialedeimagem

comintervaloinferiora20dias.Oscritériosdeinclusãoforam

cumpriraoscritériosdeclassificac¸ãodoAmericanCollegeof

Rheumatology(ACR)paraAT,13_ter_acima_de₁₈_anos_e_ausência

demalignidade,infecc¸ãoativaegravidez.Osgruposcontroles

incluíramcontrolesdelaboratório(labcontroles)econtrolesde

PET-CT(PET-controles).Oprimeirogrupoincluiuindivíduos

de36±5anospareadosporgênero,semdoenc¸ainflamatória

ouinfecciosacrônica;oúltimogrupoeracompostoporseis

indivíduossaudáveissubmetidosaumexamedePET-CT,com

omesmoprotocolousadoporpacientescomAT.Todosos

par-ticipantesassinaramumtermodeconsentimentoinformado

aprovadopelosComitêsdeÉticaInstitucionaisdaUnifespe

doHospitalACCamargo.

Avaliac¸ãoclínicaelaboratorial

Aavaliac¸ãoclínicadospacientescom ATfoifeita pordois

médicoscomexperiêncianomanejo daAT(AWSSeHAM),

emconsultasmédicasde rotina.Aatividade da doenc¸afoi

definida se houvesse surgimento ou agravamento de pelo

menosduasdasseguintescaracterísticas:(a)manifestac¸ões

sistêmicassemoutra causaidentificada;(b)surgimento de

características de isquemia ou inflamac¸ão vascular, como

claudicac¸ão de membros, pulsos arteriais assimétricos ou

ausentes,sopro,dor vascular (carotidínia)ou pressão

arte-rial assimétrica; (c)elevac¸ão nos reagentes de fase aguda,

incluindoavelocidadedehemossedimentac¸ão(VHS)oua

pro-teínaC-reativa (PCR);(d) desenvolvimento de novas lesões

em territórios vasculares anteriormente não afetados na

avaliac¸ãovascularporimagemsequencial.1_Os_pacientes_com

ATqueapresentassemníveisanormaisdereagentesdefase

aguda(ouseja,VHS≥40mm/horae/ouníveisséricosdePCR

≥ 10mg/dL), sem sinais e sintomas de AT ativa ou novas

lesõesangiográficas,foram consideradosumsubgrupo

dis-tinto,denominadopossíveldoenc¸aativa.

Foramcoletadasamostrasdesanguedepacientese

labcon-trolesparamensurac¸ãodecitocinas,MMP,VHS(Westergren)

ePCR.Asamostrasséricasforamseparadasearmazenadasa

−70◦_C_até_a_feitura_dos_testes._Foi_usada_a_técnica_de_ensaio

deimunoadsorc¸ãoenzimática(Elisa)paraquantificaraPCR

(DiagnosticsSystemsLaboratories,EUA),IL-18(KitMed&

Bio-logicLab CO, Japan),MMP-3eMMP-9(R&D Systems, EUA).

Todosostestesforamfeitosemduplicata.Amedic¸ãodaIL-2,

IL-6,IL-8,IL-12eTNF-␣foifeitacomkitsLuminexMillipex.

Avaliac¸ãoporimagem

ForamfeitosexamesdePET-CTcomumscannerGemini

PET--CT(Philips),depoisdeumjejumdepelomenosseishoras.

Aglicemiacapilarfoiverificadaantesdoexameenenhum

dos pacientes apresentouníveis acimade 200mg/dL antes

da administrac¸ão do18F-FDG.A aquisic¸ãodasimagens foi

feita 60minutosapós ainfusãode 0,154milicurie(mCi)/kg

de 18F-FDG; os participantes foram examinados do crânio

atéaregiãoproximaldascoxas.Inicialmenteforamobtidas

imagens detomografiacomputadorizada semainfusão de

contrasteintravenoso,comosseguintesparâmetros:120kV,

120mAs,0,75segundoporrotac¸ão,passo(pitch)de1,5,

espes-suradecortede5mmeintervalodereconstruc¸ãode3mm.

Emseguida,foifeitaPETdurantedoisminutose15segundos

acadaposic¸ãodamesa,emumtotalde11posic¸ões.Os

indi-víduosPET-controletinhampassadopelomesmoprotocoloe

seusexamesforamrecuperadosdoarquivo.Todososexames

dePET-CTforamfeitasnoHospitalACCamargoeasimagens

foramavaliadasporumradiologista(PNVP)eporum

especi-alizadoemmedicinanuclear(ICGT)quenãoestavamcientes

dasavaliac¸õesclínicaselaboratoriaisdospacientescomAT.

Foifeita umaavaliac¸ãosemiquantitativadacaptac¸ão de

18F-FDG com o valor padronizado de captac¸ão (SUV,

stan-dard uptake value). O SUV foi calculado com a divisão da

concentrac¸ão tecidual máxima pela dose total injetada de

18F-FDG porpeso corporal. A região de interesse (ROI) foi

colocadamanualmentesobreasparedesarteriaisdos

seguin-tes locais:artériasvertebrais,carótidasinternas, subclávias

ecarótidascomuns,artériapulmonar,troncobraquiocefálico,

arcodaaorta,partesascendente,descendenteeabdominalda

aorta,troncocelíaco,artériasmesentéricassuperioreinferior

eartériasrenaiseilíacas.OmaiorvalordeSUVencontrado

emcadaartériafoiregistradoesomenteovalormaisaltode

todaaPET-CT(SUVmax)foiusadoparaanáliseestatística.

Análiseestatística

Foi feita com o programaStatistical Packageforthe Social

Sciences (SPSS), versão17.0 (Chicago, IL).Os dados

categó-ricosforamapresentadoscomonúmerototalepercentuale

osdadosnuméricoscomomediana(intervalo)oumédia

(des-viopadrão),conformeapropriado.OtestedeShapiro-Wilkfoi

usadoparatestaranormalidadedasvariáveiscontínuas.As

comparac¸õesdasvariáveisnuméricasforamfeitascomoteste

UdeMann-WhitneyoucomotestetdeStudentparadois

gru-posecomotestedeKruskalWallisouanálisedevariância

paratrêsoumaisgrupos. OtesteUdeMann-Whitneycom

correc¸ãodeBonferronifoiusadocomoumtesteposthoc.Os

valoresdep<0,05foramconsideradosestatisticamente

signi-ficativos,emboravaloresdepentre0,10e0,05tenhamsido

consideradosumatendênciaestatística.

OsvaloresdeSUVmax paraodiagnósticodeatividadeda

doenc¸aforamavaliadospelacurvaROC(ReceiverOperating

(4)

Tabela1–Dadosdemográficosecaracterísticasdadoenc¸adospacientescomATavaliadosnesteestudo

Variáveis Doenc¸aativa

(n=14)

Doenc¸ainativa (n=11)

Possíveldoenc¸a ativa(n=11)

p

Idade,anos 35,0(22,0-54,0) 32,0(24,0-68,0) 32,0(21,0-56,0) 0,818 Sexofeminino,n(%) 14(100,0) 9(81,8) 10(90,9) 0,262 TempodesdeosprimeirossintomasdeAT,meses 72,0(24,0-216,0) 85,0(23,0-372,0) 118,0(9,0-207,0) 0,800 Tempodediagnóstico,meses 45,5(2,0-216,0) 66,0(17,0-292,0) 58,0(1,0-240,0) 0,628 VHS,mm/hora 20,00(5,00-115,00) 11,00(1,00-26,00) 26,00(7,00-70,00) 0,059 PCR,mg/dL 18,17(0,10-99,05) 1,53(0,17-7,77) 78,13(8,16-91,89) <0,0001

PCR,proteínaC-reativa;VHS,velocidadedehemossedimentac¸ão.

Osdadossãoapresentadoscomoamédiaedesviopadrãooucomoamedianaeintervalo.

melhoresvaloresdecorte.OsresultadosdacurvaROCforam

expressos em área sob a curva, intervalo de confianc¸a de

95%(IC 95%),valorpreditivo positivo, valorpreditivo

nega-tivo,precisão,sensibilidadeeespecificidadeparaospontos

de corte de SUVmax. As correlac¸ões entre variáveis

numé-ricasforam feitaspelo testedecorrelac¸ãode Spearman. A

presenc¸adedoenc¸aativanaATdeterminadapelopontode

cortedoSUVmax foicomparadacom aatividade dadoenc¸a

determinadapelaavaliac¸ãoclínicapormeio dotesteexato

deFisher.Foiconsideradasignificânciaestatísticaemcasode

p<0,05.

Resultados

Pacientesecontroles

Foram avaliados 36 pacientes com AT; 14 (38,9%) tinham

doenc¸aativa,enquanto11(30,6%)foramconsideradoscomo

doenc¸a inativa e 11 (30,6%) tinham possível doenc¸a ativa.

Atabela1apresentaascaracterísticasdemográficas,tempo

desde o início dos sintomas atribuíveis à AT, tempo de

diagnósticoereagentesdefaseagudanossubgruposde

paci-entescomAT.Ospacientescomdoenc¸aativaapresentaram

níveis de VHS e PCR mais elevados do que os pacientes

com doenc¸a inativa. Os pacientes com AT com possível

doenc¸a ativaapresentaram níveisséricos dePCR

significa-tivamentemaiselevadosdoque ospacientesemremissão

eumatendência ater maiorVHSdoque ospacientes em

remissão(tabela1).Nomomentodaavaliac¸ão,21pacientes

estavam em uso de agentes esteroides e

imunossupresso-res, três em uso de apenas esteroides, seis eram tratados

apenas com um agente imunossupressor e seis não

rece-biam qualquer tratamento para a AT. A medianada dose

diáriadeprednisonaera de12,5mg(5,62-27,50).Os

seguin-tesagentesimunossupressoresforamusadospelospacientes:

metotrexato(50%),micofenolatodesódio(11,1%),azatioprina

(8,3%) e ciclofosfamida (5,6%). Apenas um paciente usava

etanercept.

O grupo labcontrole era composto por 29 mulheres e

três homens, com mediana de idade de 31 (20-56) anos.

Osindivíduosdogrupolabcontrolenãoapresentavam

qual-quercondic¸ãomédicanemestavamsobqualquertratamento

médico.OgrupoPET-controleconsistiudeseisindivíduos

sau-dáveis(quatromulheres,doishomens),commedianadeidade

de32,5(28-45)anos.

Doença ativa Doença inativa Possível doença ativa ,00

20,00 40,00

p = 0,001 p = 0,584

p = 0,008

pg/ml

60,00 80,00

Figura1–NíveisséricosdeIL-6empacientescomdoença ativa,doençainativaepossíveldoençaativa.Osníveis séricosdeIL-6foramsignificativamentemaioresem pacientescomdoençaativaeempacientescompossível doençaativadoqueempacientescomdoençainativa.Não foramencontradasdiferençasestatisticamente

significativasentreospacientescomATcomdoenc¸aativae pacientescompossíveldoenc¸aativa.

Citocinasemetaloproteinases

A tabela 2 mostra os níveis séricos de citocinas e MMP

empacientes com ATelabcontroles.Os pacientes comAT

apresentaramníveisséricosmaiselevadosdeIL-6eMMP-3

(p<0,001ep<0,001)eumatendência demaiores níveisde

TNF-␣(p=0,069)doqueoslabcontroles.Nãoforam

encontra-dasdiferenc¸assignificativasemrelac¸ãoaosníveisséricosde

IL-2,IL-8,IL-12,IL-18eMMP-9aocompararospacientescom

ATeoslabcontroles(tabela2).

Os níveisséricosdecitocinas eMMPempacientes com

ATcomdoençaativa,doençainativaepossíveldoençaativa

sãoapresentadosnatabela3.OsníveisséricosdeIL-6foram

maiores em pacientes com doenc¸a ativa e em pacientes

compossíveldoenc¸aativaemcomparac¸ãocomaquelescom

doenc¸a inativa (p<0,001)(fig.1). Apesarde tersido

encon-tradaapenasumatendênciadediferenc¸anosníveisséricos

(5)

Tabela2–NíveisséricosdecitocinasemetaloproteínasesempacientescomATecontroles

Marcadores PacientescomAT (n=36)

Labcontroles (n=36)

p

IL-2,pg/mL 0,36(0,00-23,38) 0,25(0,00-21,87) 0,710 IL-6,pg/mL 7,55(0,17-76,22) 1,74(0,17-16,21) <0,0001a

IL-8,pg/mL 4,83(1,88-17,92) 4,49(2,02-22,02) 0,327

IL-12,pg/mL 0,00(0,00-46,39) 0,00(0,00-11,97) 0,908

IL-18,pg/mL 151,71(0,00-463,26) 121,63(0,00-745,22) 0,130

TNF-␣,pg/mL 5,64(1,91-15,28) 4,26(1,41-12,89) 0,056

MMP-3,ng/mL 27,00(6,00-102,70) 12,05(4,30-75,50) <0,0001a

MMP-9,ng/mL 495,55(183,70-2,338,80) 452,15(221,20-2,044,00) 0,457

IL,interleucina;MMP,metaloproteínasedematriz;TNF,fatordenecrosetumoral.

Osdadoscontínuossãoapresentadoscomoamedianaeintervalooucomoamédiaedesviopadrão.

a _Valores_{estatisticamente}_{significativos.}

Tabela3–NíveisséricosdecitocinasemetaloproteínasesempacientescomATcomdoençaativa,doençainativa epossíveldoençaativa

Variáveis Doenc¸aativa (n=14)

Doenc¸ainativa (n=11)

Possíveldoenc¸aativa (n=11)

p

TNF-␣,pg/mL 5,93(3,84-10,71) 4,16(1,91-15,28) 6,76(3,69-9,23) 0,079

IL-2,pg/mL 0,19(0,00-1,57) 1,12(0,00-12,04) 0,44(0,00-23,38) 0,354 IL-6,pg/mL 9,15(0,65-76,22) 2,48(0,17-10,80) 8,48(1,25-37,56) 0,003a

IL-8,pg/mL 5,47(2,83-17,92) 4,53(1,88-10,56) 4,61(2,74-8,82) 0,368

IL-12,pg/mL 0,00(0,00-2,22) 0,00(0,00-12,56) 0,00(0,00-46,39) 0,587

IL-18,pg/mL 183,58±129,05 119,96±57,98 246,20±147,29 0,059

MMP-3,ng/mL 22,40(6,00-94,90) 26,30(9,30-102,70) 31,10(7,10-84,90) 0,682

MMP-9,ng/mL 515,10(208,40-2.338,80) 424,20(183,70-1.422,50) 491,30(274,40-1.160,40) 0,547

IL,interleucina;MMP,metaloproteínasedematriz;TNF,fatordenecrosetumoral.

Osdadoscontínuossãoapresentadoscomoamedianaeintervalooucomoamédiaedesviopadrão.

a _Valores_{estatisticamente}_{significativos.}

subgruposforamanalisadosseparadamenteospacientescom

ATcomdoenc¸aativatinhamníveisséricosdeTNF-␣

signifi-cativamentemaiselevadosdoqueospacientescomdoenc¸a

inativa(p=0,049),enquantoospacientescompossíveldoenc¸a

ativaapresentavamníveisséricosdeIL-18maiselevadosdo

queospacientescomdoenc¸ainativa(p=0,046).

Correlac¸õesentreosmarcadoresinflamatórios

empacientescomarteritedeTakayasu

Os níveisde IL-6 se correlacionaram com aVHS (␳=0,475;

p=0,005)ecomosníveisdePCR(␳=0,673;p<0,001).Osníveis

dePCReosvaloresdeVHS(␳=0,585;p<0,001)tambémestão

significativamente correlacionados. Os níveis de TNF-␣ se

correlacionaram com os de IL-6 (␳=0,365; p=0,029) e IL-8

(␳=0,346;p=0,039),bemcomocomosníveisdePCR(␳=0,370;

p=0,026).Alémdisso,osníveisséricosdeIL-2eIL-12estavam

correlacionados (␳=0,529, p=0,001). Não foram observadas

correlac¸õesentreoutrascitocinaseMMP.

Tratamentoclínico,citocinas,metaloproteinases

ereagentesdefaseaguda

OsníveisdeMMP-3estavammaiselevadosempacientescom

ATqueusavamcorticosteróidesdoquenaquelesquenão

usa-vam(455±26,96ng/mLvs. 13,11±6,36ng/mL;p<0,001).Foi

observadaumacorrelac¸ãopositivaentreosníveisdeMMP-3e

Prednisona em dose única diária

MMP-3, ng/ml

0 0 10 20 30 40 50 60

20 40 60 80 100 120

Figura2–Correlac¸ãoentreosníveisséricosdeMMP-3e dosediáriadeprednisona.Foiencontradaumacorrelac¸ão significativaentreosníveisséricosdeMMP-3ea

(6)

Figura3–ImagensrepresentativasdePET-CTdeumpacientecomarteritedeTakayasuedoenc¸aativa.Imagensdoexame dePET-CTdeumapacientedosexofemininode32anoscomdoenc¸aclinicamenteativa:(A)Imagemdefusãona

reconstruçãocoronalcomcaptaçãode18F-FDGnaparteascendentedaaorta,(B)ImagensdePETscannoplanocoronal comcaptaçãode18F-FDGnasporçõesabdominaleascendentedaaorta;(C)Imagemdefusãoemcorteaxialmostrando acaptaçãode18F-FDGnaporçãoascendentedaaortaeartériapulmonardireita,(D)Imagemdefusãoemcorteaxialcoma captaçãode18F-FDGnaporçãoabdominaldaaorta.

adosediáriadeprednisona(␳=0,463;p=0,023)(fig.2).Nãofoi

encontradaassociac¸ãoentreousodecorticosteróides,adose

diáriadeprednisona,otratamentocomimunossupressores

eosníveisdeMMP-9,citocinas oureagentesdefaseaguda

(dadosnãomostrados).

Tomografiacomputadorizadaebiomarcadores

AmedianadosvaloresdeSUVmaxfoimaiornospacientescom

ATdoquenosPET-controles[1,57(0,87-34)vs.0,99(0,67-1,23);

p=0,001]eempacientescomdoenc¸aativaemcomparac¸ão

Tabela4–Comparac¸ãodeparâmetrosdeatividadedadoenc¸a,citocinasemetaloproteinasesdamatrizempacientes comATdeacordocomovalordecortedoSUVmaxde1,3

Variáveis SUVmax≥1,3 (n=23)

SUVmax<1,3

(n=13)

p

Doenc¸aativa,n(%) 12(52,2) 2(15,4) 0,039a

VHS,mm/h 19,00(5,00-115,00) 14,00(1,00-70,00) 0,139

PCR,mg/dL 24,56(0,10-99,05) 5,23(0,17-82,34) 0,096

TNF-␣,pg/mL 6,76(3,56-15,28) 4,37(1,91-9,23) 0,015a

IL-2,pg/mL 0,44(0,00-23,38) 0,05(0,00-8,50) 0,484

IL-6,pg/mL 8,48(0,43-76,22) 4,46(0,17-37,56) 0,036a

IL-8,pg/mL 5,15(1,88-17,92) 4,53(2,16-10,56) 0,553

IL-12,pg/mL 0,00(0,00-46,39) 0,00(0,00-5,06) 0,130

IL-18,pg/mL 164,60(0,00-424,01) 132,05(60,95-463,26) 0,987

MMP-3,ng/mL 26,90(6,00-94,90) 27,10(7,10-102-70) 0,542

MMP-9,ng/mL 499,80(183,70-2.338,80) 461,60(283,20-1.442,40) 0,564

PCR,proteínaC-reativa;VHS,velocidadedehemossedimentac¸ão;IL,interleucina;MMP,metaloproteínasedematriz;SUV,valorpadronizado decaptac¸ão;TNF,fatordenecrosetumoral.

(7)

comaquelesemremissão[1,97(1,19-34)vs.1,19(0,87-2,59);

p=0,015]. No entanto, não foram encontradas diferenc¸as

estatisticamentesignificativasemrelac¸ão ao SUVmax entre

pacientescomATcomdoenc¸aativaeaquelescompossível

doenc¸aativa[1,97(1,19-34)vs.1,58(1-2,72);p=0,324]ouentre

pacientescompossíveldoenc¸a ativaeaquelescomdoenc¸a

inativa[1,58(1-2,72)vs.1,19(0,87-2,59);p=0,212].Alémdisso,

ospacientescomdoenc¸ainativaapresentaramvaloresmais

elevadosdeSUVmaxdoqueosPET-controles[1,19(0,87-2,59)

vs.0,99(0,67-1,23);p=049].Afigura3ilustraaPET-CTemum

pacientecomATcomdoenc¸aativa.

OspacientescomATsobterapiaimunossupressora

apre-sentarammenores valoresmedianosde SUVmax doqueos

pacientessemessesagentes [1,41(0,87-34)vs.2,57 (0,96-3);

p=0,044].Noentanto,nãoforamencontradasdiferenc¸asnos

valoresmedianosdeSUVmaxempacientescomesem

corti-costeróides[1,48(0,87-34)vs.2,14(0,96-3);p=0,127].Também

nãofoiencontradacorrelac¸ãoentreoSUVmaxeadose

diá-riadeprednisona(␳=0,233;p=0,274).Alémdisso,nãoforam

encontradascorrelac¸õesentreosvaloresdeSUVmaxeníveis

deVHS(␳=081;p=0,647)ouPCR(␳=0,139;p=0,419)eentre

osvaloresdeSUVmax eníveisdecitocinaouqualquerMMP

avaliadanesteestudo(dadosnãomostrados).

AanálisedacurvaROCmostrouovalordeSUVmaxcomo

sendoumpreditordedoenc¸aativanaAT(áreasobacurva

[AUC]=0,703;IC95%=0,534-0,832;p=0,043).Osmelhores

pon-tos de corte obtidos para os valores de SUVmax (com a

respectivasensibilidadeeespecificidade)foramde1,23,(93%

e45%), 1,29 (86% e 50%) e1,83 (57% e73%). Mais

pacien-tescomATcomdoenc¸aativadeacordocomoscritériosdo

NIHtinhamSUVmax≥1,3nasparedesarteriais,quando

com-paradoscom aquelescomSUVmax<1,3(p=0,039)(tabela4).

Essevalordecorteproporcionouumvalorpreditivopositivo

de52%,umvalorpreditivonegativode78%eumaprecisãode

63,8% para doenc¸a ativa na AT. Os pacientes com valores

de SUVmax ≥ 1,3 apresentaram maiores níveis de TNF-␣

(p=0,015)eIL-6(p=0,036)emcomparac¸ãocomaquelescom

valordeSUVmax<1,3elabcontroles(figs.4AeB).Nãoforam

encontradasdiferenc¸assignificativasentreosníveisdeIL-2,

IL-8,IL-12, IL-18,MMP-3,MMP-9,VHSePCRemrelac¸ãoao

valordecortedeSUVmaxde1,3(tabela4).

Discussão

Esteéoprimeiroestudoqueavaliaamaiorpartedos

biomar-cadoresdeatividade inflamatóriajádescritosnaliteratura,

incluindoeMMP,bemcomoacaptac¸ãode18F-FDGpelas

gran-desartériasnaPET-CTempacientescomAT.Ospacientescom

ATapresentarammaioresvaloresdeSUVmaxparaacaptac¸ão

de18F-FDGnasgrandesartériasnosexamesdePET-CTe

mai-oresníveisséricosdeIL-6eMMP-3doqueoscontroles.Além

disso,o SUVmax de captac¸ãode 18F-FDGnasgrandes

arté-riaseosníveisséricosde IL-6eTNF-␣foram maioresnos

pacientes com ATque apresentavam doenc¸a ativa quando

comparadoscomaquelesconsideradoscomdoenc¸ainativa.

Ospacientescompossíveldoenc¸aativa(ouseja,apenas

rea-gentes de fase aguda elevados, sem sinais nem sintomas

deATativa) apresentaram maioresníveisséricos deIL-6 e

IL-18doqueospacientes comdoenc¸a inativa.Noentanto,

TNF-α, pg/mL

IL-6, pg/mL

SUVmax ≥ 1,3

SUV_max ≥ 1,3

SUVmax < 1,3

SUV_max < 1,3

Lab-controles

Lab-controles 15

A

B

10

p = 0,015

p < 0,0001

p = 0,036 p = 0,075

p = 0,002

p = 0,802

5

0

80

60

40

20

0

Figura4–NíveisséricosdeTNF-␣eIL-6empacientescom SUVmax≥1,3,pacientescomSUV_max<1,3econtroles.Os níveisséricosdeTNF-a(4A)eIL-6(4B)foram

significativamentemaioresempacientescomAT,que apresentavamSUVmax≥1,3emcomparac¸ãoaospacientes comSUVmax<1,3elabcontroles.Nãofoiencontrada

diferenc¸aemrelac¸ãoaosníveisséricosdeTNF-␣eIL-6 entrepacientescomSUVmax<1,3elabcontroles.

nãoforamobservadasdiferenc¸assignificativasentreos

valo-resdeSUVmax empacientes compossíveldoenc¸a ativaem

comparaçãoàquelescomdoençaativaeàquelescomdoença

inativa.

Embora se tratando de uma doenc¸a rara, a AT muitas

vezescausamorbidadeelevadaemdecorrênciada

progres-sãodaslesõesvascularesepelafaltadeparâmetrosconfiáveis

para detectar a atividade da doenc¸a que possibilitemuma

intervenc¸ãoeficaz.Estudosqueavaliarammarcadores

substi-tutosemétodosdeimagemparaavaliaraatividadedadoenc¸a

empacientescomATtêmfornecidoresultados

inconsisten-tes.Asrazõesparaissoincluemafaltadeumpadrãoouropara

detectaraatividadedadoenc¸aeainclusãodeumpequeno

númerodepacientescomATnosdiversosestudos.

Corroborando estudos anteriores,5,6 _foi _encontrada

(8)

atividadedadoenc¸anaAT.Diferentementedosresultadosde Parketal.,2006,6_os_níveis_séricos_de_TNF-a_foram_maiores_nos

pacientescomdoenc¸aativadoquenaquelescomdoenc¸aem

remissão,masadiferenc¸aapresentouapenasumatendência

estatística (p=0,056). Os níveis séricos de outras citocinas

nãoforamdiferentesentreospacientescomATecontrolese

nãoforamúteisparadiferenciarospacientescomATativae

doenc¸ainativa.Emboraumestudopréviotenhaencontrado

umaassociac¸ãoentreaatividadedadoenc¸aeosníveisséricos

de IL-18empacientes com AT,6 _não_foi _possível _encontrar

diferenc¸assignificativasnosníveisdeIL-18entrepacientese

controlesouentrepacientescomATativaedoenc¸ainativa.

Naverdade,foramencontradosníveisséricosdeIL-18mais

elevadosempacientescomATcompossíveldoenc¸aativaem

comparac¸ãocom os controles.Issopode indicar queesses

pacientesapresentamumainflamac¸ãosubclínica.

Semelhan-tementeaoestudodeTrypathyetal.,nãoforamencontradas

diferenc¸as nos níveis séricos de IL-2 entre pacientes com

ATecontroles.Noentanto,Trypathyetal.observaramuma

menor percentagem de linfócitos T CD3+ _produtores _de

IL-2 em pacientes com doenc¸a ativa emcomparac¸ão com

aquelescomdoenc¸a inativaecontroles.14 _O_papel_da _IL-12

comoumbiomarcadordaatividadedadoenc¸anaATaindaé

controverso.Emumestudo,foramencontradosníveisséricos

semelhantesdeIL-12entrepacientesecontroles,enquanto

emoutroestudoosníveisplasmáticosdeIL-12forammais

altos empacientescom doenc¸a ativaemcomparac¸ãocom

aquelescomdoenc¸ainativaeaoscontroles.6,15_No_presente

estudo, os níveis de IL-12 foram similares empacientes e

controles enãofoi encontradaassociac¸ão com aatividade

da doenc¸a.Embora os níveisde IL-8 tenham sido maiores

nospacientescom ATdoquenos controlesetenhamsido

associadoscom aatividadeda doenc¸aemumapesquisa,16

opresenteestudonãoencontroudiferenc¸asemrelac¸ãoaos

níveisdeIL-8entrepacientesecontroles.

EmsomenteumestudoníveismaiselevadosdeMMP-3e

MMP-9estiveramassociadoscomadoenc¸aativaem

pacien-tescomAT,comumasubsequentediminuic¸ãoapósocontrole

dadoenc¸a.7_No_presente_estudo,_apenas_os_níveis_de_MMP-3

estavammaiselevadosnospacientesdoquenoscontroles,

masnãofoiencontradadiferenc¸aemrelac¸ãoàatividadeda

doenc¸a.OsníveisdeMMP-3forammaiselevadosentreos

paci-entesemusodecorticosteróides,comumacorrelac¸ãopositiva

entreosníveisde MMP-3ea dosediáriade prednisona.A

associac¸ãoentreadosediáriadecorticosteróideseosníveis

deMMP-3também foirelatada empacientes comdoenc¸as

reumáticas,17_incluindo_um_recente_estudo_feito_com

pacien-tescomAT.18_Sharif_et_al._encontraram_um_aumento_de_53%

nosníveisdepró-MMP-3empacientescomartritereumatoide

emusodeprednisona,mesmoentreaqueles que

apresen-tavamumareduc¸ãoemoutrosparâmetrosdeinflamac¸ão.19

Noentanto,o mecanismoenvolvidonaelevac¸ão daMMP-3

associadaaousodeesteroidesaindaéincerto.

EstudosiniciaiscomaPET-CTparaavaliaraatividadeda

doenc¸a naATmostraram resultados promissores.10,20 _Mais

recentemente,Karapolatetal.avaliaramautilidadede

exa-mesdePET-CT nadetecc¸ãoda atividade da doenc¸ana AT

com os critérios do NIH, o índice de extensão da doenc¸a

naAT(DEI.TAK)eaavaliac¸ãoglobal domédicocomo

parâ-metrosclínicos.Elesobservaramqueosexames dePET-CT

tiveramsensibilidadede100%eespecificidadede88,9%,com

umvalorpreditivopositivode66%evalorpreditivonegativo

de 100%para detectaradoenc¸a ativanaAT.21 _No_entanto,

outroestudoquestionouautilidadedessemétodo,umavez

quenãohávalordeSUVdefinidocomo sendonormalpara

a parededovaso.11 _Uma_metanálise _que_incluiu_seis

estu-dosencontrouqueaPET-CTtinhaumvalormoderadopara

determinaraatividadedadoenc¸anaAT.Asensibilidadeea

especificidadeacumuladasforamde70,1%(IC95%:58,6-80)e

77,2%(IC95%:64,2-87,3),respectivamente.Osautores

conside-raramqueaPET-CTnãoeraadequadaparaserusadacomoum

métodoúnicoparaavaliaraatividadedadoenc¸anaAT,mas

queelapodeserválidaquandosomadaàavaliac¸ãoclínica.

Aheterogeneidade entreosestudoséumalimitac¸ãodessa

metanálise.22

Vários estudostêm consideradoosvaloresdeSUVúteis

paraodiagnósticoeprognósticonocâncer.23-25_No_entanto,

essatécnicadeimagemaindaémotivodedebate,jáquetem

sidoobservadaumagrandevariabilidadenosvaloresdeSUV

entreasdiferentesinstituic¸ões,oqueaumentaanecessidade

decalibrarosequipamentosepadronizarosparâmetrosde

aquisic¸ãoeprocessamentodedados,afimdeobterresultados

comparáveis.26_Os_valores_de_SUV

maxtornam-semais

confiá-veisquandousadoscomoparâmetrosdentrodeumamesma

instituic¸ão,sobasmesmascondic¸õestécnicas,especialmente

nacomparac¸ãodeestudosdeimagemsequenciais.

Nesteestudo,foramfeitosexamesdePET-CTsobcondic¸ões

de jejum e a glicemia capilar foi verificada antes da

administrac¸ão de 18F-FDG,afim de excluira possibilidade

de resultadosfalso-negativos decorrentes dahiperglicemia.

Emborao18F-FDGnaATpossa sercaptadoprincipalmente

pelascélulasinflamatóriasdasparedesdosvasos,a

influên-cia dosníveisséricosde glicoseaindanão foi estabelecida

nesse contexto.27 _Rabkin _et _al._descreveram_resultados

fal-sos negativosempacientescom diferentestipos decâncer

quandoaglicemiaexcedia180mg/dL,masnãoempacientes

comdoenc¸asinfecciosasouinflamatórias.28

Henesetal.estudaramousodaPET-CTempacientescom

vasculiteemvasosdegrandeporte,incluindotrêspacientes

comAT.OsautoresencontraramvaloresdeSUVmaxentre1,6e

6,8nointeriordasparedesarteriais.Nesteestudo,osvalores

deSUVmax variaramde2,5a5,8empacientescomATcom

doenc¸aativa.Entreosoitopacientescomtumoressólidos

tra-tados cirurgicamenteusados comocontroles,os valoresde

SUVmaxvariaramde1,4a2,3.8

OutroestudoavaliouaPET-CTem20pacientescom

vas-culite de grandes vasos, incluindo três pacientes com AT.

O valorde cortede SUVmax de 1,78 teveo melhor

desem-penhoparaodiagnósticodeumavasculitedegrandevaso,

comsensibilidadeeespecificidadede,respectivamente,65%

e80% porescalavisuale90% e45% pelaSUVmax. Ogrupo

controlefoiconstituídoporpacientestratadosporcâncerde

tireoide.12

Os valores deSUVmax dosestudosmencionados

anteri-ormenteforamligeiramentemaioresdoqueosencontrados

nesteestudoparapacientescomAT.Asdiferenc¸astécnicas

nosprotocolosdefeituradaPET-CTpodemserumobstáculo

paracompararosresultadosdestetrabalhocomosdiferentes

estudos. Além disso, este estudo incluiu apenas

(9)

mencionados previamente8,12 _a _maior _parte _dos _pacientes

tinhaarteritedecélulasgigantes,commédiadeidademais

elevada(62anos).Ogrupocontroledesteestudofoicomposto

porindivíduossaudáveis, emvezdepacientescom câncer.

Ainfluênciadaidade noaumentodacaptac¸ão de18F-FDG

foidemonstradaporumestudoretrospectivo29_e_pode

ocor-rer,emparte,emdecorrênciadaaterosclerose.Na verdade,

essefatopodereduziraespecificidadeda PET-CTem

paci-entescomAT,umavezqueaprevalênciadeateroscleroseé

aumentadanessespacientes.30

Arnaud et al. encontraram uma baixa sensibilidade e

especificidade dosexames de PET-CT emdetectar a

ativi-dadedadoenc¸aempacientescomAT.Elesnãoencontraram

qualquer associac¸ão com qualquer marcador inflamatório

ounovaslesõesnasangiografiasporressonânciamagnética

sequenciais.Osautoresusaramaescalavisualeaavaliac¸ão

quantitativa para avaliara captac¸ão de 18F-FDG e

encon-traram uma forte correlac¸ão entre os dois métodos.11 _Em

contraste,Leeetal.tambémavaliaramosexamesdePET-CT

empacientescomATcomaescalavisualeoSUV.Eles

encon-traramumaassociac¸ãoentreo18F-FDGnaparededovasoea

atividadedadoenc¸aemambasasavaliac¸ões.31

ComousodoSUVmáximoparamediracaptac¸ãode18F-FDG,

foramencontradosvaloresmaioresdeSUVmaxnospacientes

comATcomdoenc¸aativaemcomparac¸ãocomaquelescom

doenc¸ainativa.Assim,neste estudo,a SUVmax pareceuser

preditivadaatividadedadoenc¸anaAT.Ospacientesemuso

deagentesimunossupressorestiverammenoresvalores

arte-riaisdeSUVmaxemcomparac¸ãocomaquelesquenãousavam

essesmedicamentos.Esseachadoindicaumefeitosupressor

nainflamac¸ãovascularprovocadopelousodessesagentese

adicionamaisumargumentoafavordautilidadedosexames

dePET-CTnadetecc¸ãodeinflamac¸ãovascularnaAT.Alinhado

comesseachado,Leeetal.descreveramumadiminuic¸ãona

captac¸ãode18F-FDGduranteoseguimentodeoito

pacien-tesdepoisdecontrolaraatividadedadoenc¸acomtratamento

imunossupressor.31

OpresenteestudoencontrouvaloresdeSUVmax

semelhan-tesaosencontradosporKobayashietal.,apesardasdiferenc¸as

técnicas dosprotocolos de estudo.O valorde corte de 1,3

foi omesmo emambosos estudose foibaseado no valor

maiselevadodeSUVmaxencontradonocontroles.Noentanto,

nopresente estudo,asensibilidade eaespecificidadepara

detecc¸ãodaatividadedadoenc¸aforamde86%e50%,

respec-tivamente,quesãomenoresdoqueaquelesencontradospor

Kobayashietal.Essadiferenc¸anotávelpodeserdecorrentedos

diferentescritériosusadosparaaavaliac¸ãoclínicaemambos

osestudos.Kobayashietal.consideraramquehaviaremissão

clínicasomentequandoospacientespermaneciamporpelo

menosdoisanossemcorticosteróides.10

Opresenteestudotambémanalisouaassociac¸ãoentreum

valorde cortedeSUVmax eos níveisséricosdecitocinas e

MMP.OspacientescomSUVmax≥1,3tinhamníveismaisaltos

deTNF-␣eIL-6.Tambémfoiencontradaassociac¸ãoentreum

SUVmax≥1,3eaatividadedadoenc¸a.Aanálisede

biomar-cadorescomousodessevalordecortedeSUVmaxdestacaos

resultadosconsistentesobtidosapartirdaavaliaçãoclínicada atividadedadoençanaAT.Acorrelaçãosignificativaentreos

níveisséricosdeIL-6eoutrosmarcadoresinflamatóriosindica

aconsistênciadessesachados.

Asprincipaislimitac¸õesdesteestudoincluemotamanho

da amostra,o desenhotransversal eafaltadeum

padrão--ouropara avaliaraatividade inflamatórianaAT,umavez

quemesmoosamplamenteusadoscritériosdoNIHaindanão

foramvalidados.Alémdisso,afraquezadoscritériosdoNIHé

realc¸adapelofatodequepacientescomATcomreagentesde

faseagudaelevadosquenãoatendemaoscritériosdoNIHpara

doenc¸aativanaverdadeapresentamníveisséricosdeIL-6e

IL-18maiselevadosdoquepacientescomATconsideradoscomo

tendodoenc¸ainativa.Essespacientesdevemser

acompanha-dosmaiscuidadosamente,afimdedetectarprecocementea

doenc¸aativaclinicamentesignificativa.Noentanto,abaixa

quantidadedeindivíduosnossubgruposdepacientesinativos

epacientescompossíveldoenc¸aativapodeterprejudicadoas

comparac¸õesentreosgruposeassuposic¸ões,especialmente

emrelac¸ãoaosníveisdeIL-18,demodoqueessesresultados

devemservistoscomcautela.

Osresultadosdesteestudosugeremqueaintensidadede

captac¸ãodo18F-FDGpelaparedearterialpoderefletira

inten-sidade doprocessoinflamatórioequeaPET-CTpareceser

ummétodoútilparadetectaraatividadedadoenc¸anaAT,

especialmente para excluira presenc¸adedoenc¸a ativaem

casosduvidosos.Serianecessárioumestudoprospectivocom

umseguimentoprolongadoparaobservaralterac¸õesnos

valo-resde SUVmax após otratamento oumesmopara detectar

odesenvolvimentodenovaslesõesvasculares(porexemplo,

estenoseouaneurismaarterial)emlocaisqueapresentemalta

captac¸ãode18F-FDG.AIL-6tambémpareceserumparâmetro

promissordaatividadedadoenc¸anaAT,oquetambém

pre-cisaseravaliadoemumestudolongitudinal.Aimportânciada

IL-6residenofatodequeelatambémpodeserumpotencial

alvoterapêuticonaAT.32

Financiamento

A pesquisa teve apoio financeiro da Fapesp (Fundac¸ão de

AmparoàPesquisadoEstadodeSãoPaulo),processonúmero

2008/54787-3paraSatoEI.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimentos

OsautoresagradecemaoHospitalACCamargo.

r

e

f

e

r

ê

n

c

i

a

s

1.KerrGS,HallahanCW,GiordanoJ,LeavittRY,FauciAS,Rottem M,etal.Takayasu’sarteritis.AnnInternMed.1994;120:919–29.

2.JohnstonSL,LockRJ,GompelsMM.Takayasu’sarteritis: areview.JClinPathol.2002;55:481–6.

(10)

4. ArnaudL,HarocheJ,MathianA,GorochovG,AmouraZ. PathogenesisofTakayasu’sarteritis:a2011update. AutoimmunRev.2011;11:61–7.

5. NorisM,DainaE,GambaS,BonazzolaS,RemuzziG. Interleukin-6andRANTESinTakayasu’sarteritis:aguide fortherapeuticdecisions?Circulation.1999;100:55–60.

6. ParkMC,LeeSW,ParkYB,LeeSK.Serumcytokineprofiles andtheircorrelationswithdiseaseactivityinTakayasu’s arteritis.Rheumatology(Oxford).2006;45:545–8.

7. MatsuyamaA,SakaiN,IshigamiM,HiraokaH,KashineS, HirataA,etal.Matrixmetalloproteinasesasnoveldisease markersinTakayasu’sarteritis.Circulation.2003;108: 1469–73.

8. HenesJC,MüllerM,KriegerJ,BalletshoferB,PfannenbergAC, KanzL,etal.[18F]FDG-PET/CTasanewandsensitive imagingmethodforthediagnosisoflargevesselvasculitis. ClinExpRheumatol.2008;263Suppl49:S47–52.

9. MellerJ,GrabbeE,BeckerW,VosshenrichR.ValueofF-18FDG hybridcameraPETandMRIinearlytakayasuaortitis.Eur Radiol.2003;13:400–5.

10.KobayashiY,IshiiK,OdaK,NariaiT,TanakaY,IshiwataK, etal.AorticwallinflammationduetoTakayasu’sarteritis imagedwith18F-FDGPETcoregisteredwithenhancedCT. JNuclMed.2005;46:917–22.

11.ArnaudL,HarocheJ,MalekZ,ArchambaudF,GambottiL, GrimonG,etal.Is(18)F-fluorodeoxyglucosepositronemission tomographyscanningareliablewaytoassessdiseaseactivity inTakayasu’sarteritis?ArthritisRheum.2009;60:1193–200.

12.LehmannP,BuchtalaS,AchajewN,HaerleP,EhrensteinB, LighvaniH,etal.18F-FDGPETasadiagnosticprocedurein largevesselvasculitis–Acontrolled,blindedre-examination ofroutinePETscans.ClinRheumatol.2011;30:37–42.

13.ArendWP,MichelBA,BlochDA,HunderGG,CalabreseLH, EdworthySM,etal.TheAmericanCollegeofRheumatology 1990criteriafortheclassificationofTakayasu’sarteritis. ArthritisRheum.1990;33:1129–34.

14.TripathyNK,GuptaPC,NityanandS.HighTNF-alphaandlow IL-2producingTcellscharacterizeactivediseasein

Takayasu’sarteritis.ClinImmunol.2006;118:154–8.

15.VermaDK,TripathyNK,VermaNS,TiwariS.Interleukin12in Takayasu’sarteritis:plasmaconcentrationsandrelationship withdiseaseactivity.JRheumatol.2005;32:2361–3.

16.TripathyNK,SinhaN,NityanandS.Interleukin-8in Takayasu’sarteritis:plasmalevelsandrelationshipwith diseaseactivity.ClinExpRheumatol.2004;226Suppl 36:S27–30.

17.RibbensC,MartinyPorrasM,FranchimontN,KaiserMJ, JasparJM,DamasP,etal.Increasedmatrix

metalloproteinase-3serumlevelsinrheumaticdiseases: relationshipwithsynovitisandsteroidtreatment.Ann RheumDis.2002;61:161–6.

18.IshiharaT,HaraguchiG,TezukaD,KamiishiT,InagakiH, IsobeM.DiagnosisandassessmentofTakayasu’sarteritis bymultiplebiomarkers.CircJ.2013;77:477–83.

19.SharifM,SalisburyC,TaylorDJ,KirwanJR.Changesin biochemicalmarkersofjointtissuemetabolismina randomizedcontrolledtrialofglucocorticoidinearly rheumatoidarthritis.ArthritisRheum.1998;41:1203–9.

20.WebbM,ChambersA,AL-NahhasA,MasonJC,MaudlinL, RahmanL,etal.Theroleof18F-FDGPETincharacterising diseaseactivityinTakayasu’sarteritis.EurJNuclMedMol Imaging.2004;31:627–34.

21.KarapolatI,KalfaM,KeserG,Yalc¸inM,InalV,Kumanlio ˘gluK, etal.ComparisonofF18-FDGPET/CTfindingswithcurrent clinicaldiseasestatusinpatientswithTakayasu’sarteritis. ClinExpRheumatol.2013;311Suppl75:S15–21.

22.ChengY,LvN,WangZ,ChenB,DangA.18-FDG-PET inassessingdiseaseactivityinTakayasu’sarteritis:a meta-analysis.ClinExpRheumatol.2013;311Suppl75:S22–7.

23.OkadaM,ShimonoT,KomeyaY,AndoR,KagawaY,Katsube T,etal.Adrenalmasses:thevalueofadditional

fluorodeoxyglucose-positronemission

tomography/computedtomography(FDG-PET/CT)in differentiatingbetweenbenignandmalignantlesions.Ann NuclMed.2009;23:349–54.

24.BerghmansT,DusartM,PaesmansM,Hossein-FoucherC, BuvatI,CastaigneC,etal.,EuropeanLungCancerWorking PartyfortheIASLCLungCancerStagingProject.Primary tumorstandardizeduptakevalue(SUVmax)measuredon fluorodeoxyglucosepositronemissiontomography(FDG-PET) isofprognosticvalueforsurvivalinnon-smallcelllung cancer(NSCLC):asystematicreviewandmeta-analysis(MA) bytheEuropeanLungCancerWorkingPartyfortheIASLC LungCancerStagingProject.JThoracOncol.2008;3:6–12.

25.ChunEJ,LeeHJ,KangWJ,KimKG,GooJM,ParkCM,etal. Differentiationbetweenmalignancyandinflammationin pulmonaryground-glassnodules:thefeasibilityofintegrated (18)F-FDGPET/CT.LungCancer.2009;65:180–6.

26.WesterterpM,PruimJ,OyenW,HoekstraO,PaansA,VisserE, etal.QuantificationofFDGPETstudiesusingstandardised uptakevaluesinmulti-centretrials:effectsofimage reconstruction,resolutionandROIdefinitionparameters.Eur JNuclMedMolImaging.2007;34:392–404.

27.DiederichsCG,StaibL,GlattingG,BegerHG,ReskeSN.PET: FDG.elevatedplasmaglucosereducesbothuptakeand detectionrateofpancreaticmalignancies.JNuclMed. 1998;39:1030–3.

28.RabkinZ,IsraelO,KeidarZ.Dohyperglycemiaanddiabetes affecttheincidenceoffalse-negative18F-FDGPET/CTstudies inpatientsevaluatedforinfectionorinflammationand cancer?Acomparativeanalysis.JNuclMed.2010;51:1015–20.

29.YunM,YehD,AraujoLI,JangS,NewbergA,AlaviA.F-18FDG uptakeinthelargearteries:anewobservation.ClinNucl Med.2001;26:314–9.

30.SeyahiE,UgurluS,CumaliR,BalciH,SeyahiN,YurdakulS, etal.AtherosclerosisinTakayasu’sarteritis.AnnRheumDis. 2006;65:1202–7.

31.LeeKH,ChoA,ChoiYJ,LeeSW,HaYJ,JungSJ,etal.Therole of(18)F-fluorodeoxyglucose-positronemissiontomography intheassessmentofdiseaseactivityinpatientswith takayasuarteritis.ArthritisRheum.2012;64:866–75.

32.AbisrorN,MekinianA,LavigneC,VandenhendeMA,Soussan M,FainO.ClubRhumatismesetInflammationandSNFMI. TocilizumabinrefractoryTakayasu’sarteritis:acaseseries andupdatedliteraturereview.AutoimmunRev.