Ação da IL33 na artrite reumatoide: contribuição para a fisiopatalogia.

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w w w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

de

revisão

Ac¸ão

da

IL33

na

artrite

reumatoide:

contribuic¸ão

para

a

fisiopatalogia

Rafaela

Bicalho

Viana

Macedo

a,∗

,

Adriana

Maria

Kakehasi

b

e

Marcus

Vinicius

Melo

de

Andrade

c

a_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil

b_Departamento_do_Aparelho_Locomotor,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),_Belo_Horizonte,_MG,

Brasil

c_Departamento_de_Clínica_Médica,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem1dejulhode2015 Aceitoem29dejaneirode2016

On-lineem22demarçode2016

Palavras-chave:

Interleucina33 Artritereumatoide Fisiopatologia

r

e

s

u

m

o

Amelhorcompreensãodosmecanismosinflamatóriosdaartritereumatoideeo desen-volvimento da terapiabiológica revolucionaram otratamento da doençae permitiram interferêncianociclosinovite-danoestrutural-incapacidadefuncional.Ainterleucina33 foirecentementedescritacomoumnovomembrodafamíliadainterleucina1,cuja carac-terísticacomuméaatividadepró-inflamatória.Porestarenvolvidanapatogênesedeuma grandevariedadededoenças,incluindodoençasautoimunes,ainterleucina33começaa serestudadanadoençareumatoide.Elatemsidoavaliadaemmodelosexperimentaisde artrite,nosoro,nolíquidoenamembranasinovialdepacientescomartritereumatoide. Demonstrou-sequeaadministraçãodainterleucina33exacerbaartriteinduzidapor colá-genoemmodelosexperimentaiseconcentraçõesdessacitocinanosoroenolíquidosinovial depacientescomartritereumatoidecorrelacionaram-sepositivamentecomaatividadeda doença.Essemanuscritoapresentaainterleucina33ediscuteasevidênciasdoseupapel emdiferentesdoençascomênfasenaartritereumatoide.

IL33

in

rheumatoid

arthritis:

potencial

contribution

to

pathogenesis

Keywords:

Interleukin33 Rheumatoidarthritis Pathogenesis

a

b

s

t

r

a

c

t

Abetterunderstandingoftheinflammatorymechanismsofrheumatoidarthritisandthe developmentofbiologicaltherapyrevolutionizeditstreatment,enablinganinterference inthesynovitis–structuraldamage–functionaldisabilitycycle.Interleukin33wasrecently describedasanewmemberoftheinterleukin-1family,whosecommonfeatureisits pro-inflammatoryactivity.Itsinvolvementinthepathogenesisofavarietyofdiseases,including

∗ _Autor_para_{correspondência}_.

E-mail:rafaelabicalho@yahoo.com.br(R.B.Macedo). http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2016.01.006

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autoimmunediseases,raisestheinterestinthepossiblerelationshipwithrheumatoid arth-ritis.Itsactionhasbeenevaluatedinexperimentalmodelsofarthritisaswellasinserum, synovialfluidandmembraneofpatientswithrheumatoidarthritis.Ithasbeenshownthat theadministrationofinterleukin-33exacerbatescollagen-inducedarthritisinexperimental models,andapositivecorrelationbetweencytokineconcentrationsinserumand syno-vialfluidofpatientswithrheumatoidarthritisanddiseaseactivitywasfound.Thisreview discussesevidencefortheroleofinterleukin-33withafocusonrheumatoidarthritis.

Introduc¸ão

Artritereumatoide(AR)compreendeumapoliartritesimétrica queafetaasarticulaçõesdiartrodiaiseestruturas periarticu-lares,alémdeapresentardiversasmanifestaçõessistêmicas. Acometecercade1%dapopulaçãomundialeestácomumente associadaàincapacidadefuncionaleàreduçãonaqualidade devida.1,2

OsítioinflamatórioprimáriodaARéamembranasinovial (MS), quemostra hiperplasiacelular eprocesso inflamató-rio queconfigura sinovite.Quando evolui semtratamento, oumesmonoscasosmaisrefratários,hádestruic¸ãoarticular progressiva,comperdacartilaginosaeóssea.3

AfaceinternadaMSestáemcontatocomacavidade intra--articulare,normalmente,éumamembranadelicadadeduas atrêscamadasdecélulas.NaAR,umgrandenúmerode célu-lasdosistemaimuneinvadeessaestrutura,levaàproliferação celular,neovascularizaçãoeàformaçãodefolículoslinfoides germinativos. Os mecanismos envolvidos no recrutamento dascélulasinflamatóriasparaointeriordamembranasinovial têmsidoextensivamenteestudados.4_{Alterações}_na_função_de

linfócitosTeBeproduc¸ãoanormaldecitocinaseanticorpos têmsido reconhecidoscomo processospresentesnaAR.5–8

Muitas citocinas, responsáveis por regular a comunicac¸ão celular,sãoexpressasnamembranasinovialeestão direta-menteenvolvidasnosprocessosimunesnaAR.

Oestudodopapeldascitocinas tempermitidoo desen-volvimentodenovosagentesterapêuticosparaotratamento daAR,entreelesosbloqueadoresdofatordenecrosetumoral alfa(TNF-alfa)edoreceptordainterleucina(IL)6.Observac¸ões recentes em humanos e em estudos experimentais têm demonstradoopotencialpapeldaIL-33edeseureceptorST2 comomediadoresdapatogênesedaAR.9,10_A_IL-33_foi

identifi-cadacomoumnovomembrodafamíliadaIL-1,quetambém incluiaIL-1alfa,IL-1beta,IL-18eantagonistadoreceptorda IL-1(IL-1Ra).11_Este_artigo_apresenta_as_ac¸ões_da_IL-33_e_discute

seupapelnaAR.

Interleucina

33

A IL-33foi recentemente descritacomo umnovo membro da família da IL-1, cuja característica comum é a ativi-dade pró-inflamatória.11–13 _Desempenha _importante _papel

imunológicoassociadoàrespostaTh2,estimulademodo sig-nificativoasecrec¸ãodeIL-5eIL-13porcélulasTh2polarizadas. OgenedaIL-33estálocalizadonocromossomo9(9p24.1). ORNAmensageiro(RNAm)daIL-33éexpressopormúltiplos

tiposcelularesemdiferentesórgãosemsereshumanoseem camundongos.AproteínadaIL-33éexpressaprincipalmente emcélulasepiteliaiseendoteliais,particularmentenas vênu-lasendoteliaisaltas.14

Semelhantemente àIL-1beta eàIL-18, a IL-33é produ-zidaintracelularmentecomopró-IL-33e,apóssofrerclivagem, ésecretadanomeioextracelularcomoIL-33madura.14_Sua

forma bioativaéliberada como resultado de necrose celu-larefuncionacomoumgatilhoinflamatórioatravésdeac¸ão autócrinaeparácrina.Acaspase-1,tambémconhecidacomo enzimaconversoradaIL-1beta,éresponsávelpelaclivagem daspró-formasdealgumascitocinasdafamíliaIL-1,taiscomo apróIL-1betaeointerferongama(IFN-gama)indutordeIL-18. AIL-33tambémdemonstrouserclivadapelacaspase-1invitro, embora arelevância in vivo dessaenzima seja discutida.15

EmboraaIL33estejaestruturalmenterelacionadaàIL-1beta eà IL-18,responsáveisporativar linfócitosTh1/Th17,suas func¸õesbiológicasresultamprincipalmentenaproduc¸ãode IL-5eIL-13.11

O receptorda IL-33éo conjuntoformadopela proteína ST2epelaproteínaacessóriadoreceptordeIL-1(IL-1RAcP), expressasnamaioriadascélulas,principalmenteem mastóci-toseemcélulasTh2ativadas.TrêsisoformasdeST2emseres humanossãoproduzidaspeloprocessamentodiferencialde umacópiasimples:formaancoradaàmembrana(ST2),solúvel (sST2)eaexpressaprincipalmenteemórgãos gastrointesti-nais(ST2V).AformasST2funcionacomoreceptorchamariz daIL-33aoimpedirsualigac¸ãoaoreceptortransmembrana.11

AsfunçõesouefeitosdaIL-33sefazempresentesem diver-sostiposcelularesemotivaramestudosdaparticipaçãodessa interleucinaedeseureceptoremdiferentescondições clíni-cas,comoasma,sepse,ateroscleroseeartritereumatoide.

IL-33emestudosinvitroeexperimentais

Diversosestudosexperimentaisdescrevemasaçõescelulares da IL-33. A secreção de IL-33 tem sido descrita em linha-gemdemonócitos(célulasTHP-1),emrespostaadiferentes estímulos:infecção(ListeriamonocytogeneseSalmonella typhi-murium),lipopolissacarídeo(LPS)comadjuvantedealumínio eLPSisolado.16,17

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daIL-33,comoascélulasmusculareslisasdotecidobrônquico eascélulasepiteliaisdasviasaéreas.18,19

Emeosinófilos,aIL-33regulaaativac¸ão,degranulac¸ão,o aumentodaaderênciaedasobrevivência.16,20_Em

camundon-gos,apósaadministrac¸ãosistêmica,aIL-33épotenteindutora da respostainatatipo 2,aosedemonstrarque osanimais desenvolvemesplenomegalia,eosinofiliaealterac¸õesgraves nointestinoenospulmões,acompanhadasporaumentodas imunoglobulinasEeAedecitocinasdarespostaTh2.11_Estudo

experimentalmostrouqueaadministrac¸ãodeIL-33a camun-dongosfoicapazdeprovocaranafilaxia.21

Em camundongos sensibilizados com IL-33, houve aumento de IFN-gama, que fornece apoio para a conclu-sãodequeaIL-33podeagircomofatorcoestimulatórionas respostascelularesimunesinatas.22

Mastócitos sãocélulasmuito responsivas àIL-33, oque resultaemaumentodaproduc¸ãodeIL-6,IL-13,IL-1beta,TNF, prostaglandinaD2eMCP-1.23–26_Em_adic¸ão,_a_IL-33_promove_a

sobrevivência,adesãoeproduc¸ãodecitocinasnosmastócitos humanoseemmastócitosprogenitores.24,27

Os cardiomiócitos também podem ser ativados por IL-33.15,16,28_A_IL-33_produzida_por_fibroblastos_cardíacos

anta-goniza a ac¸ão hipertrófica induzida pela angiotensina II e fenilefrina sobre os cardiomiócitos. Assim, acredita-seque IL-33 pode exercer um potencial terapêutico benéfico na regulac¸ãodarespostadomiocárdioàsobrecarga.28

Emrelac¸ãoàasma,modelosexperimentaissugeremque oreceptorST2estáenvolvidonainflamac¸ãodasviasaéreas mediadaporantígeno.16,29 _Na _asma_experimental_induzida

por ovalbumina,a injeção de IL-33 por via intraperitoneal conduziuàeosinofiliaeaoacúmulodemacrófagosnos pul-mõesdosanimais. Emcontraste,camundongos deficientes emreceptorST2desenvolveraminflamaçãoatenuadadasvias aéreas,níveisreduzidosdeIL-5edaconcentraçãoséricade eosinófilos.13,30

OutraproeminenteaçãodaIL-33pareceocorreremrelação àdefesa contra infecção. Os receptores TLR participam do mecanismo de iniciação inflamatória em processos infec-ciosos ao reconhecer componentes padrões de patógenos (PAMPs)eligantes endógenosliberadosportecidos lesados (DAMPs). A ligação da IL-33 ao receptor ST2 pode regular negativamenteaativaçãodosTLR,aocompetirpelousodo componentedesinalizaçãoMyD88.31 _{Recentemente,}

Alves--Filhoetal.constataramqueIL-33temaçãoprotetoranasepse experimentalemcamundongosaodemonstrarqueoprocesso inflamatóriofoiatenuadopelotratamentocomIL-33 recom-binante.UmavezqueaativaçãodosTLRemneutrófilosleva àregulaçãosuprimidadaexpressãodoreceptorbetada inter-leucina8(CXCR2),crucialparaorecrutamentodascélulaspara olocaldainfecção,aaçãoconcorrentedaIL-33pelaproteína MyD88diminuiaativaçãodosTLRe,consequentemente, per-mitemaiorexpressãodeCXCR2,deixadeinibiroinfluxodos neutrófilosparaosítioinfectadoeproporcionaaceleraçãoda depuraçãobacteriana.32

IL-33emestudoshumanos

Assimcomonos modelosexperimentais,aparticipac¸ão da IL-33eseu receptor ST2tem sido investigada emdiversas condic¸õesclínicas.

NíveisséricosdesST2estãoaumentadosempacientescom exacerbac¸ãoagudadeasmaepacientescomasmacrônicatêm concentrac¸õespulmonareselevadasdeIL-33.17_Considerando

queST2épreferencialmenteexpressoemcélulasTh2eem mastócitos,issoforneceoracionalexplicativoparaassociac¸ão entrealtosníveisdeIL-33easma.30

Nosprocessosinfecciosos,aIL-33promovemaior expres-sãodosreceptoresdesuperfícieligantesdecitocinasdotipo deCXCR2,osquaisseassociamàmigraçãodeneutrófilospara osítioinfecciosoeàeliminaçãobacteriana.Demonstrou-se quepacientesquenãoserecuperaramdeumeventoséptico expressaramsignificativamentemenosCXCR2doqueaqueles quesecuraram.Alémdisso,indivíduossépticosnão sobrevi-ventesapresentaramconcentraçõesséricasmaiselevadasde sST2emcomparaçãocomossobreviventes.Sabendo-seque sST2éumreceptorchamarizdaIL-33,essesachados suge-remqueaIL-33seassocieaumresultadofavorávelnasepse clínica.13,32

Estudosrecentesindicamumpapelprotetorparao com-plexo IL-33/ST2 na aterosclerose,obesidade eremodelação cardíacaemhumanos.AIL-33eoseureceptorST2parecem desempenharumpapelfavorávelnaevoluçãodaaterogênese, alémdeprotegerocoraçãocontraaaçãodeforçasdeletérias responsáveispeladistensão,hipertrofiaefibrosemuscular.33

Emhumanos,essacitocinareduzaapoptosedos cardiomió-citosemelhoraafunc¸ãoventricularatravésdesupressãoda atividadedacaspase-3edoaumentodaexpressãode proteí-nasinibidorasdaapoptose.34

Níveis séricos elevados de sST2 mensurados imediata-menteapósoinfartoagudodomiocárdiosecorrelacionaram diretamentecomosníveisséricosdecreatinaquinasee inver-samente com a frac¸ão de ejec¸ão do ventrículo esquerdo. Nessespacientes,osníveisdesST2foramsuperioresnaqueles queevoluíramparaóbitoouquedesenvolveraminsuficiência cardíacacongestiva.34

Deformacomplementar,ensaioclínicoqueavaliou pacien-tesnasprimeiras12horasapóssíndromecoronarianaaguda comelevaçãodosegmentoSTdemonstrouquenível aumen-tadodesST2naavaliaçãoinicialfoipreditordeinsuficiência cardíaca.Adicionalmente,aavaliaçãocombinadadoST2edo peptídeonatriuréticotipoB(NT-proBNP)melhorouapredição demortecardiovascularnessespacientes.34

O binômio IL-33/ST2 tem sido investigado em diversas doençasreumáticas.Empacientescomlúpuseritematoso sis-têmico (LES),o nívelséricode sST2foimaioremrelaçãoa controles saudáveiseapresentoucorrelaçãopositivacoma atividadedadoençapeloíndiceSledaiecomosníveis séri-cos doanticorpo anti-DNA.Pacienteslúpicosapresentaram correlaçãoinversaentresST2eníveisséricosdecomplemento C3.IssosugerequesST2constituaummarcadordeatividade dadoença.OnívelséricodeIL-33foicomparávelcomode con-trolessadiosenãomostroucorrelaçãocomníveisdesST2, atividadelúpicaouacometimentodeumórgãoespecífico.35

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Terrasetal.encontraramníveisséricoselevadosdeIL-33 empacientescomesclerosesistêmicaemrelaçãoacontroles sadios.Nessespacientes,IL-33seassociouadoençaprecoce eaoacometimentomicrovascular.Esses autoresacreditam quefuturamenteIL-33auxiliaránaprediçãodosurgimento deúlcerasdigitaisrecorrentes.37

Em jovens com artrite idiopática juvenil (AIJ) foi avali-adaaaçãodaIL-33edoseureceptor.Em24pacientescom aformasistêmica,cinco comAIJpoliarticularassociadoao fatorreumatoide,quatroportadoresdesíndromedeativação macrofágicae20controlessaudáveisforammedidososníveis séricosdeIL-33edesST2.NospacientescomAIJsistêmica,os níveisséricosdeIL-33foram detectadosemapenasquatro dos24pacientes analisadoseessa citocinanãose relacio-nouàatividadedadoença ouaosníveisdesST2.Poroutro lado, os níveisséricos da IL-33 estavam significativamente aumentados nos pacientes com AIJpoliarticular com fator reumatoidepositivo emcomparaçãocom controles saudá-veis.OsníveisséricosdesST2empacientescomsíndromeda ativaçãomacrofágicaenospacientescomAIJsistêmicaem atividadeeramsignificativamentemaioresdoqueosde paci-entescomAIJpoliarticularassociadaaofatorreumatoidee comoscontrolessaudáveis.NíveisdesST2normalizaram-se nafasederemissãonoscasosdeAIJsistêmica.Nasíndromede ativaçãomacrofágicaosníveisséricossST2elevaram-se rapi-damenteereduziramgradualmenteapósresoluçãoclínica.Os mecanismospropostosparaexplicaradiscrepânciaentreos níveisdeIL-33esST2naAIJsistêmicaconsistemnaformação deimunocomplexosdaIL-33comsST2oudevidoàfunção dereceptorchamarizatribuídoaosST2,conformejá discu-tido.Osautoresconcluemque,apesardoreduzidonúmero depacientesestudados,oreceptorST2podeserum impor-tantemediadornaAIJsistêmicaeconstituirumpromissor marcadorda atividadeda doençaoumesmoumnovoalvo terapêutico.38

Ainda no grupo das doenças reumáticas, IL-33 e o seu receptortêmsidorelacionadosàsvasculitessistêmicas.Em pacientes com doença de Behçet, os níveis séricos de IL-33 foram superiores nos pacientes com doença ativa em comparaçãocom controles saudáveisou comaqueles com doençainativa.39 _Ciccia_et_al. _{identificaram}_níveis

significa-tivamente maiores de IL-33 e ST2 nas artérias inflamadas de pacientes com arterite de células gigantes eos neova-sosforam osprincipais locaisde expressãoda IL-33.Além disso, as artériasdos pacientes tratadoscom glicocorticoi-desapresentaramumamenorexpressãodessacitocina.Foi interessantenotarqueaexpressãoaumentadadeIL-33não esteve relacionada a um aumento concomitante das cito-cinas do grupo Th2. Isso sugere que a IL-33 poderia agir precocemente nadoença e promoverinflamação arterial e angiogênese, além de modular a respostaimune inata via regulaçãodaaçãodemacrófagos.40_Chen_et_al._avaliaram

paci-entescompúrpuradeHenoch-Schönleinedemonstraramque osníveisséricosdeIL-33,masnãodesST2,estavam eleva-dosnessespacientesnafaseagudadadoençaevoltaramaos níveisnormaisnafasedeconvalescença.Nessaanálise,os níveisséricosdessacitocinaestavamcorrelacionadoscoma gravidadedadoençaecomasconcentraçõesséricasdo anti-corpoantiendotéliodotipoIgAedoanticorpoanticardiolipina IgA.41

Tabela1–Participac¸ãodainterleucina33eseureceptor ST2emenfermidadesinfecciosas,metabólicase inflamatórias

Enfermidade PapeldaIL-33edoreceptorST2

Doenc¸adeAlzheimer Expressãocerebralreduzidadogene daIL-33

Doenc¸ainflamatória intestinal

Regulac¸ãoaumentadadeIL-33em célulascolônicas

Encefaliteautoimune ExpressãoaumentadadeST2na medulaespinhaldecamundongos comencefaliteautoimune

EncefalitegraveinduzidaporIL-33em modeloexperimental

Exacerbac¸ãodeencefaliteem camundongosdeficientesdeST2 HepatiteB NíveisdeIL-33esST2séricosestão

elevadosemrelac¸ãoacontroles saudáveis

Reduc¸ãodosníveisséricosdeIL-33 comtratamento.

HepatiteC NíveisséricosdeIL-33esST2 aumentadosemrelac¸ãoaoscontroles eàquelescomresoluc¸ãoespontânea dahepatiteC

Correlac¸ãopositivaentreIL-33e transaminasesséricas

Insuficiênciarenal crônica

ConcentraçãoséricaelevadadesST2 emrelaçãoacontrolessaudáveis RelaçãoentresST2egravidadeda doença

Leishmaniamajor Aumentodaresistênciaconferidapor

anti-ST2emmodeloexperimental Pancreatiteaguda Elevac¸ãoprecocedeníveisséricosde

sST2

Correlac¸ãoentresST2eparâmetrosde gravidade

Pseudomonasaeruginosa sST2exacerbaceratiteinduzidaporP. aeruginosa

Toxoplasmagondii PapelprotetordaIL-33contrainfecc¸ão peloT.gondii

Trichurismuris IL-33confereresistênciaàinfecc¸ão emcamundongos

Vírusda

imunodeficiência humana

Elevac¸ãodosníveisséricossST2em pacientescomHIV

MenoresníveisséricosdeIL-33em pacientescomHIVcomparadosa controlessaudáveis

VírusInfluenzae Regulac¸ãoaumentadadoRNAmda IL-33nospulmõesdecamundongos infectados

Vírusrespiratório sincicial

Reduc¸ãodainflamac¸ãopulmonarpor anticorpoanti-ST2emmodelo experimental

Alémdomais,aparticipac¸ãodaIL-33jáfoidescritaem diversas outras doenc¸as, de etiopatogenias distintas, con-formemostradonatabela1.13,42–49

Interleucina-33eartritereumatoide

OpapeldocomplexoIL33/ST2temsidobastantediscutidona AR,principalmenteapartirdosachadosdequeaexpressão daIL-33estáaumentadanamembranasinovial.50

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inflamaçãoarticular.Oprimeiroestudoaavaliaraassociação daIL-33comprocessoinflamatórioarticularemmodelos ani-maisdeartritefoiodeDamoetal.,emquedescreveramo papeldeIL-33naartriteexperimentalinduzidapelocolágeno (collageninducedarthritis–CIA)emcamundongos.Esses auto-resdemonstraramqueaIL-33aumentouarespostanomodelo deCIAatravésdaativaçãodemastócitos,osquaisexpressam elevadadensidadedeST2.Osmecanismospropostosparaa induçãodeinflamaçãoarticularpelaIL-33foram:ativaçãodos mastócitose,comisso,produçãodecitocinasinflamatórias; aumentodasecreçãodeIL-6eIL-1betapormastócitos ativa-dos;ouestímulodecélulasTCD4+,oquelevariaàprodução deIL-5eIL-13.Esseúltimomecanismoaumentariaaativação doslinfócitosBeaproduçãodeimunoglobulinas,agravariaa inflamaçãoarticulareestimulariaadegranulaçãode mastó-citoseaformaçãodecomplexosimunescomcolágeno.Esses autoresdemonstraramque,nessemodeloexperimental,os mastócitossãoimportantes,aindaquenãoessenciaisparao desenvolvimentodaartrite.23

Em contrapartida, Lee et al. mostraram que os animais deficientesemmastócitoseram completamenteresistentes àinduc¸ãodeartrite.51_As_razões_para_essa_diferenc¸a_não_são

claras,maspodemdever-seaofatodequeosanimaisusados porLeeetal.eramtambémdeficientesemneutrófilos,ao con-tráriodosexperimentosdeDamoetal.Issopoderiaexplicar osdiferentesresultados,especialmentequandoseconsidera opapelcríticodeneutrófilosnapatogênesedaCIA.23,51

Emreforc¸oàfunc¸ãodosneutrófilosnesseprocesso,Verri

etal. demonstraramqueaIL-33éumpotenteatrativo quí-mico para neutrófilos no modelo experimental de artrite induzidapelaalbuminabovinametilada.AIL-33foi produ-zidaprincipalmenteporFSemacrófagosatravésdaresposta imuneadaptativa.Emboraanaturezaexatadainduçãoda sín-tesedeIL-33poressascélulassejaaindadesconhecida,ela provavelmenteenvolveoefeitodecitocinasinflamatórias pro-duzidaspelascélulasTepormacrófagosapósodesafiocom antígenoespecífico.Na presençada IL-33 hárecrutamento deneutrófilospara osítioarticularatravésde,pelomenos, doismecanismos:estimulaçãodaproduçãopormacrófagos e porsinoviócitos de TNF e IL-1beta, além dos receptores de superfície ligantes de citocinas do tipo CXCL1 e CCL3, osquais,porsuavez,permitiriamorecrutamentodos neu-trófilos para o espaço articular ou, ainda, a IL-33 poderia ativardiretamenteosneutrófiloserecrutá-losparaolocalda inflamação.52

Paradoxalmente, em experimento recente em camun-dongos com CIA aos quais se administrou IL-33 por via intraperitoneal,foidemonstradainibic¸ãododesenvolvimento daartriteapósaadministrac¸ãodessacitocina.Esseefeitofoi associadoàmelhoriadarespostaimunetipo2,incluindoa expansãodeeosinófilos,célulaslinfoidesinatastipo2e célu-lasecitocinasdogrupoTh2.VistoqueIL-33atuadiretamente sobrecélulasTregviaST2,épropostoqueotratamentocom IL-33aessesanimaisaumentariaacapacidadesupressivadessas células.Assim,essesautoresacreditamqueaIL-33poderia exercerpropriedadesanti-inflamatóriasnaCIA.53

AdemonstraçãodapresençadeIL-33eST2namembrana sinovialdepacientescomAR,concomitantementeaos estu-dosexperimentais,temdespertadograndeinteresseparao papeldessecomplexonapatogênesedadoença.10

Palmeretal.detectaramexpressãodeIL-33emamostrasde tecidosinovialhumano,emculturadeFSdepacientescom AReemculturasdeFSdecamundongoscomartrite.A IL-33 tambémfoiencontradaemcélulasendoteliaisdotecido sinovialnormaleinflamado.FShumanosdepacientescomAR expressaramconstitutivamenteníveisbaixosdessacitocinae aexpressãodoRNAmedaproteínaIL-33aumentaramapóso tratamentocomIL-1betaouTNF-alfa.Essesautoresconcluem queIL-33éproduzidalocalmentenostecidosinflamadoseque asuaneutralizac¸ãopodeexercerefeitosterapêuticosnaAR.54

OprecursordeIL-33foidetectadonosobrenadantede cul-turasdeFSestimuladascomTNFeIL-1beta.Essesresultados indicamqueaIL-33éproduzidalocalmenteemarticulações inflamadasequeneutralizaçãodaaçãodaIL-33temumefeito terapêutico nocurso da artrite.Nomodelo animal de CIA, administraçãodeumanticorpobloqueadordoST2atenuoua severidadedaartriteereduziuadestruiçãoarticular, associou--seàdiminuiçãonaproduçãodeINF-gama,bemcomoauma reduçãonaproduçãodeIL-17.Alémdisso,osníveisdeRNAm doligantedofatornuclearativadordoreceptor␬B(receptor

acti-vatorofnuclearfactorkappa-Bligand–RANKL)naarticulação foram reduzidos com o uso do anti-ST2. Esses resultados indicamqueaIL-33éproduzidalocalmenteemarticulações inflamadasequeneutralizaçãodaaçãodaIL-33temumefeito terapêuticonocursodaartrite.22,54

Invivo,aexpressãodeIL-33tambéméinduzidaemFS esti-mulados.Issosugerequeaexpressãopodesermantidaem umambienterepletodecitocinasepromoverasustentac¸ão dainflamac¸ãocrônica.10

OprimeiroestudoaidentificarníveiselevadosdeIL-33no soroenolíquidosinovialdepacientescomARfoiode Mat-suyama etal., ao compará-loscom pacientes com doenças infecciosas ecomindivíduos saudáveis. Empacientes com AR, os níveis séricosde IL-33se correlacionaram positiva-mentecomaatividadedadoençapeloescoredeatividadeda doençaem28articulações(DiseaseActivityScore28–DAS28). Onúmerodearticulaçõesdolorosaseedemaciadasfoimaior nogruponoqualsedetectouIL-33,enquantoqueosníveisde proteínaCreativa(PCR),IL-1beta,IL-6eTNF-alfanãodiferiram entreosgrupos.55

Hongetal.tambémevidenciaramníveisséricosdeIL-33 esST2significativamentemaioresempacientescomARem relac¸ãoacontrolessaudáveis.10_De_interesse_foi_o_fato_de_que

osníveisséricosdeIL-33,sST2edeproteínaCreativa(PCR) foramavaliadosanteseapósterapiacomdrogas modificado-rasdocursodadoença(DMCD).Dosdezpacientesestudados, novereceberammaisdeumtipodeDMCDsintético.Osníveis séricos deIL-33, sST2e PCRdiminuíram após terapia com DMCDnospacientescomARefoiencontradarelação posi-tivaentreareduçãodaconcentraçãodeIL-33eovalordaPCR apósotratamento.Nãofoiencontradarelaçãoentreosvalores desST2easalteraçõesdeconcentraçãodePCR.

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tambémumafortecorrelaçãoentreosníveisséricosdeIL-33e apontuaçãodoíndicedeSharpmodificadoempacientescom AR.Essesdadosdespertamgrandeinteressequantoaouso daIL-33comoummarcadordeprognósticoemAR,embora nãotenhasidoconstatada,nesteestudo,correlaçãoentreos níveisdeIL-33eoutrosparâmetrosclínicos,comovelocidade dehemossedimentação,PCReDAS28.Nesteestudotambém foidemonstradoqueonívelséricodeIL-33encontrava-se sig-nificativamenteaumentadonospacientescompneumopatia intersticialemcomparaçãocompacientessemacometimento pulmonar.IssosugerequeaIL-33estariaassociadaàdoença pulmonarintersticialdaAR.56

Perspectivas

AR é uma artropatia crônica associada a elevado dano articular, incapacidade e declínio funcional.57 _Aliada _ao

melhorentendimentodasuafisiopatologia,aincorporac¸ãode tecnologiasgenéticasemolecularestempermitidoo desen-volvimento da terapêutica e melhorado o prognóstico dos pacientes.58

Aidentificac¸ãodopapelpró-inflamatóriodaIL33 demons-tradoporsuaexpressãonasinóviadepacientescomARindica queessainterleucinapodeconstituirumalvoterapêutico.23

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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