O rituximabe como uma opção para pacientes com vasculite sistêmica grave refratária à terapia convencional: relato de sete casos e revisão de literatura.

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REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Relato

de

caso

O

rituximabe

como

uma

opc¸ão

para

pacientes

com

vasculite

sistêmica

grave

refratária

à

terapia

convencional:

relato

de

sete

casos

e

revisão

de

literatura

Leonardo

Sales

da

Silva

_,

_Karla

_Valéria

_Miranda

_de

_Campos

_,

Ana

Karla

Guedes

de

Melo

_,

_Danielle

_Christinne

_Soares

_Egypto

_de

_Brito

,

Alessandra

Sousa

Braz

e

Eutilia

Andrade

Medeiros

Freire

a_{FaculdadedeMedicina,UniversidadeFederaldaParaíba(UFPB),JoãoPessoa,PB,Brasil}

b_{Servic¸odeReumatologia,HospitalUniversitárioLauroWanderley,UniversidadeFederaldaParaíba(UFPB),JoãoPessoa,PB,Brasil} c_{CursodeMedicina,UniversidadeFederaldaParaíba(UFPB),JoãoPessoa,PB,Brasil}

d_{DepartamentodeMedicinaInterna,CentrodeCiênciasMédicas,UniversidadeFederaldaParaíba(UFPB),JoãoPessoa,PB,Brasil}

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem14denovembro de2014

Aceitoem1dejulhode2015

On-lineem12deagostode2015

Palavras-chave:

Rituximabe

Vasculitessistêmicas

Granulomatosecompoliangeíte Poliangeítemicroscópica Poliarteritenodosa

r

e

s

u

m

o

Omaiorentendimentodasbasesfisiopatológicasedocomportamentodasvasculites sistê-micas,aliadoaodesenvolvimentoderegimesterapêuticoscomperfildeseguranc¸aeeficácia cadavezesmelhores,modificoudrasticamenteoprognósticodospacientesdiagnosticados comessasentidadesclínicas.Recentemente,oempregodorituximabenotratamentode pacientescomvasculitesANCAassociadasemensaiosclínicosrandomizadossemostrou umaopc¸ãoimportanteemcasosselecionados,especialmentepacientesrefratáriosou into-lerantesàterapia-padrãocomciclofosfamidaecorticosteroides.Opresenteartigotrazo relatodesetecasosdevasculitessistêmicascomtratamentobem-sucedidocomrituximabe. ©2015ElsevierEditoraLtda.Todososdireitosreservados.

Rituximab

as

an

alternative

for

patients

with

severe

systemic

vasculitis

refractory

to

conventional

therapy:

report

of

seven

cases

and

literature

review

Keywords:

Rituximab

Systemicvasculitides

Granulomatosiswithpolyangiitis

a

b

s

t

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a

c

t

Thegreaterunderstandingofpathophysiologyandbehaviorofsystemicvasculitis,together with thedevelopmentoftherapeuticregimens withincreasinglybettersafety and effi-cacyprofiles,dramaticallychangedtheprognosisofpatientsdiagnosedwiththeseclinical entities.Recently,theuseofrituximabinthetreatmentofpatientswithANCA-associated

∗ _{Autorparacorrespondência.}

E-mails:eutiliafreire@hotmail.com,leonrd0@hotmail.com(E.A.M.Freire). http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2015.07.003

andcorticosteroids.Thisarticlepresentsthereportofsevencasesofsystemicvasculitis successfullytreatedwithrituximab.

©2015ElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.

Introduc¸ão

Aintroduc¸ãodosglicocorticoidese,posteriormente,da ciclo-fosfamida (CYC) na induc¸ão da remissão das vasculites sistêmicas(VS)modificoudramaticamenteoprognóstico des-ses pacientes e resultou em melhoria sintomática, altas taxas de remissão e aumento de sobrevida.1,2 _{No entanto,}

umaporc¸ão significativados pacientes permanece refratá-riaouintoleranteàsterapiasconvencionais,3_{oquejustifica}

o crescente interesse por novas opc¸ões terapêuticas mais segurase eficazes.Evidências recentes têm apontadopara umpapel crucialdos linfócitos Bno desenvolvimento das VS.4_{Orituximabe(RTX)éumanticorpomonoclonal}

quimé-rico anti-célulasBCD20+ amplamenteusado nos linfomas de células B e, mais recentemente, tem sido empregado para diversas condic¸ões autoimunes em casos seleciona-dos.

RelatamossetecasosdepacientescomdiagnósticodeVS tratadosdeformabem-sucedidacomoRTX.

Relato

de

casos

Paciente1

Masculino,46anos,iniciouquadrodefebre,perdaponderal, vasculite pulmonar grave (fig. 1), glomerulonefrite pauci--imuneeneuropatiademembrosinferiores,comBirmingham VasculitisActivityScore(BVAS)=20eAntineutrophil Cytoplas-micAntibodies (ANCA)negativo.Conduzido sobahipótese diagnóstica de poliangeíte microscópica (PAM), submetido apulsoterapia de metilprednisolona (MP) seguida de ciclo-fosfamida,associados aprednisona40mg/dia.Evoluiucom hiperglicemiaehepatotoxicidade,foisuspensootratamento einiciadoRTX375mg/m2_{semanalporquatrosemanas.Após} umanodotratamento,seguesemterapiademanutenc¸ãoe emremissãocompleta.

Paciente2

Feminina,31anos,apresentavaedemaecianosefixade extre-midades, poliartralgia, nódulos subcutâneos, isquemia de membrosefalênciarespiratóriaaguda(BVAS=15),com diag-nósticodepoliarteritenodosa(PAN)eHBsAgpositivohavia seisanos.Biópsiacutâneademonstravanecrosefibrinoidee infiltrac¸ãodevasosdemédiocalibre.Submetidaa pulsotera-piadeMPeCYCsemrespostasatisfatória.Inicioutratamento comduasdosesquinzenaisdeRTX1geapresentoumelhoria drástica.RecebeuinfusãoprofiláticadeRTXapósseismeses emantémremissãocompletasemusodecorticoides.

Paciente3

Masculino, 56 anos, admitido com artrite, nefrite, vascu-lite retiniana, nódulos pulmonares e neuropatia periférica (BVAS=17).Diagnósticodegranulomatosecom poliangeíte (GPA)haviatrêsanos,comcANCA1/40,refratárioasetepulsos deMPeCYC.Apósterapiaderesgatecomquatroinfusõesde semanaisRTX375mg/m2_{,apresentouremissãocompletada} doenc¸aportrêsanoserecebeterapiademanutenc¸ãocomRTX semestral.

Paciente4

Feminina, 47 anos, com curso de febre, perda ponderal, hipoacusia,púrpurapalpável,glomerulonefriteehemoptise em três anos (BVAS de 38 à admissão), recebeu diagnós-ticodeGPA.Tomografiacomputadorizadadetóraxrevelava múltiplas cavitac¸ões pulmonares. Testes auxiliares e tera-pêutico negativos para tuberculose, com posterior infusão deRTXsemanalporquatrosemanas.Permaneceem remis-são completa do quadro há um ano, sem terapia de manutenc¸ão.

Paciente5

Masculino, 26 anos, apresentou início de perda ponderal, artrite, sinusite, conjuntivite e dor abdominal havia cinco meses(BVAS=12),pANCA1/20.Afastadosdiagnósticos dife-renciais, foi conduzido como GPA e iniciou duas infusões quinzenaisde RTX. Optou-seporesquema demanutenc¸ão cominfusõessemestraisdeRTX.

Paciente6

Masculino, 24anos,commanifestac¸õesdenefriteebiópsia querevelavaglomerulonefritepauci-imune,compatívelcom diagnósticodePAM,refratárioamúltiplospulsosdeMPeCYC aolongodecincoanos.Iniciouesquemadequatroinfusões semanaisdeRTX,comBVASinicial12,eatingiuremissão com-pleta.Foramprogramadasinfusõessemestraiscomoesquema demanutenc¸ão.

Paciente7

Figura1–Reconstruc¸ãocoronaldetomografiacomputadorizadadetóraxdopaciente1.A)Imagemantesdoiníciodo tratamentoqueevidenciamopacificac¸õesdifusascompatíveiscomcapilaritepulmonarhemorrágica.B)Imagemapóso tratamentocomrituximabequedemonstramregressãodaslesões.

Discussão

Asvasculitessistêmicas(VS)constituemumgrupo heterogê-neodecondic¸õescujomarcoprincipaléainflamac¸ãoprimária eodanoaosvasossanguíneos,comsubsequenteisquemia teciduale/ouhemorragiavascular.Diversassãoascondic¸ões queseencaixamnesseperfilclínico-patológico,acometendo comintensidadevariávelvasosdediferentescalibresem dife-rentessistemasorgânicos.5

Dentreoscasosdescritos,forampropostososdiagnósticos dePAMparaospacientes1,6e7eospacientes3,4e5 recebe-ramodiagnósticodeGPA,enquantoapaciente2foiconduzida soba hipótesede PAN. EmboraaGPA ePAMsejam classi-camentereferidascomovasculites ANCA-associadas(VAA), ospacientes1,4e6apresentavamANCAnegativo,um fenó-tipotambémreferidocomovasculitesoronegativaporalguns autoresequeenvolve10%doscasos.5

AsVSsãobemreconhecidaspeloseupotencialde gravi-dade,apresentam muitasvezes evoluc¸ão aceleradae óbito quandonãotratadas adequadamente.Antes daintroduc¸ão deterapiaseficazesparaasVS,ataxadesobrevidaemcinco anosgiravaemtornodeaté10%,emcontrastecomosmais de80% relatadosna literaturaapósa introduc¸ãodaCYC e corticosteroides.1,2

Otratamento com CYC, no entanto, não estáisento de eventos adversos graves, tais como mielossupressão (2%), infecc¸ões(46%),neoplasias(2,8%)einfertilidade(57%).6_Além

disso,oriscoderecidivaemcincoanosparapacientes ade-quadamentetratadoséde38%.3_{Oatualcenáriomotivouum}

crescenteinteresse pornovosagentes terapêuticospara as VSparausocomoagentedeescolhaouopc¸ãoemcasosbem selecionados.

Evidênciasapontamparaumpapelpatogênicobem esta-belecido das células B no desenvolvimento de doenc¸as autoimunes.Dentreos mecanismos propostosestão ofato dequeascélulasBsãoprecursorasdosplasmócitos produ-toresdeANCA,alémdaproduc¸ãodecitocinasimportantesno

desenvolvimentodahiperatividadedecélulasTeestímuloà proliferac¸ãoeativac¸ãodeneutrófilos.4_Essesfatores

constituí-ramapremissaparaestudosexperimentaisqueavaliarama respostaterapêuticadepacientescomVSsubmetidosà infu-sãodoRTX.

O RTX é um anticorpo monoclonalquimérico anticélu-lasBCD20+queinduzseletivamenteàdeplec¸ãodecélulas B por meio de estímulo direto à apoptose, citotoxicidade dependente de anticorpos e citotoxicidade dependente do complemento.7 _{O primeiro relato sobre o uso do RTX na}

induc¸ãodaremissãodeumaVSfoipublicadoem2001,por Specketal.8_{Desdeentãomúltiplosrelatosdecasoseensaios}

clínicosforampublicados,incluindodoisgrandesensaios con-troladosquecomprovaramanãoinferioridadedaterapiade induc¸ãocomoRTXemrelac¸ãoàterapiaconvencionalcom CYC:RITUXVASeRAVE.9,10_{OestudoRITUXVASfoipublicado}

em2010porJones etal.,incluiu44pacientescom diagnós-ticorecentedeVAAcomenvolvimentorenal,semtratamento prévio,randomizadosentreosgruposdaCYCeoRTX.9 _Os

resultados doestudoRAVEforam recentementepublicados porSpecketal.eincluíram197pacientesnumensaio mul-ticêntrico, randomizado eduplo-cego de não inferioridade. ComparouoRTXcomCYCdiáriaoralnainduc¸ãodaremissão dasVAA.10_{Concluiu-sequeoRTXnãoéinferioràCYCpara}

induc¸ãodaremissão9,10_{eaparentasermaiseficazemcasos}

derecidiva.10_{Porém,aocontráriodoqueseantecipava,não}

foramencontradasdiferenc¸assignificativasentreosíndices deeventosadversosgravesentreosdoisgrupos.10

tratamentoinicialcomRTX.Outrassituac¸õesemqueaCYC deveserevitadaincluemaltadoseacumulada, hipersensibili-dadeealtoriscodeneoplasias.3,11_{Outraindicac¸ãoconsistente}

doRTX éa terapia de resgate empacientes refratários ao tratamentoconvencionalporintolerânciaouresposta insa-tisfatória,incidentesem13-30%doscasos,11_aexemplodos

pacientes1,2,3e7aquidescritos,oprimeirodevidoà intole-rânciaaoesquemaeosdemaisporrespostasinsatisfatória.A paciente4recebeutratamentoinicialcompulsodecorticoide eesquemaempíricoparatuberculoseporduassemanas,com evoluc¸ãograve,efoisubmetidaàinduc¸ãocomRTX. Aparen-tementeoRTXapresentamelhoresresultadosnospacientes comdoenc¸arecidivanteepodeserrecomendadocomo pri-meiraescolhanessescasos.11

Ospacientes1,3,4,6e7foramsubmetidosaquatro infu-sõesdeRTX,375mg/m2_{pordose,espac¸adosporumasemana,} enquantoospacientes2e5receberamoesquemadeduas infusõesde1gcom intervalode15dias. Diferentes esque-masdeinfusãopodemserusadosparainduc¸ãodaremissão empacientescomVS.Asmaioresevidênciassereferemao protocolo para linfoma, de 375mg/m2_{/semana por quatro} semanas,usadopelamaioriadosestudos,inclusive RITUX-VAS eRAVE.9,10 _{Uma minoria dosautores usouoesquema}

habitualmenteempregadonaartritereumatoide,queinfunde duasdosesde 1gintravenosocom intervalode15 dias.Os protocolosusadosparalinfomaeartritereumatoideparecem ser igualmente eficazes nas VAA e não inferiores à tera-pia convencional.11 _{Um estudo multicêntrico retrospectivo}

com 65 pacientes conduzido por Jones et al. não demons-troudiferenc¸asignificativaentreastaxas deremissãopara osdoisesquemas(81%noprotocoloparalinfomacontra75% noprotocoloparaartritereumatoide).11

Apesardejáexistiremevidênciasconvincentesdequeo RTXconstituiumaopc¸ãoeficaznotratamentodeinduc¸ãoe manutenc¸ãodaremissãodeVAA,aindaéincertooseupapel empacientescomVSANCAnegativas.Ofatodemesmoos pacientes1,4,6aquidescritoserelatosanteriores,12,13_todos

com ANCAnegativo, teremapresentadoresposta satisfató-riaduranteaterapiadeinduc¸ãosugerequeoRTXpodeter seupapelmesmonaausênciadessesanticorposeatuarpor meiodeoutrosmecanismospatogênicosrelacionadosa célu-lasB,aexemplodeumapossívelinfluênciasobreoprocesso deapresentac¸ãodeantígenoseacoestimulac¸ãodecélulasT dependentedecélulasB.7

Evidências menos marcantes vêm sendo apresentadas quantoaopapeldoRTXnotratamentodepacientescom diag-nósticodePAN.Estudossugeremquenamaioriadoscasosa patogênesedaPANestáassociadaàdeposic¸ãode imunocom-plexoscirculantese/ouformac¸ãovascularinsitu,compostos pelo antígeno HBe e anticorpos específicos. Esses fatores então induziriamàativac¸ão da cascatadocomplementoe recrutamentode neutrófilosemonócitos.5 _{Aintroduc¸ãodo}

RTXcomo possível agente terapêutico para pacientes com PANsebaseia,portanto,nadeplec¸ãodecélulasB produto-rasdeanticorpos.7_{Aindanãoestãodisponíveisnaliteratura}

informac¸õessobre ensaios randomizadosque comparem a terapiadeinduc¸ãopadrãocomoRTXempacientes portado-resdePAN,emborarelatosisoladosapontempararesultados

gravededoenc¸arefratáriaaterapiaconvencional,com neces-sidade deinternac¸ãoemunidadedeterapia intensivapara apoioventilatórioehemodinâmico.

O conhecimento atual de terapias para induc¸ão da remissão de VS aponta para a constante necessidade de desenvolvimentoderegimescadavezmaiseficazese segu-ros. Comaintroduc¸ãodoRTXcomo umaopc¸ãoàCYCem casosrefratáriosounaquelesemqueaterapiaconvencional deveserevitada,houveumaumentosignificativonastaxas deinduc¸ãoderemissãobem-sucedida.Noentanto,os even-tosadversosassociadosaosregimesdisponíveisemcurtoe longoprazocontinuamaserumapreocupac¸ãoimportante. Oscasosaquidescritoscorroboramosdadosencontradosna literatura.ORTXéumaboaopc¸ãoparainduc¸ãodaremissão empacientesrefratáriosouqueapresentemcontraindicac¸ão aoesquemacomCYC.Ensaiosrandomizadoscomamostras representativasserão necessários paraconfirmar hipóteses sobreeficáciaeseguranc¸adoRTXempacientescomPANou GPAePAMANCA-negativos.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramaausênciadeconflitosdeinteresse.

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s

1.LhoteF,CohenP,GuillevinL.Polyarteritisnodosa, microscopicpolyangiitisandChurg-Strausssyndrome. Lupus.1998;7:238–58.

2.FauciAS,WolffSM.Wegener’sgranulomatosis:studiesin eighteenpatientsandareviewoftheliterature.Medicine (Baltimore).1994;73(6):315–24.

3.AlbericiF,JayneDR.Impactofrituximabtrialsonthe treatmentofANCA-associatedvasculitis.NephrolDial Transplant.2014;29(6):1151–9.

4.DornerT,JacobiAM,LipskyPE.Bcellsinautoimmunity. ArthritisResTher.2009;11(5):247–56.

5.LangfordCA,FauciAS.Thevasculitissyndromes.In:Longo DL,etal.,editors.Harrison’sPrinciplesOfInternalMedicine. 18ed.NewYork:McGraw-Hill;2012.p.2785–801.

6.HoffmanGS,KerrGS,LeavittRY,HallahanCW,LebovicsRS, TravisWD,etal.Wegenergranulomatosis:ananalysis of158patients.AnnInternMed.1992;116(6):488–98.

7.WeinerGJ.Rituximab:mechanismsofaction.SeminHematol. 2010;47:115–23.

8.SpecksU,FervenzaFC,McDonaldTJ,HoganMC.Responseof Wegener’sgranulomatosistoanti-CD20chimericmonoclonal antibodytherapy.ArthritisRheum.2001;44:2836–40.

9.JonesRB,TervaertJW,HauserT,LuqmaniR,MorganMD,Peh CA,etal.Rituximabversuscyclophosphamidefor

ANCA-associatedrenalvasculitis.NEnglJMed. 2010;363(3):211–20.

10.SpeckU,MerkelPA,SeoP,SpieraR,LangfordCA,HoffmanGS, etal.EfficacyofRemission-InductionRegimensfor

ANCA-AssociatedVasculitis.NEnglJMed.2013;369(5):417–27. 11.GuerryMC,BroganP,BruceIN,D’CruzDP,HarperL,Luqmani

12.HughesJ,BarkhoudarianG,CiarliniP,LawsER,ModyE, InzucchiSE,etal.Refractorypituitarygranulomatosiswith polyangiitis(Wegener’s)treatedwithrituximab.EndocrPract. 2013;19(1):e1–7.

13.KhanA,LawsonCA,QuinnMA,IsdaleAH,GreenM. SuccessfultreatmentofAnca-negativeWegener’s granulomatosiswithrituximab.IntJRheumatol. 2010;2010:846063.

14.SonomotoK,MiyamuraT,WatanabeH,TakahamaS, NakamuraM,AndoH,etal.Acaseofpolyarteritisnodosa successfullytreatedbyrituximab.NihonRinshoMeneki GakkaiKaishi.2008;31(2):119–23.