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ARTIGO
DE
REVISÃO
Probiotics:
an
update
夽
Yvan
Vandenplas
a,∗,
Geert
Huys
be
Georges
Daube
caUZBrussel,DepartamentodePediatria,VrijeUniversiteitBrussel,Bruxelas,Bélgica
bLaboratóriodeMicrobiologiaeColec¸ãodeBactériasBCCM/LMG,FaculdadedeCiências,GhentUniversity,Gante,Bélgica cFaculdadedeMedicinaVeterinária,DepartamentodeCiênciadosAlimentos,UniversitédeLiège,Liège,Bélgica
Recebidoem14dejulhode2014;aceitoem6deagostode2014
KEYWORDS
Bifidobacteria; Gastro-intestinal microbiota;
Lactobacillus; Microbiome; Probiotic
Abstract
Objective: Triggeredbythegrowingknowledgeonthelinkbetweentheintestinalmicrobiome andhumanhealth,theinterestinprobioticsiseverincreasing.Theauthorsaimedtoreviewthe recentliteratureonprobiotics,fromdefinitionstoclinicalbenefits,withemphasisonchildren.
Sources: RelevantliteraturefromsearchesofPubMed,CINAHL,andrecentconsensus state-mentswerereviewed.
Summaryofthefindings: While abalancedmicrobiome isrelated tohealth,animbalanced microbiomeordysbiosisisrelatedtomanyhealthproblemsbothwithinthegastro-intestinal tract,suchasdiarrheaandinflammatoryboweldisease,andoutsidethegastro-intestinaltract suchasobesityandallergy.Inthiscontext,astrictregulationofprobioticswithhealthclaims is urgent, because the vast majority of these products are commercialized as food (sup-plements),claiminghealth benefitsthatareoften notsubstantiated withclinicallyrelevant evidence.Themajorindicationsofprobioticsareintheareaofthepreventionandtreatment ofgastro-intestinalrelateddisorders,butmoredatahasbecomeavailableonextra-intestinal indications.Atleasttwopublishedrandomizedcontrolledtrialswiththecommercialized probi-oticproductintheclaimedindicationareaminimalconditionbeforeaclaimcanbesustained. Today,LactobacillusrhamnosusGGandSaccharomycesboulardiiarethebest-studiedstrains. Althoughadverseeffectshavesporadicallybeenreported,theseprobioticscanbeconsidered assafe.
Conclusions: Although regulationis improving,more stringent definitions arestill required. Evidenceofclinicalbenefitisaccumulating,althoughstillmissinginmanyareas.Misuseand useofproductsthathavenotbeenvalidatedconstitutepotentialdrawbacks.
©2014SociedadeBrasileiradePediatria.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.
DOIserefereaoartigo:http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2014.08.005
夽 Comocitaresteartigo:VandenplasY,HuysG,DaubeG.Probiotics:anupdate.JPediatr(RioJ).2015;91:6---21. ∗Autorparacorrespondência.
E-mail:yvan.vandenplas@uzbrussel.be(Y.Vandenplas).
PALAVRAS-CHAVE
Bifidobactérias; Microbiota gastrointestinal;
Lactobacillus; Microbioma; Probiótico
Probióticos:informac¸õesatualizadas
Resumo
Objetivo: Motivadopeloconhecimentocadavezmaiordaassociac¸ãoentreomicrobioma intes-tinaleasaúdehumana,ointeressenosprobióticosvemcrescendocadavezmais.Osautores visaram aanalisaraúltimaliteraturaarespeito dosprobióticos, dedefinic¸õesabenefícios clínicoscomênfasenascrianc¸as.
Fontedosdados: FoianalisadaaliteraturarelevantedepesquisasdoPubMed,doCinahledos últimosconsensos.
Síntesedosdados: Apesardeumequilíbrionomicrobiomaestarrelacionadoàsaúde,um dese-quilíbrio no microbiomaou disbiose estárelacionadoavários problemas desaúde notrato gastrointestinal, comodiarreia edoenc¸ainflamatóriaintestinal, eforadotrato gastrointes-tinal,como obesidadeealergia.Nessecontexto,aregulamentac¸ão rigorosadosprobióticos a alegac¸ões de saúde é urgente, pois a grande maioria desses produtos é vendida como alimentac¸ão (suplementos), soba alegac¸ãode benefícios àsaúdeque frequentementenão sãocomprovadoscomevidênciasclinicamenterelevantes.Asprincipaisindicac¸õesde probió-ticossãofeitasnaáreadaprevenc¸ãoetratamentodedoenc¸asgastrointestinais,porémmais dadostêmsidodivulgadosarespeitodeindicac¸õesextraintestinais.Pelomenosdoisensaios clí-nicoscontroladoserandomizadospublicadoscomoprobióticovendidonaindicac¸ãodeclarada sãoacondic¸ãomínimaantesdeumaafirmac¸ãopodersermantida. Atualmente,o Lactoba-cillusrhamnosusGGeSaccharomycesboulardiisãoasmelhorescepasestudadas.Apesarde efeitosadversosteremsidoesporadicamenterelatados,osprobióticospodemserconsiderados seguros.
Conclusões: Apesardearegulamentac¸ãoestaraumentando,aindasãonecessáriasdefinic¸ões maisrigorosas.Asevidênciasdebenefíciosclínicosestãoaumentando,apesardeaindaausentes emváriasáreas.Ousoinadequadoedeprodutosnãovalidadosconstituipossíveisdesvantagens. ©2014SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todososdireitos reservados.
Introduc
¸ão
A consulta de peritos conjunta da Organizac¸ão das
Nac¸ões Unidas paraAgricultura e Alimentac¸ão (FAO)e da
Organizac¸ãoMundialdeSaúde(OMS)sobreaavaliac¸ãodas
propriedades de saúde e nutricionais dos probióticos na
alimentac¸ão, incluindo leite em pó com bactérias vivas
produtoras de ácido láctico, definiu os probióticos como
‘‘Micro-organismos vivos que, quando administrados em
quantidadesadequadas,conferembenefícioàsaúdedo
hos-pedeiro’’.1 Em 2002, um grupo de trabalho conjunto da
FAO/OMS2 criou diretrizes para a avaliac¸ão dos
probióti-cosnaalimentac¸ão.Asexigênciasmínimasnecessáriaspara
statusdeprobióticoincluem:
- aavaliac¸ãodaidentidadedacepa(gênero,espécieenível dacepa);
- testesin vitroparaselecionar possíveisprobióticos:por exemplo,resistênciaàacidezgástrica,aoácidobiliareàs enzimasdigestivas,atividadeantimicrobianaemrelac¸ão abactériaspossivelmentepatogênicas;
- avaliac¸ãodeseguranc¸a:exigênciasparacomprovac¸ãode queumacepaprobióticaéseguraenãoestácontaminada emsuaformadeadministrac¸ão;
- estudos in vivo para comprovac¸ão dos efeitos sobre a saúdenohospedeiro-alvo.
Após a definic¸ão da FAO/OMS, o Instituto Internacio-nal de Ciências da Vida (ILSI)3 e a Associac¸ão Europeia
deAlimentoseCulturasparaAlimentac¸ãoAnimal(EFFCA)4
divulgaramdefinic¸õessemelhantesdeumprobiótico:‘‘Um ingrediente alimentar microbiano vivo que, quando con-sumido em quantidades adequadas, confere benefícios à saúdedosconsumidores’’e ‘‘micro-organismosvivosque, quandoingeridosouaplicadoslocalmenteem quantidades suficientes,fornecemaoconsumidorumoumaisbenefícios comprovadosàsaúde’’. Adefinic¸ãodefatoimplica quea ingestãodeprobióticosproporciona benefíciosà saúdedo hospedeiro.
A literatura recentemostrou que umdos mecanismosde ac¸ãodosprobióticosenvolveaestimulac¸ãodosistema imu-nológico.Ofatodosprobióticosprecisaremestar ‘‘vivos’’ parainduziramodulac¸ãoimunepodeserquestionado. Por-tanto,adefinic¸ãotalvezpreciseserrevisadanofuturo.
De acordo com a União Europeia (UE), alegac¸ões de saúde apenas devem ser autorizadas para uso após uma avaliac¸ãocientíficatersidofeitapeloPainel dosProdutos Dietéticos, Nutric¸ão e Alergias(NDA)daAutoridade Euro-peiadeSeguranc¸aAlimentar (EFSA)[Regulamentac¸ão(EC) n◦1924/2006].6Asprincipaisdúvidasabordadaspelopainel
NDAdaEFSAsão:
- o alimento/componenteestásuficientementedefinidoe caracterizado?
- oefeitoalegadoestásuficientementedefinidoeoproduto temumefeitofisiológicobenéfico?
- foramapresentadosestudospertinentesemseres huma-nosparacomprovaraalegac¸ão?
Asrecomendac¸õesdaEFSAsãoumpassoimportantena tentativadeaproximarosmotivosparausarsuplementose medicamentosalimentaresprobióticos.Contudo,as empre-sas descobriram formas opcionais de evitar as restric¸ões daEFSA.Algunsdossuplementosalimentaresestãono pro-cessoderegistrocomo‘‘dispositivomédico’’,paraoquala legislac¸ãopermitealegac¸õessemofornecimentodedifícil comprovac¸ãocientífica.Ademais,asexigênciasdeproduc¸ão relacionadasacontroledequalidadeeseguranc¸aainda dife-remsubstancialmente entresuplementos e medicamentos alimentaresecolocamosmedicamentos em umasituac¸ão desvantajosa.
Controles oficiais por autoridades nacionais são feitos para garantira verificac¸ão de cumprimento da legislac¸ão alimentar. Além do risco de usar cepas não autorizadas, o erro de rotulagem dos produtos é um problema conhe-cido, parcialmentedevido ao uso demétodos fenotípicos e de genotipagemcom falta depoder de discriminac¸ão.7
Alémdecontrolesoficiais,controlesprivadosporempresas deproduc¸ão de alimentossão importantesem termosde protec¸ãodecepaspatenteadasededireitosdepropriedade industrial.
Emseudocumento‘‘DiretrizesparaAvaliac¸ãode Probió-ticosna Alimentac¸ão’’,oGrupo deTrabalhodaFAO/OMS2
recomenda que as seguintes informac¸ões sejam descritas nos rótulos dos produtos probióticos: gênero, espécie e designac¸ãodacepa.
• Adesignac¸ãodacepanãodeveconfundirosconsumidores
arespeitodafuncionalidadedacepa.
• Quantidadesmínimasviáveisdecadacepaprobióticano
fimdoprazodevalidade
• Otamanhodaporc¸ãosugeridodeveforneceradose
efe-tivadeprobióticosrelacionadaàalegac¸ãodesaúde.
• Alegac¸ão(ões)desaúde
• Condic¸õesdearmazenamentoadequadas
• Informac¸õesdecontato daempresaparainformac¸ãoao
consumidor
Em vários países, apenas alegac¸ões gerais de saúde sãoatualmente permitidasem alimentosquecontêm pro-bióticos. O Grupo de Trabalho da FAO/OMS2 recomendou
que alegac¸ões específicas de saúde nos alimentos fos-sem permitidas com relac¸ão ao uso dos probióticos, nos quais está disponível comprovac¸ão científica suficiente. Essas alegac¸ões específicas de saúde devem ser permiti-das no rótulo e no material promocional. Por exemplo, uma alegac¸ão específica que declare que um probiótico ‘‘reduzaincidênciaegravidadedediarreiaporrotavírusem neonatos’’ seriamaisinformativaaoconsumidor queuma alegac¸ãogeral quedeclare‘‘melhoraasaúdeintestinal’’. Recomenda-seque é responsabilidade dofabricante fazer umaanáliseindependenteporterceiroscientistasnaárea paraestabelecerqueasalegac¸õesdesaúdesejam verdadei-ras,enãoenganosas.
Em linha com as sugestões do Grupo de Trabalho da FAO/OMS,2em20dedezembrode2006,oParlamento
Euro-peu e o Conselho publicaram uma nova regulamentac¸ão (n◦ 1924/2006) sobre as ‘‘Alegac¸ões Nutricionais e de Saúde em Alimentos’’.6 Essa regulamentac¸ão aplica-se a
todas as alegac¸ões nutricionais e de saúde com relac¸ão a todos os tipos de alimentos destinados a consumidores finais, incluindo,assim,produtosprobióticostrazidospara omercadocomumaalegac¸ãodesaúde.Aregulamentac¸ão visa a harmonizar as alegac¸ões nutricionais e de saúde em toda a Europaa fim de melhor proteger os consumi-dores, incluindo as comunicac¸ões comerciais (rotulagem, apresentac¸ãoecampanhaspromocionais)emarcaseoutras marcasquepoderãoserinterpretadascomoalegac¸ões nutri-cionaisedesaúde.
Efeitosfuncionaisdosprobióticos
Adefinic¸ãodeque‘‘probióticossãomicro-organismosvivos
que, quando administrados em quantidades adequadas,
conferem um benefício à saúde do hospedeiro’’ apenas
generalizaafuncionalidadedos probióticoscomo
fornece-dor de um benefício à saúde do hospedeiro. Assim, essa
definic¸ãobasicamente implicaque devehaverum
benefí-ciofisiológicomensurávelaohospedeiroqueusaroproduto
probiótico. Além disso, nãoestá especificado que a cepa
probiótica deve ser administrada por via oral nem
exis-tem exigências específicas com relac¸ão à formade ac¸ão.
Essatambémimplicaqueasobrevidadosmicro-organismos
probióticos em todo o trato gastrointestinal não é um
pré-requisitoparareconhecimento dosefeitos dos
probió-ticos.Porexemplo,aadministrac¸ãodelactasepormeioda
administrac¸ãodeStreptococcus(Str.)thermophilusvivosno
intestinodelgadopodeserconsideradaumaatividade
pro-biótica,apesardeaprópriacepabacteriananãosobreviver
aotratodigestivo.8
Enquanto alguns modelos são perfeitamente adequados paraoestudodopotencialdecolonizac¸ãodosprobióticos, outrosmodelosprecisamseravaliadosquantoaseu poten-cialdeimunomodulac¸ão,suaresiliênciacontrainvasãode patógenos do trato gastrointestinal ou suas propriedades anti-inflamatórias.
Caracterizac
¸ão
funcional
dos
probióticos
Áreasalvo
Osprodutosprobióticossãodesenvolvidosparamelhoraras
doenc¸as fisiológicas em diferentesáreas docorpo.Apesar
deotratogastrointestinalseroalvomaisimportantepara
a maioria dosusos de probióticos,outros áreas docorpo,
comoaboca,otratourogenitaleapele,tambémsão
consi-deradas.Osprobióticospodemdesempenharumimportante
papelnamedicinabucalenaodontologia.9,10
Considera-se também que os probióticos diminuem e previnem infecc¸ões do trato reprodutivo e urinário.11-14
No que diz respeito a aplicac¸ões na pele, os probióti-cos podem ser administrados por via oral para induzir uma resposta imune que tenham efeitos sistêmicos, por exemplo, controle deinflamac¸ões na pele15 e dedoenc¸as
dermatológicasemgeral.16Osprobióticostambémtêmsido
usados para protec¸ão de infecc¸ões no trato respiratório. O Lactobacillus (L.) rhamnosus GG previne infecc¸ões no trato respiratório, além da protec¸ão convencional contra infecc¸ões gastrointestinais.17 Existe uma abundância de
cepasprobióticaseadministrac¸õesdisponíveistendootrato gastrointestinalcomoalvo.Essasadministrac¸ões destinam--seaumagrandediversidadedebenefíciosàsaúde,como reduc¸ãodacolonizac¸ãodepatógenos,síntesedevitaminas, aprimoramentodotrânsitointestinal,alíviodaintolerância àlactose,reduc¸ãodoinchac¸o,efeitosimunomoduladorese váriosoutros.
Mododeadministrac¸ão
Visando a obter benefícios à saúde, as cepas probióticas
geralmente exigem umamatriz específicapara garantir a
sobrevivência ideal das cepas em todo o trato
gastroin-testinal. Por exemplo, recentemente, os probióticos têm
sidoformuladosem umamatrizdechocolate,oque
resul-touemumasobrevivênciamaisidealdascepasprobióticas,
emcomparac¸ãocommétodosdeformulac¸ãoconvencionais
dosprobióticos.18Outrosmétodosincluemaintroduc¸ãode
probióticosemprodutosmaisconvencionais,comoleite,19
quefir20 eváriosiogurtes,ouemmatrizesmaisespecíficas,
como cereais, queijo e até mesmo salsichas e biscoi-tos. Obviamente, vários probióticos são introduzidos, por motivoscomerciais,paraobterumamelhor colocac¸ãodos produtosouparaintegrarosprodutosalimentíciosno mer-cado deprobióticos.Exemplosdesses sãosucosdefrutas, sorvetes,doces,barrasdecereaisetc.
Além daincorporac¸ão dosprobióticosnos produtos ali-mentícios,ascepasprobióticastambémsãofornecidascomo suplementoalimentar,normalmentevisandoaresolver pro-blemas de saúde específicos. Suplementos (por exemplo,
L. rhamnosus GG, L. reuteri) e medicamentos alimenta-res(porexemplo,Saccharomyces(S.)boulardii)probióticos
quasesetornarampadrãonotratamentodegastroenterite pediátrica.Existemmuitasfórmulasinfantisdeleiteempó nasquaisosprobióticostêmsidoformuladosparaevitare aliviaradiarreia.
As cepas de L. lactis foram desenvolvidas e secretam IL-10ouproteína imunomoduladora LcrVdeYersinia para tratar colite em ratos.21,22 Atualmente, essa abordagem
é considerada no tratamento de mucosite oral (incidên-ciaelevadaem pacientescom câncer de cabec¸a/pescoc¸o que recebemradioterapia) com umfator humano trifólio 1-secreting L. lactis. Uma base molecular das aplicac¸ões terapêuticas e as atividades quimiopreventivas de deter-minadosmetabólitosprobióticos,comênfase nainterac¸ão entreessesmetabólitoseviasdesinalizac¸ãomolecular,são consideradasalvosepigenéticosnaprevenc¸ãodecâncerde cólon.23
Por fim, a administrac¸ão dos probióticos nãose refere apenasaoambientealimentíciooufarmacológiconoqualo probióticoéformulado.Sãodesenvolvidaspomadas especí-ficasespraysnasais.24Atualmente,atémesmoaintroduc¸ão
deprobióticosem colchõese em agentesdelimpezatem ganhadoespac¸oparaumcontrolehigiênicoideal.Esse mos-traanecessidadedeampliarocontroledasalegac¸õesalém dossuplementosalimentíciosedosalimentos.CasoaUEcrie ‘‘autoridades’’,como aEFSA,paracontrolar asalegac¸ões emalimentoseemsuplementosalimentares,asalegac¸ões desaúdeparaprodutosnãoalimentícios devemser igual-mentecontroladas.
Sobrevivênciadascepas
Osbenefíciosàsaúdesão,emmuitoscasos,obtidosapenas
quandoumacepaprobióticaatingeaáreaalvoemumestado
metabolicamenteativoeemquantidadessuficientes.Para
administrac¸ãooral,osmicro-organismosprobióticosdevem
sobreviveradiferentesestressesfísico-químicos,
enzimáti-cosemicrobianosemtodootrânsitogastrointestinal.
Primeiramente, osmicro-organismosprecisam cruzar o
ambiente ácido do estômago. Além disso, a falta ou a
presenc¸adeumamatrizalimentardetermina
significativa-menteoperfildepHaoqualacepaprobióticaestásujeita.
ApesardeoefeitoprotetorinicialdepHdosalimentospoder
sujeitar a cepa probiótica a condic¸ões de acidez
inicial-mente menos rigorosas, uma digestão mais demorada no
estômagonapresenc¸adealimentospodeexporpartedo
pro-bióticoadministradoacondic¸õesdeacidezporumperíodo
detempomaislongo.Váriosmicro-organismosprobióticos
têmsidoselecionadosporsuamaiorresiliênciacontraessas
condic¸ões de acidez e novas metodologias estão
disponí-veisparapossibilitaroencapsulamentodecepasprobióticas
paraessafinalidade.25
importânciapara aprimorarasobrevivência dascepas em todootrânsitointestinalefoipropostacomoummecanismo queexplicacomoosprobióticospodemreduzirosníveisde colesterolnosangue.26
Outracaracterísticadasobrevivênciadascepas probióti-caséacapacidadedecolonizarotratogastrintestinal.Essa propriedadepodeserdivididaemumcomponenteecológico eemumcomponentedamucosa.Primeiramente,assimque umorganismoprobióticosobreviveaoácidogástricoe aos saisbiliaresdoduodenoe,assim,atingeoíleoeocólon,tem apossibilidadedesedesenvolverem umambientemenos rigoroso.Contudo,atingeumambientecomumfundo micro-biano altamente significativo --- o íleo e o cólon atingem concentrac¸õesbacterianasdequimo107e1011 células/mL,
respectivamente.Obviamente, uma cepaprobiótica pode serconsiderada exterior àmicrobiota endógena residente e,amenosquenutrientesespecíficossejamfornecidosao probióticonaformulac¸ãodoproduto(porexemplo, simbió-tica),acepadeveentraremcompetic¸ãocomacomunidade microbiana residente por substratos disponíveis. Em ter-mosecológicos,oprobióticoadministradodeveocuparuma posic¸ão funcionalnoecossistemamicrobianodointestino. Emsegundolugar,umapropriedadeimportanteparaos pro-bióticos,porexemplo,arespeitodocontroledepatógenos, ésuacapacidadedeaderirecrescernasuperfíciemucosa quecobreoepitéliointestinal.Aaderênciadamucosapode contarcomaspropriedadesdaparedecelular.Anatureza hidrofóbica das cepas microbianas podeser avaliada com umsimples ensaio de Banho,27 ao passo que uma adesão
específico à mucosa pode ser mensurada com ensaios de adesãodecurtoprazocommucinasderivadasdointestino (grande parte de origem animal).27,28 Contudo, a adesão
específicados micro-organismos intestinais àsmucinas do intestinoéeficienteapenasparaaformac¸ãode microcolô-niasenãogaranteumacolonizac¸ãoprolongadadacamada damucosa.Foibemdescritoquemicro-organismos específi-cosmodulamsuaexpressãodegenesapóssuaincorporac¸ão àsuperfície da mucosa.Isso foidescrito nãoapenaspara patógenos,28,29mastambémparamicro-organismos
probió-ticos,como L.rhamnosus GG,que podemsobrerregulara formac¸ãodepelosespecíficosnoambientedamucosa.30
Gruposdehumanosalvo
Osprodutosprobióticossãodesenvolvidosparaumagrande
variedadedealegac¸õesdesaúde.Osprobióticospodemser
administradosemindivíduos saudáveise doentes.Os
efei-tosesperadospodemserdenaturezapreventivaoucurativa.
Oobjetivopodesercombateracausadadoenc¸a/alterac¸ões
metabólicasouamenizarossintomasassociadosà
progres-sãodeumadoenc¸a/alterac¸ãometabólica.
Visandoa melhorara saúdedocorpohumano,a
inges-tãode umacepa probiótica por indivíduos saudáveistem
basicamenteobjetivospreventivos.Contudo,deve-se
enfa-tizarqueaintroduc¸ãodeumacepaestranha---mesmosea
mesmaforumprobiótico---deveserfeitacomcuidadoeapós
umprocesso deavaliac¸ão bemconsiderado.Mais
especifi-camente,oambienteintestinaldesubpopulac¸õeshumanas
sensíveis,comobebêsecrianc¸asdeumatrêsanos,passapor
umnívelelevadodedesenvolvimentooutransic¸ão.Muitos
estudosrelatamadministrac¸õesdeprobióticosqueresultam
em desfechos positivos de marcadores que podem ser
relevantes à saúde humana. Os estudossobre probióticos
mostraramefeitosbenéficosemtodosossubgrupos
relaci-onados àidade, como paresde mãe-filho(a),prematuros,
recém-nascidos,neonatosecrianc¸asmaisvelhaseidosos.
Paraexemplificar,bebidaslácteasfermentadascomcepa
deL.caseiShirotaestimulampositivamenteosistema
imu-nológicoemindivíduoshumanossaudáveis.31 Arespeitode
diferentes faixas etárias, osefeitos doconsumo delongo prazodeleitecomprobióticossobreinfecc¸õesforam avali-adosemcrianc¸asmatriculadasemcreches,32aopassoqueL. delbrueckiisubsp.bulgaricusOLL1073R-1foidadoaidosos comoobjetivodereduziroriscodeinfecc¸ão.33
Nocaso de a comunidade microbiana de umaárea do corpoespecíficasofreralterac¸ões,levandoentãoàchamada ‘‘disbiose’’, nichos funcionais foramliberados no ecossis-tema.Exemplosdedisbiosesãoasalterac¸õesnoecossistema microbianonabocaassociadasacáriesdentáriasoudisbiose associada àvaginosebacteriana.Twetman analisou recen-tementeosefeitosdosprobióticossobreasaúdebucalem crianc¸as.34Porexemplo,aadministrac¸ãodelongoprazode
cepas probióticas, como L. rhamnosus GG, reduz o risco de cáriesdentárias em crianc¸as;35 também foirelatada a
importância da suplementac¸ão com probióticos durante aterapiaortodôntica.36Damesmaforma,adisbiose
micro-biana no trato urogenital, mais especificamente vaginose bacteriana,tambémpodesercombatidacomprobióticos.37
CepasdeL.rhamnosusGGeL.acidophilusespecíficostêm sidousadasparatratarvaginosebacteriana.38,39Os
probió-ticos tambémpodemserusadosoralmenteparacombater o aumento de riscos à saúde que se originam do ambi-ente intestinal. Indivíduos colonizados por Helicobacter pyloritêmsidotratadoscombebidaslácteascomL.casei40
e L. gasseri OLL2716 (LG21),41 apesar de que as
cepas específicas de Bifidobacterium mostrarem efeitos anti-Helicobacter por meio da produc¸ão de peptídeos antimicrobianos.42 Contudo, na doenc¸a deCrohn, há uma
comprovac¸ãodeque ocorredisbiose (como causaou con-sequência),porémasuplementac¸ãocomprobióticossempre falhouna prevenc¸ão derecaídas, excetonabolsite.Além disso, existe atenc¸ão específica para o desenvolvimento deconceitosde probióticosparacrianc¸asem riscos modi-ficados. Bebês prematuros apresentam um aumento do riscodedesenvolverenterocolitenecrosante,reduzidopela administrac¸ãodeprobióticosporviaoral.43
Basedoefeitobiológicodosprobióticos
Os benefícios à saúde de produtos e administrac¸ões de
probióticos são extremamente diversos e continuamente
expandidoscomnovasideiasedesenvolvimentoscientíficos.
Funcionalidademicrobiológica
Oobjetivofinaldasintervenc¸õesmicrobiológicaspormeio
de probióticos pode ser estabilizar ou melhorar a
home-ostase microbiana em uma área do corpo e reduzir a
invasãoecolonizac¸ãoporpatógenos.Aresiliênciadeuma
comunidademicrobianacontrainvasãoporcepasexógenas
dependeemgrandepartedadisponibilidadedenichos
estejamocupadospelacomunidademicrobianaendógena,
háumaumentodoriscodeinvasãoporpatógenosno
ecos-sistema,colonizac¸ãoeinfecc¸ãoposterior.
Os micro-organismos probióticos podem ser aplicados
para melhorar ou restaurar a homeostase microbiana em
dois cenários. Primeiramente, eles podem ocupar nichos
funcionaisdeixadosabertospelacomunidadeendógena,e
evitar, assim, que patógenos (oportunistas) ocupem esse
nicho.Esse processonormalmente édenominadoexclusão
competitivaevisaprincipalmenteàcompetic¸ãopor
nutri-entes,àsáreasfísicas (porexemplo, adesãoàmucosa)ou
aosreceptores.Osegundocenáriotemimaisumanatureza
antagônica,poisosprobióticospodemreduzirativamentea
invasãoouo desenvolvimentodepatógenos(oportunistas)
noecossistema. Essa abordagemvisa principalmente: i) à
produc¸ãodeácidosgraxosdecadeiacurtaeoutrosácidos
orgânicos(porexemplo,ácidoláctico)porprobióticos,que,
assim,reduzopHeaumentaoefeitobacteriostáticodos
áci-dosorgânicoscomrelac¸ãoaospatógenos,ii)àproduc¸ãode
bacteriocinas,quesãopequenospeptídeosmicrobianoscom
atividadebacteriostáticaoubactericidaeiii)àproduc¸ãode
espéciesreativasdeoxigênio,comoperóxidodehidrogênio,
altamentereativosequeaumentamoestresseoxidativodos
patógenosemmicroambientes.
Funcionalidadenutricional
Grupos microbianos específicos produzem vitaminas e
podem,assim,contribuirparaliberarvitaminasparao
hos-pedeiro humano. Além da vitamina K,44 vitamina B1245 e
piridoxina,46 outrasvitaminas,como biotina,ácido fólico,
ácidonicotínicoetiamina,podemserproduzidaspor micro--organismosintestinais.Essetipodeatividadepodeafetar asaúdedohospedeira econsidera-se, assim,que fornece possíveisefeitosprobióticos.
Adeficiênciadelactasecausaintolerânciaalactose,que resultaemcólicasabdominais,náuseaeinchac¸o.Ascepas probióticasquetêmlactasetêmsidoaplicadascomsucesso paraaliviarodesconfortodaintolerânciaàlactose.47
Outras funcionalidades nutricionais podem incluir a produc¸ãode compostos quepromovem a saúde.A potên-ciametabólica dosmicro-organismos intestinaisé enorme e podecompetir ouatémesmo ultrapassara dofígado.48
O ambiente intestinal abriga muitas pequenas fábricas químicas que produzemuma abundânciade componentes químicoscomefeitos demodulac¸ãodasaúde.49 Cepas
iso-ladas que produzem substâncias que promovem a saúde também podem ser consideradas tendo potencial pro-biótico. Por exemplo, a produc¸ão de ácidos linoleicos conjugados (ALC) que promovem a saúde foi relatada paracepasdeBifidobacterium,50 L.plantarumJCM155151
e cepas específicas de L. acidophilus. Além disso, a con-versãodosprecursores defitoestrógenosparabioativaros metabólitos por micro-organismos suplementados é uma possívelformadeadministrac¸ãodosprobióticosnofuturo. Porexemplo,Decroosetal.,jáisolaramumconsórcio micro-biano que converte daidzeína derivada de soja em equol bioativo,52 ao passo que Possemiers et al. fizeram uma
investigac¸ão invitro dopotencialprobióticodas cepasde
Eubacteriumlimosum paraconverter hop isoxanthohumol
em8-prenilnaringenina.53
Funcionalidadefisiológica
Tem sido relatado que os micro-organismos
probióti-cos melhoraram o trânsito gastrointestinal.
Hamilton--Milleranalisou anteriormente essa funcionalidadepara a
administrac¸ãodeprodutosprobióticosem idosos.54 Outros
possíveisefeitos fisiológicos podem incluira reduc¸ão, por probióticos,doinchac¸oouproduc¸ãodegás,amelhoriade absorc¸ãodeíonspelascélulasepiteliais dointestino55 ea
reduc¸ão da toxicidade dos sais biliares ou a reduc¸ão dos níveisdecolesterolnosangueporprobióticospositivoscom hidrolasedossaisbiliares.56,57
Reduc¸ãodoscomponentesprejudiciaisàsaúde nointestino
Osmicro-organismosprobióticostambémsãoaplicadospara
reduzirosriscosàsaúdedecorrentesdecomponentes
peri-gosos.Porexemplo, aexposic¸ãooral acontaminantes,de
umamatrizalimentar oudeumamatrizambiental(terra,
poeira, água...), é o cenário mais dominante pelo qual
ocorpo humano seexpõe internamentea contaminantes.
Eles podem incluir: i) micotoxinas, produzidas de fungos
emumagrandevariedadedeculturas,cereaisemespecial;
ii)xenobióticos com propriedades tóxicas, como resíduos
indesejadosapartirdacontaminac¸ãoambientaldacadeia
alimentar;ouiii)compostosperigososdoprocessoprodutivo
alimentar, como produc¸ão de hidrocarbonetos aromáticos
policíclicos(HAP)durante o cozimento dacarne.A forma
deac¸ãopelaqualessesprobióticosreduzemorisco
decor-rente de componentes perigosos ingeridos normalmente
está relacionada à ansorc¸ão do componente à biomassa
microbiana.Issoé, porexemplo, o casodaaflatoxina B1,
que,in vitro, mostrou-sevinculada a cepasprobióticas.58
Outraforma deac¸ão podeser a desintoxicac¸ãodireta do componente perigoso, como a quebra da fumonisina por
PediococcuspentosaecusL006,isoladodefolhasdemilho. Uma forma de ac¸ão final é mais indireta e se assemelha àmodulac¸ãoprobióticaacimadomicroambienteno intes-tino,ondeospatógenos(alimentos)produzemtoxinas.Por exemplo, relatou-se que a produc¸ão de ácidos orgânicos por micro-organismos probióticos afeta negativamente a produc¸ão da toxina Shiga 2da enterohemorrágica E. coli
O157:H7.
Funcionalidadeimunológica
Osbenefíciosimunológicosdosprobióticospodemser
devi-dos à ativac¸ão dos macrófagos locais e à modulac¸ão da
produc¸ão de IgA local e sistemicamente, a fim de
cau-sarmudanc¸asnosperfisdascitocinaspró/anti-inflamatórias
ou a modulac¸ão da resposta com relac¸ão aos antígenos
alimentares.59,60
Produtosprobióticosnaprevenc¸ãoetratamento
Osparágrafosaseguirnãovisamafornecerumavisãogeral
detodasasindicac¸õesnasquaisosprobióticosforam
poisnovosmanuscritossãopublicadossemanalmente.
Foca-mosnasindicac¸õesmaisrelevantesparacrianc¸as.
Diarreiainfecciosaaguda
Osprobióticos têmsidoamplamente estudados arespeito
daprevenc¸ãodediarreiainfecciosaaguda.Grandesensaios
clínicoscontroladoserandomizadosfornecemcomprovac¸ão
de um efeito muito modesto (estatisticamente
significa-tivo,porémdeimportânciaclínicaquestionável)dealgumas
cepasprobióticas(L.rhamnosusGGecepasdeL.reuterie
Bifidobacterium [B.] animalis subsp. lactis) na prevenc¸ão
dediarreia adquiridana comunidade.61-69 Para prevenc¸ão
de diarreia adquirida em creches, muitos ensaios clíni-cos randomizados e controlados por placebo conduzidos emdiferentespartesdomundoforampublicados.Os pro-bióticostestados foramprincipalmente L.rhamnosus GG, B.animalissubsp. lactissozinhos ouem combinac¸ãocom
Str. thermophilus e L. reuteri, L. rhamnosus (nãoGG) e
L. acidophilus, sozinhos ou em um estudo comparativo. A comprovac¸ão de sua eficácia nessas configurac¸ões é modestaapenasparaprevenc¸ãodediarreiae,àsvezes, tam-bémparaprevenc¸ãodeinfecc¸õesrespiratórias.66Contudo,
o efeito protetor sobre a prevenc¸ão de diarreia se torna menos significativo caso a incidência de diarreia (episó-diosporpaciente-mês),emvezdopercentualdepacientes comdiarreia,sejaconsiderada.68Emcrianc¸asinternadas,a
administrac¸ãodeL.reuteriDSM17938emcomparac¸ãocom placebonãoapresentouefeitosobreaincidênciageral da diarreianosocomial,incluindoinfecc¸ãoporrotavírus.70
Ape-sardeamesmacepanãoterevitadoadiarreiaemcrianc¸as em idade pré-escolar,71 o impactoclínico desses achados
podeserquestionado.72
O uso dos probióticos a seguir (em ordem alfabé-tica) pode ser considerado no tratamento de crianc¸as comgastroenteriteaguda,alémdeterapiadereidratac¸ão:
L. rhamnosus GG (baixa qualidade de comprovac¸ão;
forte recomendac¸ão) e S. boulardii (baixa qualidade de comprovac¸ão; forte recomendac¸ão). Comprovac¸ão menos convincente está disponível para L. reuteri DSM 17938 (qualidade de comprovac¸ão muito baixa; recomendac¸ão fraca) e L. acidophilus LB inativada pelo calor (quali-dade comprovac¸ão muito baixa; recomendac¸ão fraca).73
Essa, apesar de tradicionalmente discutida juntamente com outros probióticos, não se adequa à definic¸ão dos probióticos.Váriosensaiosclínicoscontroladose randomi-zadosavaliaramoefeitodaEnterococcusfaeciumSF6873.73
Uma análise de subgrupo feita em uma revisão Cochrane (datadapesquisa: julhode2010)constatou queaE. fae-cium SF68 reduziu o risco de diarreia com durac¸ão de
≥ quatro dias (4 RCTs, n=333; RR 0,21, IC de 95% 0,08
a 0,52).73 Contudo, estudos in vitro documentaram que
a cepa de E. faecium SF68 é um possível receptor de
genesderesistência àvancomicina.74 Considerando queo
risco de conjugac¸ão in vitro não podeser descartado, os probióticos com problemas de seguranc¸a não devem ser usados.73Publicac¸õesrecentesfortaleceramacomprovac¸ão
dosbenefíciosdaL.reuterinotratamentodediarreiaem crianc¸as internadas.75,76 Outras cepas ou combinac¸ões de
cepasforamtestadas, porémacomprovac¸ãodesua eficá-ciaéfracaoupreliminar.Misturasdediferentescepasnão
necessariamentesãomaiseficazes.77Como,empaíses
tropi-caiscomregiõesondehádeficiênciadezinco,ozincohojeé acrescentadoaosaldereidratac¸ãooral(SRO),oimpactodos probióticossobre aeficácia dozinco deveserestudado.77
Comouma gastroenterite agudaserá tratada espontanea-menteemquasetodacrianc¸a,oimpactodocusto/benefício determinará,emgrandeparte,seosprobióticossãousados ounão.78,79
Diarreiaassociadaaantibióticos(DAA)
O risco relativo total em uma metanálise de 63
ensaiosclínicoscontroladoserandomizados,queincluíram
11.811 participantes, indicou uma associac¸ão
estatistica-mente significativadaadministrac¸ãodeprobióticoscoma
reduc¸ãodaDAA(riscorelativo,0,58;ICde95%,0,50a0,68;
P<0,001;I(2),54%;[diferenc¸aderisco, ---0,07;ICde95%,
---0,10 a ---0,05], [número necessário a ser tratado 13; IC
de 95%, 10,3 a 19,1]).80 Outra metanáliseconcluiu que o
númeronecessárioasertratadoeradeoito.81Deacordocom
umametanáliserecente,osprobióticosreduzem significati-vamenteoriscodeDAAemcrianc¸as.82Aanálisedosubgrupo
pré-planejadamostrouqueareduc¸ãodoriscodeDAAestava associadaaousodeL.rhamnosusGG(ICde95%0,15a0,6),
S.boulardii(ICde95%0,07a0,6)ouB.lactiseStr. ther-mophilus(ICde95%0,3a0,95).82Paracadasetepacientes
que desenvolveriam diarreia enquanto tratadas com anti-bióticos,umamenosdesenvolveráDAAsetambémreceber probióticos.82ApenasaS.boulardiifoirelatadacomoeficaz
nadoenc¸aClostridiumdifficile(C.difficile).83---85
Recente-mente,umgrandeestudodeumúnicocentromostrouque a S. boulardiinão foieficaz, em idosos,na prevenc¸ão do desenvolvimentodeDAAounaprevenc¸ão deinfecc¸ãopor
C.difficile.86Emmuitosestudos,nãohácomprovac¸ãopara
sustentarousodequalquer(outro)probióticoparaprevenir arecidivadeinfecc¸ãoporC.difficileouparatratardiarreia porC.difficile existente.64 Umanovametanáliseconcluiu
queosprobióticosreduzemsignificativamenteaincidência de DAA em crianc¸as (22 ensaios clínicos; RR=0,42; IC de 95%,0,33a0,53)eaincidênciadeinfecc¸ãopediátricapor
C.difficile (5ensaios;RR=0,35;ICde95%0,13 a0,92).85 S. boulardii (RR=0,43;IC de95% 0,32a 0,60)e L. rham-nosus GG (RR=0,36; IC de 95% 0,19 a 0,69) são as duas melhorescepasestudadas.87 Emgrandepartedosestudos,
osprobióticos introduzidos juntamentecom otratamento comantibióticos.88
Diarreiadoviajante
Adiarreiadoviajanteéumacondic¸ãofrequentedegrande
impacto socioeconômico. É um desses assuntos sobre os
quais há maisanálises doque osestudosde pesquisa
ori-ginaispublicados.Diferentesensaiosclínicoscontroladose
randomizadosforamfeitosavaliandoaeficáciados
probió-ticosnaprevenc¸ãodadiarreiadoviajante.Umensaiocom
L.acidophiluse doiscomL.rhamnosusGG mostrou
resul-tados negativos.89---91 Um ensaio com S. boulardii relatou
um pequenoefeito, porém significativo, em umsubgrupo esugeriudiferenc¸asgeográficasarespeitodaeficácia.92Em
L.caseiDN-114001e S.boulardiienenhumaeficáciapara
L.acidophilus.93 Comoonúmerode estudossobrea
diar-reiadoviajanteémuitolimitado,umametanáliserecente concluiu que não há eficácia dos probióticos na diarreia doviajante.94 Nãoexistemdados sobreosprebióticose a
prevenc¸ãooutratamentodadiarreiadoviajante.Emgeral, o númerode estudosé muito pequenopara possibilitar a formulac¸ãoderecomendac¸ões.95
Síndromedointestinoirritável(SII)
Existeumaquantidadesubstancialnaliteraturaarespeito
doefeitodosprobióticossobreaSIIemadultos,porémos
dadosemcrianc¸assãolimitados.UmarevisãoCochraneem
2009 não conseguiu mostraro efeito dos suplementos de
fibraseregistrouumefeitolimitadodoslactobacilossobre
ossintomas,emcomparac¸ãocomoplacebo(RC1,17;ICde
95%0,62,2,21).96
Um ensaio clínico controlado e randomizado de seis semanascomL.rhamnosusGGemcomparac¸ãocomo pla-cebomostrouresultadosnegativosem50crianc¸aseadultos jovens, apesar de ter havido uma menor incidência de percepc¸ão de distensão abdominal no grupo L. rhamno-sus GG.97 AL.rhamnosusGG, porémnãoplacebo, causou
uma reduc¸ão significativa da frequência e gravidade da dor abdominal, em comparac¸ão com a linha de base, e influenciou os testes de permeabilidade intestinal.98 Uma
metanálisemostrouque,emcomparac¸ãocomoplacebo,a suplementac¸ãocomL.rhamnosusGGestáassociadaauma taxa de respondedores ao tratamento significativamente maiorna populac¸ão geral comdor abdominalrelacionada adisfunc¸õesgastrointestinaisenosubgrupoSII.99 Contudo,
nenhuma diferenc¸a foi encontrada em crianc¸as com dor abdominalfuncionaloudispepsiafuncionalquereceberam placeboouL.rhamnosusGG.
Um estudo cruzado randomizadocom VSL#3 e placebo por seis semanas, com um período de intervalo de duas semanas,em 59pacientes mostrouumefeito superior do VSL#3 em comparac¸ão com o placebo no alíviode sinto-mas,bemcomonador/desconfortoabdominal,noinchac¸o abdominal/gases e na avaliac¸ão familiar a respeito da perturbac¸ãodavida.99 Nenhumadiferenc¸asignificativafoi
encontradanopadrãodasfezes.100
Não existemdadossobrea prevenc¸ão ouotratamento daSIIcom prebióticos.Dados deumensaio sugeremque, em neonatos, uma fórmula a base de soro de leite com prebióticosfornecemaiorconfortogastrointestinaldoque umafórmula decontrole.101 Uma fórmulaà base de
pep-tídeoscomfibrafoi bemtoleradacomoumafórmula sem fibrasemumapequenapopulac¸ãodecrianc¸ascom proble-mas gastrointestinais.102 Os extremos da consistência das
fezesforamnormalizadoscomfórmulaquecontinhafibras. Nãoforamobservadasdiferenc¸assignificativasentreasduas fórmulasquantoavômito,dorabdominal,ingestãode ali-mentosouganhodepeso.103Ossimbióticosdevemserainda
maisinvestigadosnessaindicac¸ão.103Osprobióticossãomais
eficazesdoqueoplacebonotratamentodepacientescom dorabdominalrelacionadaadoenc¸asgastrointestinais funci-onais,principalmentearespeitodepacientescomsíndrome dointestinoirritável.104
Helicobacterpylori
O uso de probióticos em indivíduos colonizados por
H.pylori cominflamac¸ão gástricaé justificadopormuitas
observac¸ões. Cepas específicas de Lactobacillus e
Bifido-bacerium exercem efeitos bactericidas in vitro sobre o
H. pylori por meio da liberac¸ão de bacteriocinas ou da
produc¸ãodeácidosorgânicose/ouinibemsuaaderênciaàs
célulasepiteliais.Essesefeitosdeprotec¸ãoforam
confirma-dosemanimais.Osensaiosclínicossãomuitosimportantes,
poisos resultados in vitro nem sempre podem ser
repro-duzidos em pacientes. Os probióticos reduzem a carga
bacterianaemelhoramarespostaimunológica.105Os
resul-tadosdos ensaios clínicos indicam que osprobióticos em geral não erradicam o H. pylori, porém reduzem a den-sidade da colonizac¸ão e mantêm, assim, menores níveis desse patógeno no estômago; em associac¸ão com trata-mentoscomantibióticos,alguns probióticosaumentam as taxasdeerradicac¸ãoe/oureduzemosefeitosadversos cau-sadospelosantibióticos.Váriosestudosmostramumataxa deerradicac¸ãode moderadaa maior(∼10%)doH. pylori
quandoosprobióticossãoassociadosaosantibióticose ao inibidordabombadeprotões.106ApesardeaL.rhamnosus
GGparecenãomelhoraraerradicac¸ão,107grandepartedas
bactériasprobióticasedaslevedurasreduzosefeitos adver-sosdos regimes padrãodeerradicac¸ão doH. pylori.108,109
A suplementac¸ão com probióticos na terapia tripla para infecc¸ão porH. pylori pode ter efeitos benéficossobre a erradicac¸ãoesobreosefeitoscolateraisdaterapia, princi-palmentediarreia,emcrianc¸as.110
Constipac¸ão
Aconstipac¸ãoéumproblemafrequentenainfância,sobrea
qualosprebióticoseprobióticospodemterumainfluência
positivasobreamicrobiotaintestinal,comumefeitosobrea
consistênciaefrequênciadasfezes.Infelizmente,os
resul-tadosdosestudossãocontraditórios.Emumensaioaberto,
aB.breve foi eficaznoaumento dafrequênciadas fezes
emcrianc¸ascomconstipac¸ãofuncional.111Adicionalmente,
teveumefeitopositivosobreaconsistênciadasfezes, redu-ziuonúmerodeepisódiosdeincontinênciafecalediminuiu adorabdominal.111Emoutroensaioaberto,umamisturade
probióticos(Ecologic Relief®, Winclove Pro Biotics, Países Baixos)com B.bifidum, B. infantis, B.longum, L. casei,
L. plantarum e L. rhamnosus mostrou efeitos positivos
sobreossintomasdaconstipac¸ão.112 AL.rhamnosusLcr35
foi eficaz no tratamento de crianc¸as com constipac¸ão crônica.113 Foi relatado que a B. lactis não foi eficaz
na consticac¸ão.94,114 A L. reuteri DSM 17938 mostrou um
efeito positivo sobre a frequência intestinal de crianc¸as comconstipac¸ãocrônica,mesmoquandonãohouve melho-ria na consistência das fezes e nos episódios de choro inconsolável.115 Umestudobrasileiromostrouuma
influên-cia positiva do iogurte sobre a frequência das fezes, comumefeito adicional doiogurte suplementadocom B. longum.116 Em crianc¸as constipadas, oproduto lácteo
fer-mentado com B. animalis subsp. lactis DN-173 010 não aumentou a frequência das fezes, porém esse aumento foi comparável no grupo controle.117 Atualmente, não
produtoslácteosfermentadoscomcepaDN-173010 nessa categoriadepacientes.117Nãofoiencontradacomprovac¸ão
dequalquerefeitoparasuplementoslíquidos,prebióticos, probióticosou intervenc¸ão comportamental.118 Os
probió-ticos não têm efeitos comprovados sobre crianc¸as com constipac¸ãofuncional.104Atéquemaisdadossejam
ofereci-dos,osprobióticosdevemserconsideradoseminvestigac¸ão paraotratamentodaconstipac¸ão.119
Enterocolitenecrosante
Aenterocolite necrosante (ECN)é uma doenc¸agrave que
ocorreprincipalmente em bebês prematuros. Levantou-se
ahipótesedequeo desenvolvimentoanormalda
microbi-otagastrointestinaléumdospossíveisfatoresetiológicos.
Aprimeirapublicac¸ãoarelatarqueaL.acidophiluseaB.
infantis reduziram a ECN é datada de 1999.120 Isso
ocor-reu após um estudo negativo ter mostrado que sete dias de suplementac¸ão com L. rhamnosus GG, com início na primeira alimentac¸ão, não foram eficazes na reduc¸ão da incidência deinfecc¸ão do trato urinário,ECN e sepse em neonatos prematuros.121 Então, vários ensaios
randomiza-doscomdiferenteslactobacilosebifidobactériasmostraram umareduc¸ãosignificativanodesenvolvimentodaECN.122,123
Apesarde tersidomostrado quea S.boulardii melhoraa ECNinduzidaporhipóxia/reoxigenac¸ãoemratosjovens,124
ela não protege os neonatos contra a ECN.125 Uma
revi-são Cochrane concluiu, em 2008, que a suplementac¸ão enteral com probióticos reduz a incidência de ECN está-gio II ou mais e mortalidade.126 Infecc¸ões sistêmicas ou
eventosadversosgravesnãoforamdiretamenteatribuídos aomicro-organismoprobióticosadministrado.126Deacordo
comosensaiospublicados,onúmeronecessárioaser tra-tadoparaprevenirumcasodeECNé 21e 27.126Contudo,
os centrosnos quais esses ensaios foram feitos têm uma incidência muito maior de ECN do que grande parte dos centros europeus e americanos. A recomendac¸ão poderá ser diferente em centros com umaincidência elevadade ECN,nosquaisasoutrasmedic¸õesparareduzira ECNsão difíceisdeseraplicadas.ArevisãoCochraneatualizadade 2011mostraconclusõesdiferentes:asuplementac¸ão ente-raldeprobióticosprevine ECNgravee todasascausasde mortalidadeem neonatos prematuros.127 Arevisão
atuali-zadadacomprovac¸ãodisponíveljustificaumaalterac¸ãona prática. São necessários mais estudos para avaliar a efi-cácia em neonatos com extremo baixo peso ao nascer e paraavaliara formulac¸ãoe a dose maiseficazesa serem usadas.127Odebatearespeitodeseadministrarounão
sis-tematicamenteprobióticosaprematuroscontinuaatéhoje. AanálisesistemáticadaAssociac¸ãoAmericanadeCirurgia PediátricaedoComitêdeEnsaiosClínicosconcluídaem2012 reconhece quea revisãoCochrane apoiao usode probió-ticos profiláticos em neonatos prematuros com menosde 2.500gramasparareduziraincidênciadeECN,bemcomo o uso deleite materno em vez de fórmula quando possí-vel.Não existe comprovac¸ão clara para justificaro início postergadoou o avanc¸o lento dos alimentos.128 Contudo,
um grupo de especialistas em nutric¸ão e neonatologistas concluiuquenãoexistecomprovac¸ãosuficientepara reco-mendarousorotineirodeprobióticosparareduziraECN.129
Deacordocomessegrupo,existemdadosencorajadoresque
justificamainvestigac¸ãoadicionalcomrelac¸ãoàeficáciae seguranc¸a deprobióticos específicosem circunstâncias de altaincidêncialocaldeECNgrave.129Deacordocomoutros,
ascomprovac¸õesdisponíveisaindasãomuitolimitadaspara recomendarprobióticosnareduc¸ãodaECN.130Outros
espe-cialistas sugerem que pode ser antiético não administrar probióticos em bebês prematuros na reduc¸ão da ECN.131
Asuplementac¸ãoenteraldeprobióticosprevineECNgravee todasascausasdemortalidadeemneonatosprematuros.132
Cólica
A cólica é um problema frequente em neonatos e os
paisnormalmentebuscamdesesperadamenteumasoluc¸ão.
Nessaindicac¸ão,oefeitodaL.reuteritemsido
exaustiva-menteestudadoemneonatosamamentados.133---135Contudo,
dados recentes sugerem que os neonatos que receberam o mesmo probiótico choram 50 minutos mais do que os que receberam placebo.136 Dupontet al. relataram a
efi-cácia de outra cepa probiótica em neonatos alimentados porfórmula.137UmsachêsimbióticocomumbilhãodeCFU
de: L. casei, L. rhamnosus, Str. thermophilus, B. breve,
L. acidophilus, B. infantis, L. delbrueckii subsp. bulgari-cus e fruto-oligossacarídeos mostrou-seeficaz na reduc¸ão da cólica em bebês amamentadosem comparac¸ão com o placebo.138
Alergiaedermatiteatópica
Um tratamento simultâneo com probióticos e prebióticos
(uma mistura de qatro cepas e galacto-oligossacarídeos)
dado a mulheres grávidas por duas-quatro semanas antes
do parto e aos neonatos por seis meses,em comparac¸ão
comoplacebo,nãomostrouefeitosobreaincidência
acu-muladadedoenc¸asalérgicasaosdoisanos,porémmostrou
uma tendência de reduc¸ão das doenc¸as associadas à IgE
(atópica), poisfoi observadaumareduc¸ãosignificativado
eczema (atópico).139 Contudo, Taylor et al. contestaram
o papel dos probióticos na prevenc¸ão de alergias, pois constataramqueasuplementac¸ãoprobióticaprecocecom
L.acidophilusnãoreduzoriscodedermatiteatópica(DA) em neonatos de alto risco e nem mesmo foi associada a um aumento da sensibilizac¸ão alergênica em neonatos que recebem suplementos.140 Uma revisão Cochrane de
2007concluiu quenãohouvecomprovac¸ãosuficiente para recomendaro acréscimodeprobióticosà alimentac¸ão dos neonatos para prevenir doenc¸as alérgicas ou hipersensibi-lidade alimentar.141 Apesar deterhavidoumareduc¸ãono
eczemaclíniconosneonatos,esseefeitonãofoi compatí-velentreosestudose foiaconselhadocautelaem virtude das preocupac¸õesmetodológicas comrelac¸ão aosestudos incluídos.142 Contudo,aeficácia daintervenc¸ãoprobiótica
nareduc¸ãodadermatiteatópicae/oudoenc¸aalérgicapode dependerdomomentodaintervenc¸ão.Aadministrac¸ão pre-ventiva dosprobióticospodeser eficazapenas sedurante agravidez.Osprobióticosadministradosa mãesnão sele-cionadasreduziram aincidência cumulativadaDA,porém nãoapresentaramefeitosobreasensibilizac¸ãoatópica.142
Contudo, uma mistura de várias cepas de bactérias não afetaodesenvolvimentodeeczemaatópico, independente-mentedeconteremlactobacilosounão.143 AL.rhamnosus
HN001 mostrou-se eficaz contra o eczema nos primeiros dois anos de vida e persistiu aos quatro, ao passo que a
B.animalis subsp. lactis HN019não apresentou efeito.144
Portanto,nãoapenasomomentodaadministrac¸ão parece serimportante,mastambémaespecificidadedacepa. Con-tudo, o momentoda administrac¸ão e a especificidade da cepaforam,então,novamentecontraditospelametanálise de Pelucchi et al., que sustentaram um papel moderado dos probióticos na prevenc¸ão da dermatite atópica e da dermatiteatópicaassociadaàIgEemneonatos,porém des-consideraramo momentodeuso dosprobióticos(gravidez ouiníciodavida)ouo(s)indivíduo(s)querecebeu(ram)os probióticos(mãe,crianc¸aouambos).145 Osdadossobreos
probióticosesobreasalergiasprecisamdeesclarecimento adicional,poissãodecertaformacontraditórios.Podeser que asdiferenc¸as geográficas ou genéticas desempenhem umpapelprejudicial,principalmentenadermatiteatópica. Noventa neonatoscomdermatiteatópicaeidade<sete meses foram randomizados para receber uma fórmula infantil com B. breve M-16V e uma mistura de galacto--oligossacarídeosdecadeiacurtaefruto-oligossacarídeosde cadeialongaouamesmafórmulasemsimbióticosdurante 12 semanas.146 Não houve diferenc¸as significativas entre
o simbiótico e o grupo placebo.146 O mesmo grupo
mos-trou que os simbióticos previnem os sintomas da asma em neonatos com DA.147 Ao mesmo tempo, outro grupo
relatou que uma combinac¸ão simbiótica de L. salivarius
maisfruto-oligossacarídeosésuperioraoprebióticosozinho no tratamento da DA infantil moderada a grave.148
Ape-sar de alguns estudos com probióticos como tratamento daDA mostraremumbenefício,149 grande parte dos
estu-dosé negativa.Nenhum benefíciofoirelatadoa partirda suplementac¸ãocomB.animalissubsp.lactisouL. paraca-seinotratamentodeeczema,quandofornecida comoum adjuvanteaotratamentotópicobásico,enãohouveefeito sobreaprogressãodadoenc¸aalérgicanosindivíduosentre ume três anos.150 Grande parte das análises conclui que
os probióticos não são eficazes na reduc¸ão da dermatite atópica. Esses resultados contraditórios são sugestivos de especificidadedacepa ouinfluênciagenética sobrea efi-cácia dosprobióticos emcrianc¸as com dermatiteatópica. Uma análise de 13 estudos de probióticos no tratamento de eczema estabelecido não mostrou comprovac¸ão con-vincente de benefícios clinicamente válidos.151 Contudo,
deacordocomumametanáliserecente,o resultadogeral sugerequeosprobióticospodemserumaopc¸ãoparao tra-tamento de dermatite atópica, principalmente dermatite atópicamoderadaagrave,enenhumacomprovac¸ãoque sus-tentasseopapelbenéficodos probióticosemneonatos foi encontrada.152
Infecc¸õesextraintestinaiseoutrosefeitos
Nenhum estudo pediátrico demonstrou efeitos benéficos
definidos da administrac¸ão de probióticos no tratamento
deinfecc¸õesextraintestinais,comoinfecc¸õesrespiratórias
ou otite média.88,153 Não existe comprovac¸ão de que os
probióticos reduzem infecc¸ões extraintestinais. Há certa
comprovac¸ão de que alguns lactobacilos podem prevenir infecc¸ões urinárias recorrentesem mulheres. Contudo, os dadosem crianc¸as sãoescassos.Omesmo é verdadepara vulvovaginiterecorrente.Sazawaletal.mostraramqueleite enriquecido com prebióticos e probióticos impediu o sur-gimentode morbidades dentre as crianc¸as em um ensaio clínicocontroladoerandomizadoemumacomunidade.154
A candidíase representa 10-20% das infecc¸ões san-guíneas nas unidades de terapia intensiva pediátricas (UTIPs)e umaumento significativona morbidez, na mor-talidade e no tempo de internac¸ão.155 Poucos estudos
demonstraram que os probióticos conseguem impedir a excrescência e colonizac¸ão da Candida em neonatos, ao passoque seu papel na prevenc¸ão de candidíaseinvasiva nessespacientesaindaéincerto.155
Fitases purificadas de B. longum subsp. infantis e
B. pseudocatenulatum reduzem o conteúdo do fitato em
comparac¸ãocomasamostrascontrole(nãotratadasou tra-tadascomfitasefúngica)elevaramaumaumentonosníveis detrifosfatodemioinositol.156Esseéoprimeiroexemploda
aplicac¸ãodefitasespurificadasdebifidobactériasno proces-samentodealimentosemostraopotencialdessasenzimas aseremusadasem produtos paraconsumo humano.156 As
bactériasdoácidolácticomelhoramasíntesedevitaminas B2,B11eB12etêmpossíveisestratégiasparaaumentaro teordevitaminaBemprodutosàbasedecereais.157A
bac-tériaL.produtoradevitaminastemlevadoàelaborac¸ãode novosalimentosfuncionaisfermentados.157
Atualmente, a obesidade pandêmica é assunto de interesseemtodosospaísesdesenvolvidoseem desenvolvi-mento.Otratamentocomprobióticosmudaseletivamente acomposic¸ãodamicrobiotaintestinalemfavordeumgene específico e até mesmo de uma cepa específica. Poucos estudos de intervenc¸ão com probióticos em pessoas com sobrepeso ou obesas foram publicados até hojee grande partedelesfocaemL.ouB.Aadministrac¸ãodeumacepa deL. gasseri em pacientes obesos e com diabetes tipo 2 mostroureduzir o índice de massa de gordura (visceral e subcutânea)edemassacorporal.158Alémdisso,Andreasen
etal.demonstraramqueaadministrac¸ãodeLactobacillus spp.afetapositivamenteasensibilidadeàinsulina.159Uma
comprovac¸ãoatrativasugerequeamodulac¸ãodamicrobiota intestinalcomprobióticosreduzoíndicedemassacorporal emcrianc¸aselimitaoganhodepesoexcessivoduranteos primeirosanosdevida(até10anosdeacompanhamento).160
Atéagora,apenaspoucosdadosestãodisponíveisarespeito da possível aplicac¸ão dos lactobacilos ou bifidobactérias paraneutralizaraadiposidade.
Transplantedemicrobiotafecal
Umanovaabordagememaplicac¸õesterapêuticas
microbia-naséotransplantedemicrobiotaintestinal,principalmente
emcondic¸õesdedifíciltratamento desituac¸õesnasquais
sesabe queamicrobiotafecaléanormal.161,162 Osefeitos
colateraisobservadosjustificamacautela nabusca contí-nuaporessaopc¸ãodetratamento.162Existecomprovac¸ãode
resultadospositivos terem sido relatados.163 A microbiota
transplantada deve ser cuidadosamente selecionada para patógenos.164 Bacteremia foi relatada como um evento
adverso.165Contudo,foirelatadaaprimeiracuradacolite
deinícioprecoceapós transplantedemicrobiotafecal.166
Estudos adicionais devem agora focar nos motivos para sucessoefalha.
Seguranc¸aeefeitoscolaterais
Os probióticos têm um extenso histórico de seguranc¸a,
relacionado principalmente ao uso de lactobacilos e
bifidobactérias.167 A experiência com outros
micro--organismosusadoscomo probióticosémaislimitada.Não existe isso de risco zero, principalmente no contexto de determinadasformasdesusceptibilidadedohospedeiro.167
Os probióticos ‘‘geralmente são considerados seguros’’ e seusefeitos colateraisnoatendimentoambulatorialquase nãoforamrelatados.Grandesestudosepidemiológicosem paísesondeo usode probióticosé endêmicodemonstram (emadultos)baixasratasdeinfecc¸ãosistêmica,entre0,05 e0,40%.168 Aadministrac¸ãodurantea gravidezeprimeira
infância é considerada segura.169 Os componentes dos
probióticos podem conter alérgenos ocultos de alimentos e podem não ser seguros para indivíduos com alergia a leite de vaca ou ovo de galinha.170 Infecc¸ões invasivas
documentadas foram notadas principalmente em adultos imunocomprometidos. Infecc¸ões invasivas em neonatos e crianc¸as são extremamente raras.171-173 Dois casos de
bacteremia atribuíveis à suplementac¸ão com lactobacilos com isolados clínicos e de suplementos genotipicamente idênticos foram relatadas recentemente em um neonato eem umacrianc¸a semdoenc¸agastrointestinalsubjacente ou condic¸ão de imunocomprometimento.174 Foi relatada
sepsecomlactobacilosprobióticosem crianc¸ascom intes-tino curto. Recentemente, a transferência de plasmídeos resistentesaantibióticosmostrou-seclinicamentepossível. Ousodelongoprazodeprobióticossobpressãodeselec¸ão deantibióticospodecausarresistênciaantibióticaeogene resistente pode ser transferido para outras bactérias.175
Não foi relatada translocac¸ão do trato gastrointestinal na circulac¸ão sistêmica. Há um pobre conhecimento do público do conceito de risco, em geral, e da análise de risco/benefício,em particular.168 Aincertezacom relac¸ão
aopotencialdetransferênciadaresistênciaantibióticacom probióticospersiste,porémoriscopareceserbaixocomos produtosprobióticosdisponíveisatualmente.168Comocom
outras formas terapêuticas, a seguranc¸a dos probióticos deve ser considerada de cepa para cepa.168 Os possíveis
benefíciosdasuplementac¸ãodevemserpesadosemrelac¸ão ao risco de desenvolvimento de uma infecc¸ão invasiva resultantedaterapiaprobiótica.
Conclusão
Os probióticos entraram na corrente principal de saúde.
Amicrobiota gastrointestinalé essencial parao
desenvol-vimento do sistema imunológico. Apesar de as principais
indicac¸õesdo uso médicodos probióticos ainda seremna
áreadeprevenc¸ão etratamentodedoenc¸as
gastrointesti-nais,gradualmentemaiscomprovac¸õessãocoletadassobre
as indicac¸ões extraintestinais, como vaginite, dermatite
atópica e infecc¸ões respiratórias. Ensaios clínicos
contro-ladoserandomizadoscomoprodutovendidonasindicac¸ões
alegadas sãoobrigatóriosantesdouso deumproduto ser
recomendado. Hoje,aL.rhamnosus GGeS.boulardiisão
asmelhorescepasestudadas,apesardealiteraturarecente
fornecer muitas informac¸ões positivas sobre a L. reuteri.
Apesar de efeitos adversos terem sido esporadicamente
relatados, osprobióticos podemserconsideradosseguros.
Ousoinadequadoeprodutosnãovalidadosconstituem
pos-síveisdesvantagens.
Conflitos
de
interesse
YvanVandenplaséconsultordaBiocodexedaUnited
Phar-maceuticals. Os outros autores não relataram possíveis
conflitosdeinteresse.
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