www.jped.com.br
ARTIGO
DE
REVISÃO
Viral
bronchiolitis
in
young
infants:
new
perspectives
for
management
and
treatment
夽
Mauricio
T.
Caballero
a,∗,
Fernando
P.
Polack
ae
Renato
T.
Stein
baFundaciónInfant,BuenosAires,Argentina
bPontifíciaUniversidadeCatólicadeRioGrandedoSul,CentroInfant,PortoAlegre,RS,Brasil
Recebidoem11dejulhode2017;aceitoem13dejulhode2017
KEYWORDS
Viralbronchiolitis; Infants;
Respiratorysyncytial virus
Abstract
Objective: Theaimofthisreviewwastoaddressadvancesinmanagementandtreatmentof acuteviralbronchiolitisininfants.
Sources: A systematic review search was made including all articles published in English between2010and2017,andavailableintheelectronicdatabasesPubMedandCochrane Cen-tralRegisterofControlledTrials(CENTRAL)andspecializedregisteroftheAcuteRespiratory InfectionsGroup(Cochranereviewgroup).ThefollowingMESHtermsinEnglishwereincluded, usingdifferentBooleanoperatorsforthesearchstrategy:‘‘bronchiolitis,viral,’’‘‘diagnosis,’’ ‘‘epidemiology,’’‘‘etiology,’’‘‘therapy,’’‘‘virology,’’‘‘preventionandcontrol,’’‘‘respiratory syncytialvirus,human.’’Additionalfilterswereused.
Summaryoffindings: Feweffectiveinterventions arerecommendedfor themanagementof RSVbronchiolitisinyounginfants.Themaingoalistoensureanadequateoxygen supplemen-tationandfluidbalancewheneverdeemednecessary.Hypertonicsalinenebulizationishelpful onlyforhospitalizedinfants.NumerousantiviraldrugsandspecificvaccinesforRSVareunder evaluationandforetelladvancesindiseasemanagementinthenearfuture.
Conclusion: A number of promisingnew technologies areadvancingin thefield. Untilnew interventionsbecamefeasible,earlydetectionandmodificationofpreventableriskfactorsis essentialtoimproveoutcomes.
©2017SociedadeBrasileiradePediatria.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Thisisanopen accessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/).
DOIserefereaoartigo:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2017.07.003
夽 Comocitaresteartigo:CaballeroMT,PolackFP,SteinRT.Viralbronchiolitisinyounginfants:newperspectivesformanagementand
treatment.JPediatr(RioJ).2017;93:75---83.
∗Autorparacorrespondência.
E-mail:[email protected](M.T.Caballero).
PALAVRAS-CHAVE
Bronquioliteviral; Neonatos; Vírussincicial respiratório
Bronquioliteviralemneonatosjovens:novasperspectivasparamanejoetratamento
Resumo
Objetivo: Abordaravanc¸osnomanejoenotratamentodebronquioliteviralagudaemneonatos. Fontes: Umapesquisadeanálisesistemáticafoifeitaeincluiutodososartigospublicadosem inglêsentre 2010e2017e disponíveis nasbasesde dadoseletrônicas PubMed,noRegistro Centralde EnsaiosControlados (Central)da Cochranee noregistroespecializadodo Grupo deInfecc¸õesRespiratóriasAgudas(grupoderevisãoCochrane).OsseguintestermosMESHem inglêsforamincluídosnaabordagemcomdiferentesoperadoresbooleanosparaaestratégiade pesquisa: ‘‘bronquiolite,viral’’, ‘‘diagnóstico’’,‘‘epidemiologia’’, ‘‘etiologia’’, ‘‘terapia’’, ‘‘virologia’’,‘‘prevenc¸ãoecontrole’’,‘‘vírussincicialrespiratório,humano’’.Foramusados filtrosadicionais.
Resumodosachados: Poucasintervenc¸õesefetivassãorecomendadasparaomanejoda bron-quioliteporVSRemneonatosjovens. Oprincipalobjetivoégarantirumasuplementac¸ãode oxigênioadequadaeequilíbriodefluidossemprequeconsideradonecessário.Anebulizac¸ão desoluc¸ãosalinahipertônicaajudaapenasemcasosdeneonatoshospitalizados.Vários medi-camentosantivirais evacinasespecíficas contraVSRestãoemfase deavaliac¸ãoepredizem avanc¸osnomanejodadoenc¸anofuturopróximo.
Conclusão: Várias novas tecnologias promissoras avanc¸am no campo. Até que as novas intervenc¸ões setornem viáveis,adetecc¸ão precoceeamodificac¸ão defatores deriscode prevenc¸ãosãofundamentaisparamelhorarosresultados.
©2017SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigo OpenAccesssobumalicenc¸aCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4. 0/).
Introduc
¸ão
Abronquioliteporvírussincicialrespiratório(VSR)éacausa mais frequente de infecc¸ão do trato respiratório inferior (ITRI)einternac¸ãoemneonatosjovensemtodoomundo.1,2 A doenc¸a foi associada a até 199.000 óbitospor ano em crianc¸ascommenosdecincoanos(U5)eaproximadamente ummilhãodeinternac¸ões anualmente;1---4 99% desses óbi-tos ocorrem em países em desenvolvimento.1 Em países industrializados, os óbitos por VSR não são frequentes e estão associados a doenc¸as pulmonarescrônicas, doenc¸as neuromusculares,doenc¸acardíaca,síndromedeDowne nas-cimento prematuro.5 Até os dois anos, mais de 95% das crianc¸asforaminfectadaspelovírus.6
A bronquiolite aguda por VSR é uma doenc¸a sazonal, que normalmente comec¸a entre o outono e a prima-vera,com seupico noinverno.Ostrópicos sãoaexcec¸ão e não há sazonalidade específica nessas regiões, ape-sar da associac¸ão hipotética de algumas epidemias à estac¸ão das chuvas.2 A infecc¸ão por VSR normalmente é leve e comec¸a com sintomas do trato respiratório superior, assemelha-se a um resfriado comum.7,8 Depois de alguns dias, a doenc¸a passará a afetar os bronquío-los distais em alguns pacientes, com sinais clínicos de taquipneia, pieira, crepitac¸ões, roncos e retrac¸ão torácica.7,9 Aproximadamente 1 a 3% das crianc¸as infec-tadasdesenvolvemdificuldadesdealimentac¸ão,apneiaou nãoconseguemmanter asaturac¸ão deoxigênio adequada (SpO2),o que exige internac¸ão hospitalarpara terapiade apoio.2,4,10 Poucos neonatos, principalmente aqueles com comorbidades,avanc¸arãoparainsuficiênciarespiratóriaou óbito.1,2,5 Diversos estudossugeremumaassociac¸ão entre
bronquiolitegraveporVSRepieirarecorrente,que desapa-receaotérminodaprimeiradécadadevida.11---13Commaior frequência doque a VSR, osrinovírus, quando associados àsensibilizac¸ãoatópicanoiníciodavida,sãoassociadosà asma.14Ocustototaldasinternac¸õesdevidoabronquiolite nosEstadosUnidosem2009foipróximodedoisbilhõesde dólares. Apesar de astendências nastaxas deinternac¸ão nosEstadosUnidosteremcaídoentre2000e2009,oscustos aumentaram devido ao aumento douso de terapia inten-siva em pacientes de alto risco.15 Porém, apesar de sua alta morbidez,despesas econômicascomrelac¸ãoàstaxas demortalidadeempaísesemdesenvolvimentoeassociac¸ão daVSRcomsequelaspulmonarestransitórias(porexemplo: pieira recorrente), o tratamento deITRI por VSR aindaé sintomáticoetemlacunassignificativas.Ademais,maisde 50 anos após sua descoberta,nenhuma vacina licenciada contraVSR estádisponível. O palivizumabe, umanticorpo monoclonalhumanizado(mAb)efetivocontraaproteínade fusão (F)do VSR, estádisponível paraneonatos prematu-ros,comdisplasiabroncopulmonar(DBP)ecomcardiopatia congênitacianótica.16Apesardeopalivizumabereduzir sig-nificativamenteaITRIporVSRgrave,omedicamentoécaro eexigediversasdoses,limitaseuusoempaíses industriali-zadoseemdesenvolvimento.Assim,vacinasetratamentos segurosebaratossãoextremamentenecessáriospara dimi-nuiroimpactodoVSRemcrianc¸as.
Fontes
disponíveis nas bases de dados eletrônicas PubMed, no RegistroCentraldeEnsaiosControlados(Central)da Coch-rane e no registro especializado do Grupo de Infecc¸ões Respiratórias Agudas (grupo de revisão Cochrane). Rela-tórios de diretrizes recentes também foram pesquisados. Os seguintes termos MESH em inglês foram incluídos na abordagem com diferentes operadores booleanos para a estratégiade pesquisa daPubmed: ‘‘bronquiolite, viral’’, ‘‘diagnóstico’’,‘‘epidemiologia’’,‘‘etiologia’’,‘‘terapia’’, ‘‘virologia’’,‘‘prevenc¸ãoecontrole’’,‘‘vírussincicial res-piratório,humano’’.Foramusadosfiltrosadicionais:idades entre um e 23 meses e metodologia de estudo (ensaio clínico, estudo comparativo, ensaio clínico controlado, diretriz,metanálise,diretrizdeprática,ensaioclínico con-troladoerandomizadoeanálisessistemáticas).Alémdisso, buscamos estudos na biblioteca Cochrane, após registro especializado no ‘‘Grupo de Infecc¸ões Respiratórias Agu-das’’,tópico‘‘saúdedacrianc¸a’’,‘‘pulmãoeviasaéreas, infecc¸õesrespiratórias:bronquioliteevírussincicial respira-tório’’.OstermosMESHdapesquisanoCentralforam‘‘vírus sincicialrespiratório,humano’’e‘‘bronquiolite,viral’’.
Uma busca foi feita em ClinicalTrials.gov para encon-trarnovasvacinas,anticorposetecnologiasantiviraiscontra infecc¸ão por VSR. Para esse fim, foram incluídos termos eminglêscomo‘‘infecc¸õesporvírussincicialrespiratório’’, filtrados pelo status do estudo (ativo, em recrutamento, ainda não recrutados, período de inscric¸ão), critérios de elegibilidade(crianc¸as egrávidas adultas),tipodeestudo intervencionistaefasedoestudo(1a3).
Resumo
dos
achados
Diagnósticoemonitoramento
Não há escore amplamente validado para a gravidade da ITRIporVSR.Umexamefísicoabrangenteéessencialparaa avaliac¸ão inicialdos pacientes.Evidênciasdealimentac¸ão ou ingestão de fluidos inadequada, histórico de apneia, letargia ou insuficiência respiratória moderada a grave (dilatac¸ãonasal,taquipneia,roncos,retrac¸õesoucianose) e/ouumasaturac¸ãodeoxigênio(SaO2)≤92%noarambiente (os pontos de corte para saturac¸ão de oxigênio aceitável variamporpaís),garantiadeinternac¸ão,depreferênciaem umhospitalcomníveldeatendimentosecundário.8,17
Apatogênesedainsuficiênciarespiratóriaagudana bron-quioliteporVSRécaracterizadaporobstruc¸ãodaspequenas viasaéreas, maiorresistênciadas viasaéreas, atelectasia alveolar,fadigamuscularehipoxemiadevidoà incompatibi-lidadeentreventilac¸ãoeperfusão.18Portanto,ainternac¸ão na unidade de terapia intensiva pediátrica (UTIP) deve serconsideradaem pacientesqueapresentamsinais clíni-cos de exaustão, marcadores de insuficiência respiratória aguda(definidoscomoPaO2/FiO2≤300mmHg)ousinaisde apneia.2,8,17,18
Saturac¸ãodeoxigênio
Uma das principais preocupac¸ões durante a ITRI por VSR grave é o fornecimento de oxigênio inadequado para os tecidos(hipoxemia).8Oconteúdodooxigênioarterial distri-buídopormeiodostecidospodesermedidocomsaturac¸ão
deoxigênioarterial(SaO2),querepresentaumarazãoentre aconcentrac¸ãodeoxi-hemoglobinaeaconcentrac¸ãototal de hemoglobina.8 A ferramenta mais amplamente usada paraavaliaraSaO2éaoximetriadepulso(SpO2),poiséuma técnicanãoinvasiva.8Apesardeseuusofrequente,aSpO
2é reconhecidaporapresentarumavariabilidadede±2%.8,17,19 Omonitoramentodasaturac¸ãodeoxigênionãoé recomen-dado em pacientes ambulatoriais, cujos estados clínico e de alimentac¸ão são adequados, porque essa intervenc¸ão possivelmenteinduziriainternac¸õeshospitalares desneces-sárias.ComooscritériosdecortedaSpO2tendemadiferir entreestudoseentrediretrizesdepráticaclínica,umaboa avaliac¸ão clínicaé importante noprocesso dedecisão.8,19 AAcademiaAmericanadePediatria(AAP)recomendauma SpO2 de 90% como limite para a administrac¸ão de oxigê-niosuplementar.19Naausênciadeevidênciasclarassobreos níveisdeSpO2parapredizeraprogressãodabronquiolite, oComitê doInstituto Nacionalparaa Saúdee Excelência Clínica (NICE) determinou uma SpO2 de 92% como ponto decortedasuplementac¸ão.8Outrosfatores,inclusiveuma avaliac¸ãoclínicaabrangenteeumaavaliac¸ãodecondic¸ões devidaefatoresderiscosocial,tambémdevemcontribuir paraoprocessodetomadadedecisões.
O teste de gás no sangue normalmente não é indi-cadoparapacienteshospitalizadosenãoajudanomanejo habitualdabronquioliteviral.Aexcec¸ãoéparapacientes com sinais de exaustão respiratória, apneia e incapaci-dade de manter uma SpO2 adequada apesar do oxigênio suplementar.8
Testeetiológico
Odiagnósticoetiológicoécomumduranteapráticaclínica em hospitais e é a norma em estudos epidemiológicos.20 Emboraterapiasespecíficasdevírusaindanãoestejam dis-poníveis,aidentificac¸ãodovírus poderáajudaradiminuir o uso de antibióticos.17 A reac¸ão em cadeia de proteína (PCRq) em tempo real é o padrão de base para o diag-nóstico, embora seu custo, principalmente em países em desenvolvimento, diminua seu uso rotineiro.17,19,21 A imu-nofluorescência é mais barata, com sensibilidade muito boaaoVSRemespecial,porémdependentedooperador.17 Apesar denão havermotivo justificado para obtenc¸ão de hemoculturasoucontagensdeleucócitosempacientescom bronquioliteaguda,a infecc¸ão bacteriana deveser inves-tigada naqueles com sinais de sepse ou pneumonia.2,19 A sepse bacteriana em neonatos jovens com bronquiolite viral, principalmente episódios desencadeados por cocos gram-positivos,temsidoassociadaaummaiorriscodeóbito empaísesemdesenvolvimento.2OraiosXdotóraxpoderia serconsideradoempacientescominsuficiênciarespiratória prejudicial.8,19,22
Manejo
sugerido
Apoiorespiratório
Tabela1 Recomendac¸õesdemanejodabronquiolitecombaseemdiretrizes
Tipode intervenc¸ão
NICE8 AAP19 Espanhol17 Finlandês23 Sociedade
Pediátrica Canadense21 Intersociedade italiana22 Oxigênio suplementar
CasoSpO2 <92%
Casoa saturac¸ão de oxi--hemoglobina seja<90%
Casooneonato tenha
dificuldade respiratória grave,cianose ouSpO2<92%
Nãoavaliado CasoSpO2<90% CasoSpO2 <90%em condic¸õesdear ambiente Administrac¸ão defluidos Administrac¸ão defluidos enterais (nasogástrico ouorogástrico) emcasode ingestãooral inadequada. Administrac¸ão defluido isotônico intravenosoem casodefator derisco(FR)
Administrac¸ão defluido nasogástricoou intravenosoem neonatoscom hidratac¸ãooral inadequada
Alimentac¸ão pelotubo nasogástrico emcasode riscode desidratac¸ão oudificuldades respiratórias progressivas. Hidratac¸ão intravenosa emcasodeFR
Nãoavaliado Casoafrequência respiratóriaseja >60ir/min,deve serfeita
alimentac¸ão nasogástrica.A administrac¸ãode fluidoisotônico intravenosoé igualmenteefetiva nadurac¸ãoda internac¸ão(LOS)
Administrac¸ão defluidos nasogástricoou intravenosoem neonatoscom bronquiolite moderadaa grave
Succ¸ãodasvias aéreas superiores Considerada empacientes com insuficiência respiratóriaou dificuldadesde alimentac¸ão. Recomendada empacientes comapneia Provas insuficientes
Aspirac¸ãode secrec¸õesantes dasrefeic¸ões equandosinais deobstruc¸ão sãodetectados
Nãoavaliado Provas
insuficientes.Se forocaso,deve serfeita superficiale regularmente Aspirac¸ão superficial Fisioterapia torácica Considerada empacientes com comorbidades eFRiminentes
Não
Recomendada Não
Recomendada
Nãoavaliado NãoRecomendada Não
Recomendada Pressão positivanas viasaéreas (CPAP) Considerada paraevitarFR
Nãoavaliado EmcasodeFR, hipercapnia ouapneia recorrente
Nãoavaliado Nãoavaliado Nãoavaliado
Agonista inalado Não Recomendada Não Recomendada Não Recomendada Teste terapêutico, emcasode resposta, continuaro tratamento
Não
Recomendada
NãoRecomendada Considerarum únicoteste terapêuticoem neonatoscom histórico familiarde alergia,asma ouatopia Adrenalina inalada Não Recomendada Não Recomendada Não Recomendada Não Recomendada Provas insuficientes Não Recomendada Corticosteroides sistêmicos Não Recomendada Não Recomendada Não Recomendada Não Recomendada
NãoRecomendada Não
Recomendada Corticosteroides
inalados
Não
Recomendada
Nãoavaliado Nãoavaliado Não
Recomendada
Nãoavaliado Não
Tabela1 (Continuac¸ão)
Tipode intervenc¸ão
NICE8 AAP19 Espanhol17 Finlandês23 Sociedade
Pediátrica Canadense21
Intersociedade italiana22
Soluc¸ãosalina hipertônica nebulizada
Não
Recomendada
Considerada apenasem neonatos hospitalizados
Recomendada emneonatos hospitalizados
Poderiareduzir aLOS
Asoluc¸ãosalina nebulizadaa3% poderiaserútil nopaciente hospitalizado comLOSmais longa.Não recomendada empacientes hospitalizados
Recomendada Melhorao escoreclínico eaLOS
Antibióticos Não
Recomendada
Emcasode infecc¸ão bacteriana confirmadaou consideradaem casodeforte suspeita
Emcasode bronquiolite gravequeexija ventilac¸ão mecânica, hemograma alterado, proteínaC reativa(PCR) ou
procalcitonina (PCT)
Nãoavaliado Não
Recomendada
Casoseja documentada infecc¸ão bacterianapor culturaou testemolecular ouinternac¸ão naUTI
Inalac¸ãodeheliox Não
Recomendada
Nãoavaliado Provas insuficientes
Nãoavaliado Nãoavaliado Nãoavaliado
Inalac¸ãodecânula nasaldealtofluxo
Provas insuficientes
Nãoavaliado Provas insuficientes
Provas insuficientes
Nãoavaliado Provas insuficientes Antileucotrieno Não
Recomendada
Nãoavaliado Não
Recomendada
Nãoavaliado Nãoavaliado Não
Recomendada Desoxirribonuclease
nebulizada
Nãoavaliado Nãoavaliado Não
Recomendada
Nãoavaliado Nãoavaliado Não
Recomendada Terapiade
surfactante
Nãoavaliado Nãoavaliado Provas insuficientes
Nãoavaliado Nãoavaliado Nãoavaliado
Ribavirina Nãoavaliado Nãoavaliado Não
Recomendada Considerada emcasode imunocompro-metimento
Nãoavaliado Não
Recomendada Não
Recomendada
Brometode ipratrópio
Não
Recomendada
Nãoavaliado Não
Recomendada
Nãoavaliado Nãoavaliado Nãoavaliado
AAP,AcademiaAmericanadePediatria;CPAP,pressãopositivacontínuanasviasaéreas;FR,fatorderisco;NICE,ComitêdoInstituto NacionalparaaSaúdeeExcelênciaClínica;PCR,proteínaCreativa;PCT,procalcitonina;SpO2,saturac¸ãodeoxigênio;UTI,unidadede terapiaintensiva.
a bronquiolite e o principal objetivo durante a infecc¸ão agudaéatingir umequilíbriodefluidosadequado eníveis desaturac¸ãodeoxigênionormais(tabela1).Neonatoscom bronquiolite viral apresentam maior produc¸ão de muco, detritosepiteliaisqueinvademolúmenbronquiolar,edema peribronquiolar e infiltrac¸ão de leucócitos. Além disso, pequenasviasaéreasesacosalveolaresemdesenvolvimento sãomaispropensosa colapsar,geramumdesequilíbriona ventilac¸ão/perfusãoquenormalmentelevaahipoxemiae, em estágios avanc¸ados, hipercapnia.18 Portanto, quando
de oxigênio padrão quando o principal resultado foi o tempodesuplementac¸ãodeoxigênioon/off,otempopara descarregar e a durac¸ão da internac¸ão.31 A pressão posi-tivacontínuanasviasaéreas(CPAP) éumamodalidadede ventilac¸ão mecânicanãoinvasiva que melhoraa resistên-cia das vias aéreas, diminui o impacto da atelectasia ao distender o diâmetro do lúmen bronquial/bronquiolar. Os pacientescompiorana bronquioliteagudaoubronquiolite agudagrave,apesardasuplementac¸ãodeoxigênio,poderão serbeneficiadospelaCPAP.17
Administrac¸ãodefluidos
Amanutenc¸ãodeumaboahidratac¸ãooraleaamamentac¸ão são medidas centrais no manejo da bronquiolite. Con-tudo, caso um neonato hospitalizado não possa receber alimentac¸ão via oral devido à alta frequência respirató-ria(> 60 respirac¸ões/minuto), umtubo nasogástricopode sercolocadopararestabelecera alimentac¸ãoadequada e ahidratac¸ão.8,17,19,21,22 Apesar dea administrac¸ão de flui-dos isotônicos intravenosos não parecer melhor do que a hidratac¸ãonasogástrica,elaéusadaempacientes interna-dosnaUTIP,naquelescomsinaisclínicosdeexaustãoenos intolerantesàalimentac¸ãoviatubonasogástrico.8,17,19,21,22
Broncodilatadoreseesteroidesinalados
Nenhumaevidênciacomprovaaadministrac¸ãode corticos-teroidessistêmicose/ouagonistainaladoe/ouepinefrina notratamentodepacienteshospitalizadoscombronquiolite viral.8,17,19,21---24Contudo,asdiretrizesespanholaseitalianas consideram que o agonista  inalado poderia ser testado umavez noiníciodotratamento, principalmentecaso um pacientetenhaumhistóricopessoaloufamiliardeatopia, asmaou eczema.17,22 Poucos estudossugeriram um possí-vel benefício quando a epinefrina foi usada em crianc¸as em um ambiente de pronto socorro, o que reduz o risco deinternac¸ão hospitalar.24 Aindaassim, oimpacto clínico observadoémuitopequenoe otempodeinternac¸ãoe os diascomsuplementac¸ãodeoxigêniodospacientesnãosão afetadosdeformasignificativa.
Soluc¸ãosalinahipertônica
Asoluc¸ão salinahipertônica nebulizada tem propriedades osmóticase mostrou-seefetiva em pacientes comdoenc¸a pulmonarobstrutivacrônica(DPOC)efibrosecística.35Essa intervenc¸ão aumenta o espac¸o livre das vias aéreas, por meioda reduc¸ão do edema das vias aéreas, da produc¸ão demucoedareidratac¸ãodolíquidodasuperfície dasvias áereas.36 Estudosrecenteseanálisessistemáticassugerem queasoluc¸ãosalinahipertônicanebulizadapoderáser bené-ficaapenasparaneonatosjáinternados,porémseuimpacto eminternac¸õesdeprevenc¸ãoéfraco.17,19,21---23
Antibióticos
O uso inadequado de antibióticos em pacientes com bronquiolite viral normalmente é observado na prática clínica. Apesar de às vezes ser difícil separar, segundo
critériosclínicoseradiológicos,infecc¸õesviraisdeinfecc¸ões bacterianas,neonatoscomITRIporVSRsãoapenas excep-cionalmentecoinfectadose precisamdeantibióticos.8,17,19 Crianc¸asqueavanc¸amparainfecc¸ãogravecominsuficiência respiratória são internadas em uma UTIP e provavel-mente receberão antibióticos empíricos para coinfecc¸ões bacterianas.2,17,19,22,37,38
Novasperspectivasdetratamento
Não existem tratamentos efetivos e acessíveis para a bronquiolite por VSR até o momento. Ensaios clínicos experimentais recentes em adultos apresentaram resul-tados encorajadores com novos candidatos antivirais. Em dois estudos separados sofisticados, a administrac¸ão de formulac¸õesinibidorasdefusãoeanálogasdenucleosídeo melhorouossintomasrespiratóriosem comparac¸ãocom o placebo.39,40 Contudo,nesses estudosiniciais controlados, osmedicamentos foramadministrados simultaneamente à inoculac¸ão experimental.Assim,eles agiramcontrao VSR antes de quaisquer sinais e sintomas observáveis. Ainda nãoestáclaroseumbenefíciosemelhanteseráobservado nosneonatosquandootratamentoforiniciadodiasdepois, quandodaapresentac¸ãonohospital.
A administrac¸ão de palivizumabe em grupos de risco específicosé limitadaporseualtocustoem muitospaíses derendabaixaemédia.16Consequentemente,aprevenc¸ão daITRIporVSRéumaprioridadedesaúdepúblicaeas ini-ciativasglobaisenvidaramvários esforc¸osparaexpandiro campo(tabela2).
Vacinas
OdesenvolvimentodevacinascontraVSRédesafiador.O his-tóricodeinfecc¸ãorespiratóriaagravadapelovírussincicial respiratório (ERD), a necessidade deimunizac¸ão noinício davidaea possívelinterferênciadeanticorposmaternais naturais complicam as estratégias de imunizac¸ão.41 Uma vacina adequada deve, de preferência, produzir anticor-posprotetoresemneonatoscommenosdedoismeses,que representamogrupoemmaiorriscodeinternac¸ão.1---3Seis formulac¸õesdiferentesdepossíveisvacinascontraVSRestão sendotestadas em estudospreventivose estudosclínicos: viva atenuada ouquimérica, totalmente desativada, com base em partículas, subunidade, ácido nucleico e vetores combaseemgenes(tabela2).42Alémdisso,aprotec¸ão pas-sivapormeiodaadministrac¸ãodeanticorposmonoclonais de meia vidaprolongada noiníciodavida apresentauma opc¸ãoatrativaemfasedeavaliac¸ão.43
Tabela2 Novasvacinaseanticorposatuais
Tipode intervenc¸ão
Produto Candidato
Abordagem Companhia/ Instituic¸ão
StatusdoEnsaio Clínico
Sujeito-Alvo Identificac¸ãodo EnsaioClínico
Vacinas
Vivaatenuada RSVNS21313 VacinacontraVSR VivaAtenuada Recombinante
NIAD,Sanofi, LID,NIH
I Pediátrico NCT01893554
RSVLIDM2-2 VacinacontraVSR VivaAtenuada Recombinante
NIAD,Sanofi, LID,NIH
I Pediátrico NCT02794870
RSVD46 cpM2-2
VacinacontraVSR VivaAtenuada Recombinante
NIAD,Sanofi, LID,NIH
I Pediátrico NCT03102034
Combaseem partículas
Vacinacontraa proteínaF doVSR
Nanopartícula defusão(F) Recombinante doVSR
Novavax I Pediátrico NCT02296463
Vacinacontraa proteínaF doVSRcom adjuvante
Nanopartícula contraaproteína FdoVSRcom adjuvante
Novavax II Materno NCT02624947
Subunidade GSK3003891A ProteínaFde perfusãodoVSR
GlaxoSmithKlineII Materno NCT03191383
Vetorescom baseemgenes
GSK3389245A ProteínasVirais Codificadaspor (ChAd155-VSR)
GlaxoSmithKlineII Pediátrico NCT02927873
Anticorpos Anticorpo monoclonal(mAb)
MEDI8897 mAbhumanizado contraaproteína FdoVSR
Medimmune II Pediátrico NCT02927873
REG222 mAbhumanizado contraaproteína FdoVSR
Regeneron III Pediátrico NCT02325791
VSR,VírusSincicialRespiratório.
Outrasperspectivas
Embora várias das estratégias destacadas acima este-jam em fase de avaliac¸ão, é importante modificar fatores de risco para proteger neonatos jovens. Por exemplo, a amamentac¸ão podereduzir significativamente asinternac¸õesdevidoainfecc¸õesrespiratórias.Comprovado pelagrandemaioriadascrianc¸as,seuefeitobenéficocontra a ITRI é maisnotávelem meninas prematuras.46,47 Assim, incentivaraamamentac¸ãoéumaatividadedesaúdepública fundamental.Oleitematernoéumaintervenc¸ãogenuína, barata,deexcelenteeficáciaparatodososneonatose tam-bém deve complementar o palivizumabe em neonatos de altorisco.47
Outrasintervenc¸õesnadietaenoshábitosassociadasà ITRIgraveincluemaltaingestão decarboidratosouálcool duranteo últimotrimestre degravidez.4,48 Reduziro con-sumodeálcooleaexposic¸ãoàfumac¸adecigarrodurantee apósagravidezserábenéficonãoapenasparaobebê,mas tambémparaasaúdematerna.
Outrosestudossugeremqueaheterozigosidadedogene TLR4 (Asp299Gly, rs4986790) e hábitos urbanos poderão
explicarumarespostafracaaopalivizumabeem neonatos prematurosecausarITRIporVSRgraveemumsubgrupode nascidosatermonacomunidade.49,50Aindadeveser inves-tigadoseessesneonatos responderãoadequadamenteaos anticorposmonoclonais(mAbs)danovagerac¸ãoeà imuni-dadetransplacentária.
Conclusão
Conflitos
de
interesse
MTCdeclaranãohaverconflitosdeinteresse,FPPatuouem conselhosconsultivosnaPfizer,Janssen,Novavax,Bavarian NordiceSanofieRTSfoipalestranteparaaAbbvie.
Referências
1.Nair H, Nokes DJ, Gessner BD, Dherani M, Madhi SA, Singleton RJ, et al. Global burden of acute lower respira-tory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2010;375:1545---55.
2.Geoghegan S, Erviti A, Caballero MT, Vallone F, Zanone SM, Losada JV, et al. Mortality due to respiratory syncytial virus. Burden and risk factors. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195:96---103.
3.Lozano R,NaghaviM,ForemanK, LimS,ShibuyaK, Aboyans V, et al. Global and regional mortality from 235 causes of deathfor20agegroupsin1990and2010:asystematic analy-sis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095---128.
4.Ferolla FM, Hijano DR, Acosta PL, Rodriguez A, Duenas K, Sancilio A, et al. Macronutrients duringpregnancy and life--threateningrespiratorysyncytialvirusinfectionsinchildren. AmJRespirCritCareMed.2013;187:983---90.
5.ByingtonCL,WilkesJ,KorgenskiK,ShengX.Respiratory syncy-tialvirus-associatedmortalityinhospitalizedinfantsandyoung children.Pediatrics.2015;135:e24---31.
6.GlezenWP,TaberLH,FrankAL,KaselJA.Riskofprimary infec-tionandreinfectionwithrespiratorysyncytialvirus.AmJDis Child.1986;140:543---6.
7.ThompsonM,VodickaTA,BlairPS,BuckleyDI,HeneghanC,Hay AD,etal.Durationofsymptomsofrespiratorytractinfections inchildren:systematicreview.BMJ.2013;347:f7027.
8.NationalInstituteforHealthCareandExcellence.Bronchiolitis: diagnosisandmanagementofbronchiolitisinchildren.Clinical, June2015,guidelinen◦9.
9.Halasa N, Williams J, Faouri S, Shehabi A, Vermund SH, WangL,etal.Naturalhistoryandepidemiologyofrespiratory syncytial virus infectionin theMiddle East:hospital surveil-lanceforchildrenunderagetwoinJordan.Vaccine.2015;33: 6479---87.
10.Hall CB, Weinberg GA, BlumkinAK, Edwards KM, Staat MA, SchultzAF,etal.Respiratorysyncytialvirus-associated hospita-lizationsamongchildrenlessthan24monthsofage.Pediatrics. 2013;132:e341---8.
11.Blanken MO, Rovers MM, Molenaar JM, Winkler-Seinstra PL, Meijer A, Kimpen JL, et al. Respiratory syncytial virus and recurrentwheezein healthypreterminfants. NEngl JMed. 2013;368:1791---9.
12.Mochizuki H, Kusuda S, Okada K, Yoshihara S, Furuya H, SimoesEA.Palivizumabprophylaxisinpreterminfantsand sub-sequent recurrent wheezing: six-year follow up study. Am J RespirCritCareMed.2017;196:29---38.
13.SteinRT,SherrillD,MorganWJ,HolbergCJ,HalonenM, Taus-sigLM,etal.Respiratorysyncytialvirusinearlylifeandrisk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet. 1999;354: 541---5.
14.JacksonDJ,EvansMD,GangnonRE,TislerCJ,PappasTE,Lee WM,etal.Evidenceforacausalrelationshipbetweenallergic sensitizationandrhinoviruswheezinginearlylife.AmJRespir CritCareMed.2012;185:281---5.
15.HasegawaK,TsugawaY,BrownDF,MansbachJM,CamargoCA Jr.TrendsinbronchiolitishospitalizationsintheUnitedStates, 2000---2009.Pediatrics.2013;132:28---36.
16.AmericanAcademy of PediatricsCommitteeon InfectiousD, American Academy of Pediatrics. Bronchiolitis Guidelines C. Updatedguidancefor palivizumab prophylaxisamonginfants andyoungchildrenatincreasedriskofhospitalizationfor respi-ratorysyncytialvirusinfection.Pediatrics.2014;134:e620---38. 17.Working Group of the Clinical Practice Guideline on Acute
Bronchiolitis.QualityplanfortheSpanishnationalhealthcare systemoftheSpanishMinistryforHealthandSocialPolicy; Cata-lan Agencyfor Health Technology Assessment;2010. Clinical PracticeGuidelinesintheSpanishNationalHealthcareSystem: CAHTAno.2007/05.
18.Lopez-FernandezY,AzagraAM,delaOlivaP,ModestoV,Sanchez JI, Parrilla J, et al. Pediatric Acute Lung Injury Epidemio-logyandNaturalHistorystudy:incidenceandoutcomeofthe acuterespiratorydistresssyndromeinchildren.CritCareMed. 2012;40:3238---45.
19.RalstonSL,LieberthalAS,MeissnerHC,AlversonBK,BaleyJE, GadomskiAM, et al.Clinical practice guideline: the diagno-sis,management,andpreventionofbronchiolitis.Pediatrics. 2014;134:e1474---502.
20.ZanoneSM,KrauseLK,MadhiSA,BassatQ,JhaP,SimoesEA, etal.ChallengesinestimatingRSV-associatedmortalityrates. LancetRespirMed.2016;4:345---7.
21.FriedmanJN,RiederMJ,WaltonJM,CanadianPaediatricSociety ACCDT, Hazardous SubstancesC.Bronchiolitis: recommenda-tions for diagnosis, monitoring and management of children one to 24 months of age. Paediatr Child Health. 2014;19: 485---98.
22.BaraldiE,LanariM,ManzoniP,RossiGA,VandiniS,RiminiA, etal.Inter-societyconsensusdocumentontreatmentand pre-ventionofbronchiolitisinnewbornsandinfants.ItalJPediatr. 2014;40:65.
23.TapiainenT,AittoniemiJ,ImmonenJ,JylkkaH,MeinanderT, NuolivirtaK,etal.Finnishguidelinesforthetreatmentof laryn-gitis,wheezing bronchitisand bronchiolitis inchildren. Acta Paediatr.2016;105:44---9.
24.HartlingL,BialyLM,VandermeerB,TjosvoldL,JohnsonDW, PlintAC,etal.Epinephrineforbronchiolitis.CochraneDatabase SystRev.2011:CD003123.
25.FernandesRM,BialyLM,VandermeerB,TjosvoldL, PlintAC, Patel H, et al. Glucocorticoids for acute viral bronchiolitis in infants and young children. Cochrane Database Syst Rev. 2013:CD004878.
26.LiuF,OuyangJ,SharmaAN,LiuS,YangB,XiongW,etal. Leuko-trieneinhibitorsforbronchiolitisininfantsandyoungchildren. CochraneDatabaseSystRev.2015:CD010636.
27.EnriquezA,ChuIW,MellisC,LinWY.Nebulised deoxyribonucle-aseforviralbronchiolitisinchildrenyoungerthan24months. CochraneDatabaseSystRev.2012;11:CD008395.
28.UmorenR,OdeyF,MeremikwuMM.Steaminhalationor humidi-fiedoxygenforacutebronchiolitisinchildrenuptothreeyears ofage.CochraneDatabaseSystRev.2011:CD006435.
29.ZhangL,Mendoza-SassiRA,WainwrightC,KlassenTP. Nebuli-sedhypertonicsalinesolutionforacutebronchiolitisininfants. CochraneDatabaseSystRev.2013:CD006458.
30.VentreK,Haroon M,DavisonC.Surfactanttherapy for bron-chiolitisin critically ill infants.Cochrane DatabaseSyst Rev. 2006:CD005150.
31.Beggs S,Wong ZH,Kaul S, Ogden KJ,Walters JA. High-flow nasalcannulatherapyforinfantswithbronchiolitis.Cochrane DatabaseSystRev.2014:CD009609.
32.FarleyR,SpurlingGK,ErikssonL, DelMarCB.Antibioticsfor bronchiolitisinchildrenundertwoyearsofage.Cochrane Data-baseSystRev.2014:CD005189.
34.LietJM,DucruetT,GuptaV,CambonieG.Helioxinhalation the-rapyforbronchiolitis ininfants.CochraneDatabaseSystRev. 2015:CD006915.
35.WarkPA,McDonaldV,JonesAP.Nebulisedhypertonicsalinefor cysticfibrosis.CochraneDatabaseSystRev.2005:CD001506. 36.DaviskasE,AndersonSD,GondaI,EberlS,MeikleS,SealeJP,
etal.Inhalationofhypertonicsalineaerosolenhances mucoci-liaryclearanceinasthmaticandhealthysubjects.EurRespirJ. 1996;9:725---32.
37.SilvaFilho LV, Pinto LA, Stein RT. Use ofmacrolides in lung diseases: recent literature controversies. J Pediatr (Rio J). 2015;91:S52---60.
38.BeigelmanA,Isaacson-SchmidM,SajolG,BatyJ,RodriguezOM, LeegeE, et al. Randomizedtrial to evaluate azithromycin’s effectsonserum and upperairway IL-8levelsand recurrent wheezingininfantswithrespiratorysyncytialvirus bronchioli-tis.JAllergyClinImmunol.2015;135,1171---8e1.
39.DeVincenzo JP, McClure MW, Symons JA, Fathi H, Wes-tland C, Chanda S, et al. Activity of oral ALS-008176 in a respiratory syncytial virus challenge study. N Engl J Med. 2015;373:2048---58.
40.DeVincenzoJP,WhitleyRJ,MackmanRL,Scaglioni-WeinlichC, HarrisonL,FarrellE,etal.OralGS-5806activityinarespiratory syncytialviruschallengestudy.NEnglJMed.2014;371:711---22. 41.PolackFP.Thechanginglandscapeofrespiratorysyncytialvirus.
Vaccine.2015;33:6473---8.
42.PATH. RSV vaccine and mAb snapshot. Available from: http://www.path.org/vaccineresources/details.php?i=1562
[cited03/03/17].
43.ZhuQ,McLellanJS,KallewaardNL,UlbrandtND,PalaszynskiS, ZhangJ,etal.Ahighlypotentextendedhalf-lifeantibodyasa potentialRSVvaccinesurrogateforallinfants.SciTranslMed. 2017;9,pii:eaaj1928.
44.MazurNI,Martinon-TorresF,BaraldiE,FaurouxB,Greenough A, HeikkinenT, et al. Lowerrespiratorytract infection cau-sedbyrespiratorysyncytialvirus:currentmanagementandnew therapeutics.LancetRespirMed.2015;3:888---900.
45.Reichert JM. Antibodies to watch in 2016. MAbs. 2016;8:197---204.
46.LibsterR,BugnaHortonedaJ,LahamFR,CasellasJM,IsraeleV, PolackNR,etal.Breastfeedingpreventsseverediseaseinfull termfemaleinfantswithacuterespiratoryinfection.Pediatr InfectDisJ.2009;28:131---4.
47.KleinMI,BergelE,GibbonsL,CovielloS,BauerG,BenitezA, etal.Differentialgenderresponsetorespiratoryinfectionsand totheprotectiveeffectofbreastmilkinpreterminfants. Pedi-atrics.2008;121:e1510---6.
48.LibsterR, FerollaFM, HijanoDR,AcostaPL,Erviti A, Polack FP,etal.Alcoholduringpregnancyworsensacuterespiratory infectionsinchildren.ActaPaediatr.2015;104:e494---9.
49.Caballero MT, Serra ME, Acosta PL, Marzec J, Gibbons L, SalimM, etal. TLR4genotype and environmentalLPS medi-ateRSVbronchiolitisthrough Th2polarization.JClinInvest. 2015;125:571---82.
