Neuroprotective effects of female sex steroids in cerebral ischemia

(1)

0123453461768

904149011078

5408

61348

24048

18

8

!"#$%&!#'()"#*$+,-".(

/0123456785951:5;<=><?>@?<@>AB;> /01C:DE567F995GH5;@I>?<>@?<J>AB;>

KLMNOLPQR*%!"%S*"T*"%%*"$%!*US"*'V !$ ((#W%X(%+(%'"*'!*S %&!*"',( $*!"#UU*&%WUU'* $%(#!X#%"W$( 'T*"*%+"%(*UY'%Z!$, %T#%+(*[* ( W"* Z%*"$%Z!*U\] $*[%*S*"U*%!%& U'* UY'%*&*U(*,# (#X#(#[T %#&*V U(## *'!"%W!"%*!"(%* #W(*"*'%(*UV Y'%*"!*"(*,!"%W!"%#&*U(#^T"."%V_`, !"%W!"%#Z . %#&*U(#,Y*%S %!"*"' abV.*!V*!"' S"Z*!*"%#SW %*#"S"V !*!$%'* $%(*\c'W%X(WS!Z%#!*T*! S %&!*"'#S"U*%(*%'W&"U%dTWV #S"TW%$e,$"*U*S"U*%*&"U% dS"*"W$(&*U(*!UTW*"*S*"T#W(*e,'#YV %S +(*&"U%d(*'%"!%%!%#"% !U $*'%e, W+(UY'%* *W(* d"! %#."! %e\*!"#U*&%WU %*#"S"!*!$%Z'* $%(S %&!*"'# (#X#(# "*Z# +(#*S"*(*Z*%,%S!Z*%*W#,U'# +(# !$%!%*#"!"%U!*"&!*U,%&.+(#SV S!W*,%!%TU!"%*T*!,'* $%(*%*%V '!* "$%&#'$T!"*'!$%Z!"*\f(*V '%* %X*!#'(*#W#(#%SW!$%!*"S( *T*!Y*%&S %&!*"''S+(*%!!"#V U!US$"*'UUWZ\gS,W'!.#'#[&.V WX%&"%'UW"%& %X&!"Y$%((*'*T%V %(*UZ#[%!!*"S(*S"U*%*$&&"U%\

hijklmNnNloQf %!*"',%*#"S"!*+(,UV Y'%&*U(\

pqr

g!"(SU!"%,(*'%'S"$&"WU!"%( %!*"+(*+*%!"%Z%*"$%Z!*UdRs-eS %& !*"'S!X*(Watuv\Z'%*\]%$*'*%U!"YV $%(#(*% W"%*T*!!*!# "%**"*+(*%UV Y'%#%!"#"*S"'#!$%&T#%+(dae\gS,$*' wxV!&Z'%yy$*#%#X%( !*"!#"#W"Y$%*

#U%(*'S %!*"'#S!*'S*$(##Rs-\z*# %(U"'$U(*'W%'* %#+*%!"V %US*"T*"%U%*"$%U!*U#'$(%!*W!*"V 'S""%U{#!"%U'* $%(*Ud!W$\%*#"V !*"'e\f"'#+(%*#"!*"'(*T#%+([* (Z (* (*!$"(#U(* %, Z'*%'"+!#Rs-V#-+&|%%V V$&[* (#S*"T*"%U%*"$%U!*U#d}e\~*W# !! $"*U*%&!"Y$%(%&#U%(SS# +(#S!$"V '%!U*TW*S %VW$%*"W *#."(V %UUY'%U!"#!#"U#%#!"$%!"'+% %& ^"*S"'#!$%&`+*%!"d},,ue\

rr

r

f *'%(&'*+*%(SY%(."(%&*S*"U*%!V %&!#'((*#U*"*%W#X$%(#$# %*".%! UWZU#Y(Y*%*,#!$"$%(#S"!*!$V %&%*Z!$%&*T*!S"U*%*Y*%&S %&!*"V '%&'UY'%*&*U(*d,we\]!"Y$%(U# S"U*%($%"W X!*S*"U*%!%U'* UY'%* &*U(*,# (#X#(#[T %#&*U(## *'!"%W!"%* !"(%* #W(*"*'%(*UY'%*"!*"(*d\+*"*." U*'e,!"%W!"%#&*U(#^T"."%V`,!"%WV !"%#Z . %#&*U(#\]*S*"U*%!%UU'* # T %*UY'%*&*U(*%($*[!*[*%(*UZ# "*Z!"$!#!"(!#U#d#'!#{S#!U*%e%*"V !*#\]U'* #!"%W!"%*Z . %*UY'%*&*UV (*,((*%(X*[*WW$% #'"%(*U X*!"$* "$%#' .*"!'%*.*$*"!*."%*"!*"(*, %(W"Y*%($# %*".%!(*S"U*[*%#* *U*%!U "&"!*Ra%*#"%U&SUS#,W!U # R}Vu%*#"%U,#%*#"%UZ"#'*%!!#\ f %!*"'#S"U*%($%%&"#"!""%U %!!%UY$!%(U.S \]$*[%!#'((*#!$"V *%'Y*%S %!*"''* #(#%*#"S"!*!$%, (*S%%(&$%*Z!$%*T*!\

@?<JI<IJ p ¡¡¢ ¡£¤¢¢¥¢¥¥¥¢¦

(2)

012345267827927229482826967292 63612298844216412 98242496652298261241486219 46192648212798267921214827266 63986796139616614832 7291442663246314264 86846297629429469421647 849984636921616243967263982 ! "2412439641687486921616243 967263982162922142996672 194619242482#$61149%7682144212 2&82796867748821241639324492 1691484466763142649 29463612298499429'() *+,-)!6849216162439672639822976 294216294636672679242482.! "24716874843272968946672 194619242482#$61149%67639492 947649216162439672639822162906 9682792668414229921629216 946674994294634631426 494 29463124194 26294 / 2 21746601!646824248187224 9"24143982 64829249 982982423/92169466 676314264942946341)!768267 499429463463142649429463 12419426294019293242294248 46-,)4,')!3272941246 4924392$24297629442629421629 636672679242482847822$2 21629316629'!

57121926968272$2426294 294694216479679424834267 3452$618841429829766169312 21429261691299424824466$ 21221$482!7494482616982796196 446949419666345279!6464486 7922482614964461496!/(!01232 4944143989216162439672639826496 14296984762162968426228 $44665494364616941484!24494968214 29634647661696842641$4 4665494364616941484!069682714 29016949419666 6/(79121946192 $692679242482989698823629 424964361241486784 63142649429463-7!8676314264 94294636331282649142 962762011-9:;;!768267844 12631291444 21484 7601 1-9:;;4/((9:;;!;624921299682 982782628279619214292346276201/ :;;!92612796121946192$6926792

4248214229921616243942$2667 849246729463397162929262 614676361946331264167 14894824294-7!

&672194619242482#$61149%826 96714290176467/((9:;;:7969494 19666 127421299424829882 49216946667()!463236 1243839863142649429463062 142922616322792392762019327294644 392$2824666318478292161624396 7263982262942162976963496-!867 644514290112194619242482#$61149% 6282984423/92169469 7696349949//!16932729668274 92748289924396726398226294 2162946672679242482'!

21616243946294816221690<=! 8272698243967969216292482 76759844143984627690142 960<=678631621946192 6482127982679212148276467.: ;;49247646741:;;!9896829829 3629424824921665472$44/1/4!;62 1429627620<=.:;;!678 63621946192441892$69242482 1741,1221$482!982982272 42 49643612/,!014296 2762 0<=.:;;!6786362194 61926926792424829829824 23/42319216946/-!

1662921616243942$2468214 2963464760<=4(:;;447(: ;;!142982944(491219461926482127 9826792121482>345269494191429346 27620<= 6/(79!121946192$692424 8267631426494294636328242 48148969632824921263 71361247694941921429234647620<= 6796969479436616943#4976 63298%!7614964652298148/7!

?79882768274944944176348 76762941663127662 2944913296142960<=7647698 9698298679627249$48264 492169/ !

@ABCDEF@EEDGAHCIJEKA

LADMIEBNOPDEBMGAHOEQC

E@OLQCDORGIESC

T4946749671362376796436 94826696989211924292671 676472692142679411

(3)

01231456147881492514279250162804015492 654949765491496919665682142528 414464909046642767658 242302864752497402961264 !

"29612665238460274478021673925 !#649754102189841$6761 93925!#6497541021940454 551496679$67878%878$69812963678&! '6497126923215294427102186228 22624661497410214614924678988 302256966141491606786796394(12396 98419610216968894%4792729914676016896 81674858660245088468861492729914 676016896845634454)*!"123129610216 8+612248079686024458801206%2713676 59#42982184563445460245088 167485861858)!

"1541846542096614649749812012 6922497960296126424187 6+1865 54965654276878%8781384678 01673946940239852846789812149 561665469666784020249669#45421 96#46249794#421264692314) ))!,94%474764$6146%62854965654 249749239663239612394"1659254 1201#2851675251974012241694 96285612618467640244927492396 12396279812012696#4415656%92 2418782%849751923012248656%9256 8167485496214!202492658 24974323961239462%8497419230122 48656%925685234967024494-.!

"154024654267965 8016594965 86745421529685238214662697486%8 94$#2156149188149146426949812 567012/42567492712456344 $25874404244146725 5497872 28594714296)!02152964286%8 94694023984946%96101286969 4147024492412396698878926940 860245088691256749257186024458 422146960424)1)-!"2$492#2156 149769406698249224975 123946 6%9259748469262962412394225 1844260165925 146%662432396 12394234245).!,6523483214794016594 12394241614965874469602$4496 269442264892819682452 34+222624264467)6!"16594"78 25874456+494%4792549787414979812 26%923422646#4214912852144#48 $674545612367) !"15462392749466 #44146%6629914674()8881665#264 016#1916452622991467()69*

.

:6$!87839226%92698878$64980266 78642396#4)&!

'6+1865496569812012670212 4996502965126654878%87866198 6914678029612646981214956166 54"244927412396549787865672502 198549645 6226%926013402 12569146747292120965;56<404 14384549651021654*!:86512396 52386402416878216499812966586+8 ;56<404141021!6247#402 874549652514792149679465678 0128492302144299146772944678 54)!"123129426966143845498 6226%92!4660274%4469662196#434 54456928196698=>=!261259424 854266"78 02669652842168=>=1 36%6102141!()426192026962 1229694697326542648146%66513629654 523422416256496960424-!

,94%474764$6486781485497814 64889146926523458744696016 1464%024746#9259029236521#65482 3221894656789469232249740296 215294.!"24492748881454648 8265465861496567??6?@$67146%62 0294+4786!426478881641264882654 01646762964638209912$674 54976826229026%86523496 !"276 942342AB5623424561464974428487894#89 4594981468808654276246 56%927516$678523858744696C27 5249668922769408276021$ 40202802124984044548523858744 264%4402028740449464908&!

DEFGHIJEF

(4)

0123456785

9

!"#"$ %& '()'* &+

,-!+ $

./ 0123242562

3789

:;<9

=>?@AB@AC>DCE

F>>GG>DCHAGG>IJK>H>LHC>@AE

MH

E

=D>@>N@JKE

HDO>IE

J

PQRSRTRUVR

9 $ W"++X%YZ

)*++* % + $ W[\[WW* +WW ZW% % W% \-+*]& $[&WW$W[+ &Z^*WW W* $ &_%\WW W **%]W * % + %Z%$ + % Z$ * ZW*\[[+ %** ^*W[%* + $ ` [% + WW*[+ W &Z* %$* %WW* + \" Z$ W W% %WZ%$$$

W[+Z ] W Z % W*+ W* + %\)*%++ * *$* & [+*WW W WW[_%Z $ % + ZW+ +ZWW %%+ $% \" *WW W[* %_%*+WZ%$$$ ** *++^*+% Z%*% _%\a%*% ] + ++ W* %^*+%$\

bcdefghij[Z% + Z *\

k7l523lm23

\#* ""\)+ ( \"*" ,* no\pqrstuqvtw\

\o$-9Z,]!9\% u +^$\% \wwtsxpuxxvr\

x\yz\!+Wa% 9"

{9| }%\-% \

wwsuqv'\

q\yz\yWW $%

^ \|%\wsupq\

'\) %$)~XZ)-~Z(%,y\ $ % + W[+ &\ &\rrpsrutttvw\

t\-%-Z"&~Z9#~Z)-~ZX "\` % &_% $WW \ &\rrruxwutt'vw\

\"&~Z(&%ZX"\!& _%[+ &\ &\rrpsru'rvtt\

p\n$Z] -Z#%$*|Z,$ y"\

$+ % + W*

* %$* +W% +* \ &\ rrrsxwutxwv\

r\(&%Z(%,yZ9#~\y %WW W ` WW*\# -*\wwurwwuxvq\

PQRSRTQRQUQQU QURQ/ ¡/

\,*n9Z9&y|Z9 %a\ +%9" **+ % *+**W ^W**$\% \wwqsrupvrx\

\~$Z9* ++oZyZa(\, $

% +W %

\#-*\rrtsx'uwv\

x\9*~Z9* ++oZ|¢\% +WW W+

$ W % \

~% \rrrsuqvxw\

q\! 9|Z9 yZ, o~nZ#*,onZ o%+*,\, $ %++*W+ [*[+ W ^$* \[+%\ww'srxu'vxw\

'\o !Z|*+_ !Z| +]| ]\ , * W+ $ [% +WW **++ +%\% |\ww's xpuptvrw\

t\o%+*~Z)-~Z(%,y\, $ [ &_%+ $ WW \ &\wwwsxuxvp\

\9&oZy!\, $ )W # _%u"{+\a%%% $\wws'uxvqt\

p\o^#\, W[WW

%%+ W*%\, "{"\ rrrsrtupvxw\

(5)

012234516736839191212345167368 !" # $%$&"#$'(&"

)$#*#$+&"#$'(&" ,+-&$../.0 1"*'23444!5 6+7289230.24:4 ;<7289230.43=9

>?+@ABC+$

DEFGHIGHJEKJLMDHNEOHMPDQEREDSKLTIHODLTSJEGHLNPFUHRNPDHQLSTEULQL VW

.4->XY!Z+'[>&$C&$&(&+ '$"\&>$$+]'9AAA^.4@.3A/243

.9-&(\!Y(+_;$&"&"5$(&\&$ <`$`$%+C@"$`$&&'&'&$%&$Ca? "$.44=^928@80:/:4

..X!_('bZ;+<&$^%%&"`$ $C++++&'&$ba"$"$+.444^999@33/8: .2_$$#Y-!655c!Y+$'-Z5<"+ $`( $&$++5\"+&"+&C$C$ a&+ZdZ9AAA^A=@3:28/04

.0;%"&-!c$"+>!e$$++\_!->XYc$? +&$$%\&`&\'&$+(\? `$&(+"$@c$+C&"\&("+&&a"$$? $+$C\9AA4^:9@:24/:

.:;%"&-!->XY>&$C<$? &\`&()-a$%&%&$'&$\a"$? `$&9AA9^.@284/.

.=e$$++\_!->XY>&$+&%+"&"? &$(``$`+\`&\"C&(&$"\+ &("+&&ba"$9AA.^9.@.:0A/:0

.3-a++Z-!f(C_!&g\#;f!"#+!1? "a>&$C$&(++&$<\&(' &$C`&$&5+5+$$'+>%%&`' %&$"&&&&X&($<\`$C&$&&$ `$C&$&$#.44.^22@9=8:/A9

.8Y"?1++Zb!1+Cbh!1++ba!&+Z&? %+&$\%%&$%&$C$$C++&'&$>$? $+$C\.444^909@2=0=

.A+ia!`$?$&`'iY!-#$'iY!j'#$'i h!+i_++\+#&\&$C&(C("? +\`($\&<`$&$$&$+klmknopqZ&)&? .44=^:=@23/08

24e'_>!#?_("C-!c5566!;5[ 93r?&$+`$&&C&a-Z?"\&$&$<&\5\ &(5&$$%a-Z`&$Y]9AA3^03=9@ 228/09

29_$+Yb!_$5\1-!](-b!-\-Y!+( 6->&$C?&"$`$&&$&($&<\s" a-Z`&$&'&$a"$.443^90=@9=4/A

2.Y#+>!;(+_-$&&? ++"++"&'&"$`$&&'C+(``$? `+"$a"$.440^9.3@=32/82

22&($C&$&&$&&"&<? &&$\$`$$%5++`"#++a"? $9AA9^0.@24A/.4

20-X#-![$ah!(X&g]!Y#bh! "+-&$($$&5$+&55&"&?+#$? "+&$$%&(cZYZ`&$9A8=^.2.@9440/3

2:"Y>[!;#c>&$C&(&\ $%:?(\$<\&\`&t.Zu`&$5+$&< "+""5&(%+&b&$Y\$( v -$+"+Y$+9AA:^:0@9:/.4

2=]$$e!;+C+1!;\c!&+[& &$#&&&/.443"`&@`$&%$&(Z [&Z$&$&&&_$&&&$#&&& "5$&&_"+&$.443^99:@=A/939

23Y"(++_!["!_$+&$_!-++)!+f$``$c! >+#-)Z'C&(&"\$%&$#X$&$# .44=^23@.283/A

28h[!!fCf!eC-!Z$1!-_"++$"C( h<%%++&(Za"$+.44:^:8@293/.9