NOVEMBRO’2021
Instituto de Fisiologia
Insuficiência Cardíaca com Fração de
Ejeção Preservada: uma breve revisão do estado de arte
Ana Catarina Costa Ruivo
Orientado por:
Professora Isabel Rocha
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“O Trabalho Final é da exclusiva responsabilidade do seu autor, não cabendo qualquer responsabilidade à FMUL pelos conteúdos nele apresentados.”
3 Resumo
A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (IC-FEp) foi descrita pela primeira vez em 1982 por Luchi, após ter observado um grupo de doentes com sintomas típicos de insuficiência cardíaca e uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) mantida (≥ 50%) (LUCHI et al., 1982). Nas guidelines lançadas em 2021, a Sociedade Europeia de Cardiologia utiliza critérios clínicos, laboratoriais e imagiológicos para definir esta entidade e simplificar a sua identificação e diagnóstico. (McDonagh et al., 2021) No entanto, tem-se observado uma enorme variabilidade e complexidade na etiopatogenia desta doença e inúmeros fatores nela envolvidos, o que despoletou a necessidade de procurar novos parâmetros para classificar esta entidade clínica e diminuiu a utilidade da FEVE para diagnóstico e valor prognóstico. (Adamczak et al., 2020).
Estima-se que entre 22 e 73% dos doentes com insuficiência cardíaca tenham insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (Ponikowski et al., 2016). Dados epidemiológicos sugerem uma tendência crescente da sua prevalência face à insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (IC-FEr) (Adamczak et al., 2020) e até mesmo uma dominância no futuro, possivelmente devido ao envelhecimento da população. (Pagel et al., 2020)
Assim, e apesar de ter sido descrita à relativamente pouco tempo, a IC-FEp tem contribuído cada vez mais para uma diminuição da qualidade de vida de muitos doentes, é hoje uma importante causa de hospitalizações (McDonagh et al., 2021) dotada duma importância clínica muito significativa. No entanto, e contrariamente à IC-FEr que é bem mais conhecida e usufrui de várias terapêuticas à sua disposição, é ainda uma entidade sobre a qual existem muitas incertezas e cuja heterogeneidade clínica, etiológica e fisiopatológica não está completamente clarificada, o que faz com que a sua gestão e terapêutica seja ainda muito primitiva.
Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada · IC-FEp · Insuficiência Cardíaca · Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo Preservada · Fisiopatologia
4 Abstract
Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) was first described in 1982 by Luchi, after observing a group of patients with typical symptoms of heart failure and a normal left ventricular ejection fraction (LVEF ≥ 50%). (LUCHI et al., 1982) In the most recent guidelines, from 2021, the European Society of Cardiology (ESC) uses clinical, laboratory and imaging criteria to define this entity and make its identification and diagnosis easier. (McDonagh et al., 2021; Ponikowski et al., 2016). However, is has been observed an enormous variability and complexity in the etiopathogenesis of this disease and numerous factors involved in it, which prompted the need to look for new parameters to classify this clinical entity and decreased the LVEF’s usefulness for diagnosis and prognostic value. (Adamczak et al., 2020)
It is estimated that between 22 and 73% of patients with heart failure have preserved ejection fraction (Ponikowski et al., 2016). Epidemiological data suggests a growing trend of its prevalence and even an overcoming of HFpEF over heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) in the future (Adamczak et al., 2020), possibly due to the aging of the population. (Pagel et al., 2020)
Thus, and despite having been described relatively recently, HFpEF has increasingly contributed to a decrease in the quality of life of many patients, it is today an important cause of hospitalizations (McDonagh et al., 2021) and of a very significant clinical importance. However, and contrary to HFrEF, better known and with several treatments at its disposal, there are still many uncertainties about HFpEF, and its clinical, etiological and pathophysiological heterogeneity not being completely clarified causes its management and therapy to be yet very primitive.
Keywords: Heart failure with Preserved Ejection Fraction · HFpEF · Heart Failure · Preserved Left Ventricular Ejection Fraction · Physiopathology
5 Lista de Acrónimos
(ACC / AHA): American College of Cardiology / American Heart Association
AE: Aurícula Esquerda AP: Artéria Pulmonar
BNPs: type B natriuretic peptide
DPOC: Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica Ea: Elastância Arterial Efetiva
Ees: Elastância Telessistólica Ventricular Esquerda ESC: European Society of Cardiology
FDA:Food and Drug Administration
FEVE: Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo HFA: Heart Failure Association
HTA: Hipertensão Arterial HTP: Hipertensão Pulmonar IC: Insuficiência Cardíaca
IC-FEi: Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Intermédia IC-FEp: Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada IC-FEr: Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida miRNAs: Micro RNAs
NT-proBNP: N-terminal prohormone BNP SAOS: Síndrome de Apneia Obstrutiva do Sono TA: Tensão Arterial
VD: Ventrículo Direito VE: Ventrículo Esquerdo
6 Índice
Introdução ... 7
Definição e etiologia ... 7
Prevalência e Incidência ... 10
Mecanismos Fisiopatológicos ... 11
Disfunções Sistólica e Diastólica ... 11
Acoplamento Ventrículo-Arterial e Disfunção Vascular ... 15
Inflamação Sistémica ... 16
Diagnóstico ... 19
Técnicas hemodinamicamente invasivas ... 20
Técnicas imagiológicas incluindo ecocardiografia ... 21
Provas de esforço e testes de stress ... 22
Biomarcadores ... 22
Fenótipos e terapêutica ... 23
Conclusão... 26
7 Introdução
É impossível, ao se olhar para o coração, não se ficar maravilhado com a simplicidade do seu desenho associado a uma multiplicidade de atividades e capacidades funcionais e à enorme quantidade de trabalho que, de forma implacável, realiza ao longo da vida de um indivíduo. De facto, o coração normal, como qualquer outra bomba, movimenta um fluido de uma região de baixas pressões (as veias) para outra de altas pressões (as artérias) possuindo o débito necessário para a manutenção de uma pressão de perfusão celular adequada. Ou seja, de forma figurada e simplista, pode dizer-se que o coração se assemelha a uma bomba que tira água de uma cave que pode ficar alagada para um tanque que serve de rega a um jardim; e, que, se a bomba ficar defeituosa, a cave fica alagada e o débito do tanque não é suficiente para a rega do jardim. Esta, é base da definição da insuficiência cardíaca que, no entanto, é bem mais complexa do que esta imagem da vida diária. Na presente revisão, aborda-se a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, uma entidade clínica intrigante, com etiologia heterogénea e mecanismos fisiopatológicos ainda não completamente clarificados.
Definição e etiologia
A Insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica causada por uma anomalia cardíaca estrutural e/ou funcional que resulta numa diminuição do débito cardíaco e/ou num aumento das pressões intracardíacas em repouso ou durante a realização de esforços, sendo caracterizada por sintomas típicos como dispneia, edemas dos membros inferiores e/ou fadiga, associados a sinais clínicos variados, como o aumento da pressão venosa jugular, fervores pulmonares e edema periférico. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) é o parâmetro ecográfico que é utilizado para subclassificar a insuficiência cardíaca em fração de ejeção reduzida (IC-FEr), se a FEVE for inferior a 40%, fração de ejeção intermédia (IC-FEi) se a FEVE for entre 40 e 49% e fração de ejeção preservada (IC-FEp), se a FEVE for superior a 50%. (McDonagh et al., 2021)
8 A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (IC-FEp) foi descrita pela primeira vez em 1982 por Luchi, após terem sido observados, num grupo de doentes, os sintomas típicos de insuficiência cardíaca juntamente com uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) mantida (≥ 50%)(LUCHI et al., 1982).
Nas guidelines publicadas em 2021, a Sociedade Europeia de Cardiologia definiu a IC-FEp com base em três critérios objetivos, que incluem uma FEVE ≥ 50%, presença de sinais e/ou sintomas clássicos de IC e evidência objetiva da presença de anomalias cardíacas estruturais e/ou funcionais compatíveis com a presença de disfunção diastólica ou aumento das pressões de enchimento do ventrículo esquerdo (VE), nomeadamente o aumento dos péptidos natriuréticos (McDonagh et al., 2021). No entanto, tem-se observado, nos doentes com diagnóstico de IC-FEp, uma enorme variabilidade e complexidade ao nível da etiopatogenia da doença e nos inúmeros fatores nela envolvidos, o que despoletou a necessidade de procurar novos parâmetros (moleculares e bioquímicos) para classificar esta entidade clínica e diminuiu a utilidade do critério ecográfico FEVE como diagnóstico e valor prognóstico. (Adamczak et al., 2020)
A IC-FEp é caracterizada por uma grande heterogeneidade etiológica e fenotípica. Acredita-se que se inicia com a exposição a fatores de risco, que resultarão numa alteração subclínica na mecânica cardíaca e função miocárdica e vascular normal (presente em aproximadamente ¼ da população adulta). (Kim & Park, 2020; Seetharam et al., 2020) Estas alterações afetam mais frequentemente mulheres e pessoas com pelo menos uma das seguintes comorbilidades: obesidade, hipertensão arterial (HTA), diabetes mellitus, fibrilhação auricular, síndrome metabólico, doença cardíaca isquémica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS), doença renal crónica e anemia (Dzhioeva & Belyavskiy, 2020; Kim &
Park, 2020; Pagel et al., 2020). Uma porção significativa destas desenvolvem manifestações clinicas de insuficiência cardíaca, e ainda que não se saiba exatamente qual o fator desencadeante, tem sido sugerida uma interligação complexa entre as várias comorbilidades e o envelhecimento (Seetharam et al., 2020), muito variável de individuo para indivíduo, sendo que a mulher idosa com HTA é frequentemente apontada como sendo o “doente clássico” desta síndrome. (Adamczak et al., 2020).
9 O envelhecimento da população que se observa atualmente condiciona um aumento da prevalência das comorbilidades previamente mencionadas, e como essa, evolui o número de diagnósticos de IC-FEp. (Pagel et al., 2020) De facto, os indivíduos com IC-FEp têm uma média de idades superior à dos indivíduos com IC-FEr (McDonagh et al., 2021) e tem-se verificado que as alterações que resultam do envelhecimento estão amplificadas nesta síndrome, nomeadamente a redução do acoplamento ventrículo-arterial, disfunção vascular, alterações na regulação do ião cálcio, diminuição das reservas ꞵ-adrenérgicas e falta de condição física. (Ma et al., 2020). Os microRNAs (miRNAs), nucleótidos endógenos de RNAs não codificadores, demonstraram ter um papel importante nestas alterações cardiovasculares. Em doentes com IC-FEp, foi demonstrada a influência do miRNA-34a na apoptose, dano no DNA e encurtamento dos telómeros (Ma et al., 2020) e tem sido levantada a hipótese do miR-21 promover a fibrose cardíaca através da amplificação da expressão do gene anti-apoptótico Bcl-2 e consequente supressão da apoptose dos fibroblastos (Hong et al., 2016). Também a autofagia da célula cardíaca e o seu impacto no envelhecimento cardíaco têm sido um foco importante na investigação desta entidade. (Ma et al., 2020).
A obesidade parece ter igualmente uma grande relevância na etiologia da IC-FEp, sendo que 80% dos doentes com IC-FEp são obesos ou têm excesso de peso. Em primeiro lugar, e de forma indireta, sendo fator de risco para outras comorbilidades também associadas ao aumento de risco de IC-FEp, como por exemplo a síndrome metabólica, o sedentarismo, a HTA, a diabetes mellitus etc. e, em segundo lugar, pela sua importância na fisiopatologia da doença como causa de inflamação sistémica, stress oxidativo e diminuição da disponibilidade do óxido nítrico que se traduzem nas manifestações cardíacas e extracardíacas da IC-FEp. (Ma et al., 2020) A atuação sobre esta e outras comorbilidades é das poucas ferramentas que existem disponíveis para melhorar o seu prognóstico e, como tal, é fundamental a sua compreensão. (Adamczak et al., 2020)
É importante salientar que processos infiltrativos que afetem o miocárdio, como a sarcoidose e amiloidose ATTR (transtirretina) são causas comuns de IC-FEp que devem ser excluídas. (Adamczak et al., 2020; Berglund et al., 2020) Existem ainda doenças imunomediadas, metabólicas e genéticas que devem ser rastreadas perante alguma
10 suspeita clínica relevante por poderem oferecer terapêuticas apropriadas. (McDonagh et al., 2021)
Embora a IC-FEp envolva preponderantemente o coração, provoca ainda uma convergência de anomalias vasculares sistémicas e pulmonares, causas extracardíacas de sobrecarga de volume, de que a doença renal é exemplo, e alterações ao nível do músculo esquelético e órgãos abdominais que vão por sua vez, impactar negativamente a função cardíaca. (Plitt et al., 2018; Yusuf et al., 2003)
Prevalência e Incidência
Estima-se que a prevalência de IC na população geral seja de 1.1-5.5% (Adamczak et al., 2020), aumentando para valores superiores a 10% entre a população dos países desenvolvidos com mais de 70 anos. Destes doentes, a proporção correspondente a IC- FEp varia entre 22 e 73% consoante a definição de IC-FEp, os critérios de inclusão e o ano de publicação de cada estudo (Ponikowski et al., 2016). Os idosos com idade superior a 65 anos representam cerca de três quartos dos doentes a quem foi diagnosticada IC-FEp, o que poderá estar diretamente relacionado com a decorrente melhoria da prestação de serviços clínicos e o envelhecimento da população (Dunlay et al., 2017; Pagel et al., 2020). As mulheres são mais afetadas que os homens, numa proporção de 2:1, sugerindo um papel do género no desenvolvimento da doença.(Duca et al., 2018; Scantlebury & Borlaug, 2011). Relativamente a diferenças entre raças e etnias não existe ainda muita informação disponível, mas sabe-se que a IC-FEp corresponde a cerca de 70% da IC nos afroamericanos. O estudo I PREFER (Identification of Patients With Heart Failure and PREserved Systolic Function: an epidemiological regional study) demonstrou que também nos países em vias de desenvolvimento uma proporção significativa de IC se deve a IC-FEp, e que é na América Latina (69%) e Norte de África (75%) que se verifica maior incidência de IC-FEp face ao Médio Oriente (41%).
(Magaña-Serrano et al., 2011) Constatou-se ainda que os doentes asiáticos são geralmente mais novos (mais de um terço com idade inferior a 65 anos) e com menos peso (apenas um quinto era obeso) em comparação com a população ocidental, mas
11 que, no entanto, estes apresentavam maior número de comorbilidades. (Tromp et al., 2019)
Os dados epidemiológicos atuais sugerem um aumento da prevalência da IC-FEp em relação à IC-FEr em cerca de 1% por ano, tendendo a IC-FEp a tornar-se no tipo de IC mais prevalente (Adamczak et al., 2020). Esta tendência reflete-se na taxa de hospitalização de doentes com IC, na qual a proporção correspondente a IC-FEp tem vindo a aumentar em comparação com a da IC-FEr. (Ponikowski et al., 2016)
Mecanismos Fisiopatológicos
A definição de IC-FEp não deve ser limitada à sua FE, esta deve ser vista como uma complexa entidade com uma fisiopatologia multifatorial, influenciada por inúmeras comorbilidades e outros fatores (Hicklin et al., 2020). A IC-FEp é uma síndrome multiorgânica que resulta de uma intricada interação de várias anomalias estruturais e funcionais que coexistem frequentemente e das quais são exemplos as disfunções sistólica e diastólica ventriculares, a disfunção auricular, a hipertensão pulmonar, a incompetência cronotrópica e disfunção autonómica, a disfunção vascular sistémica, a restrição pericárdica, a interação cardiorenal anormal, as anomalias periféricas, entre muitas outras. (Borlaug, 2014) A maioria apenas se torna aparente aquando da exposição a stressores fisiológicos (Abudiab et al., 2013).
Disfunções Sistólica e Diastólica
Cada camadas do miocárdio tem um contributo individual para as deformações longitudinal, radial e circunferencial cardíacas. A deformação longitudinal do VE é garantida pelo bom funcionamento das fibras subendocárdicas e a deformação circunferencial determina o funcionamento das fibras subpericárdicas. A rotação da base e do ápex ventriculares em direções opostas, em conjunto com forças de cisalhamento de torção contribuem para a sístole ventricular. Da “destorção” destas forças durante a diástole, resulta um efeito de sucção que facilita o movimento do sangue da aurícula esquerda (AE) para o VE.
12 Na IC-FEp é frequente haver deterioração precoce da deformação longitudinal. No entanto, pelo menos em estádios mais iniciais, a FE mantém-se graças à manutenção ou mesmo a um aumento da deformação circunferencial global, das forças de torção e do rácio de torção/destorção. (Seetharam et al., 2020; Wang et al., 2008) Com o progredir da IC-FEp observa-se uma deterioração crescente destes mecanismos compensatórios, surge disfunção subpericárdica e a FE diminui. (Nguyen et al., 2010). Este processo traduz-se numa fase subclínica, durante a qual os doentes apresentam alterações da deformação longitudinal em repouso (detetáveis por ecocardiografia), mas que conseguem normalizar durante a realização de esforço mantendo-se assintomáticos, e numa fase clínica, resultante da evolução da IC-FEp, em que perdem esta capacidade e desenvolvem dispneia de esforço, frequentemente o sintoma inaugural desta patologia (Seetharam et al., 2020).
A quantificação da deformação cardíaca nos diferentes planos em repouso através de métodos imagiológicos pode ainda ser utilizada para prever parâmetros hemodinâmicos apenas obtidos com técnicas invasivas durante o esforço. Como é exemplo o rácio deformação circunferencial global / deformação longitudinal global, que pode servir de preditor duma subida patológica da pressão de encravamento capilar pulmonar durante o exercício (Biering-Sørensen et al., 2017).
A disfunção diastólica do VE pode definir-se como a incapacidade de enchimento do ventrículo com uma pré-carga de volume adequada, mantendo pressões relativamente baixas. A diástole pode ser vista como um processo ativo de relaxamento resultante da dissociação de miofilamentos e recaptura de cálcio, e rigidez passiva, associado a processos mecânicos que envolvem o sarcómero, a matriz extracelular e o pericárdio. É importante salientar a diferença entre disfunção diastólica e IC-FEp.
Disfunção diastólica é uma anomalia funcional do relaxamento, enchimento ou distensibilidade do VE, independente da FE e da sintomatologia associada e que decorre do normal processo de envelhecimento. A IC-FEp implica a existência de sinais e sintomas de IC num doente com FE normal e disfunção diastólica ventricular esquerda.
Assim, disfunção diastólica não é sinónimo de IC-FEp, esta surge com o envelhecimento normal podendo nunca evoluir para IC, no entanto a sua presença é considerada um fator de risco para IC-FEp (Borlaug, 2014; Del Buono et al., 2020; Ma et al., 2020).
13 O relaxamento inadequado (diminuição do lusitropismo) e aumento da rigidez passiva do VE (diminuição da compliance) são características patognomónicas da IC-FEp que fazem com que seja necessário atingir pressões de enchimento do VE superiores para obter um volume telediastólico adequado. Estas anomalias vão posteriormente ser responsáveis pela restrição do enchimento ventricular e aumento da pressão diastólica do VE, predispondo o doente para o desenvolvimento de hipertensão auricular esquerda, disfunções sistólica e diastólica da AE, congestão venosa pulmonar, dispneia, hipertensão pulmonar (HTP) e dilatação e disfunção do ventrículo direito (VD) (Pagel et al., 2020). O prolongamento do relaxamento do VE é fortemente determinado por uma regulação inadequada do cálcio intracelular durante a diástole que compromete a harmoniosa dissociação das pontes cruzadas de actina-miosina. (Pagel et al., 2020) Este aumento do tempo de relaxamento decorre de uma acumulação do ião cálcio no citosol dos cardiomiócitos que não é acompanhada pelo aumento da atividade da SERCA-, uma Ca2+ATPase-. É durante o esforço e para frequências cardíacas mais elevadas que esta alteração se torna mais evidente e o prolongamento do tempo de relaxamento do VE em conjunto com o aumento da pressão telediastólica levam ao aparecimento de sintomas. Com o prolongar da disfunção, o nível de esforço necessário para o doente se tornar sintomático vai diminuindo progressivamente (Kim & Park, 2020; Ma et al., 2020;
Peana & Domeier, 2017). O aumento do tempo de relaxamento em associação com o aumento da pressão de enchimento vai ainda resultar no prolongar do tempo de constrição das arteríolas coronárias e levar à restrição precoce do fluxo coronário diastólico promovendo a isquémia e contribuindo para a disfunção miocárdica (Berglund et al., 2020).
A disfunção cardíaca na IC-FEp tem ainda um forte componente inflamatório, que provoca alterações no metabolismo do óxido nítrico e leva à formação de espécies reativas de oxigénio. Estas são responsáveis por modificações na fosforilação e expressão de isoformas específicas da proteína sarcomérica titina,que contribui para o aumento da rigidez miocárdica (Ma et al., 2020)e ainda pelo desencadear de uma maior deposição de colagénio, com redução da densidade da microcirculação coronária (diretamente correlacionados com o grau de fibrose miocárdica) (Pagel et al., 2020).
14 É verdade que nos doentes com IC-FEp a FE é normal. Contudo, esta medida não reflete corretamente a função contrátil do VE, sendo possível a FE ser normal mesmo quando a função contrátil está alterada. De facto, vários estudos demonstraram que os doentes apresentam anomalias da função sistólica (Hicklin et al., 2020; Ma et al., 2020), nomeadamente da contratilidade miocárdica (Borlaug et al., 2009). Esta disfunção é pouco severa durante o repouso, mas com o exercício a incapacidade de aumentar a contratilidade e o débito cardíaco traduzem-se em intolerância para os esforços. (Pagel et al., 2020) A disfunção contráctil do VE é ainda um marcador de prognóstico na IC- FEp, correlacionando-se com o aumento da mortalidade por todas as causas, morte cardiovascular e taxa de hospitalização por IC, o que apoia o seu papel na fisiopatologia e progressão desta síndrome clínica. (Hicklin et al., 2020)
A IC-FEp afeta todas as câmaras cardíacas e não apenas o VE. De forma a explicar a disfunção auricular esquerda, comecemos por sistematizar as suas funções: i) função de reservatório, por receber o retorno venoso pulmonar durante a sístole ventricular, dependente do volume, compliance auricular e movimentação longitudinal do VE durante a sístole; ii) função de condução, durante o enchimento ventricular precoce, dependente do gradiente de pressão auriculoventricular criado durante o recuo diastólico do VE; e iii) função contrátil, que contribui para o enchimento ventricular tardio e está dependente da função contrátil intrínseca da própria aurícula e da pós- carga ventricular diastólica tardia. A disfunção pré-clínica da AE é caracterizada por alterações nas funções de reservatório e de condução, mantendo-se a função contráctil, que aumenta compensatoriamente para a garantir o normal enchimento ventricular esquerdo (Seetharam et al., 2020). Com o evoluir da IC-FEp a AE vai dilatando gradualmente, como resultado da diminuição da compliance e aumento da pressão de enchimento do VE. O estiramento dos miofilamentos da AE para além da sua capacidade leva à falência da contratilidade compensatória e surgimento de fibrilhação auricular, presente em dois terços dos doentes com IC-FEp e que pode ser determinante para a sua tradução clínica. (Ma et al., 2020; Pagel et al., 2020; Seetharam et al., 2020) A preservação da função de reservatório da AE é crucial para a adaptação do doente à IC- FEp, prevenindo a congestão pulmonar e disfunção ventricular direita, mas com a manutenção da pressão auricular elevada, esta acaba também por declinar, havendo
15 um aumento da pressão hidrostática capilar pulmonar e da permeabilidade vascular, com edema intersticial e surgimento da dispneia. O remodelling da AE contribui assim para o desenvolvimento de hipertensão pulmonar e, ao persistir, de disfunção ventricular direita. É, no entanto, importante referir que esta última pode existir independentemente da presença de hipertensão pulmonar. (Kim & Park, 2020; Pagel et al., 2020)
A prevalência da disfunção ventricular direita varia entre 4 e 50%, consoante os critérios utilizados para a definir e a população estudada, (Berglund et al., 2020) e é um fator preditor independente de morbilidade e mortalidade (Ma et al., 2020). O VD partilha uma porção das suas fibras miocárdicas com o VE e por isso parte da sua função sistólica é influenciada por este e vice-versa. Por isso, e pela limitação da expansão cardíaca pelo pericárdio, um aumento do volume telediastólico do VD, como resultado da disfunção ventricular direita, irá levar à diminuição do volume do VE prejudicando assim também a sua função. Este aumento de volume telediastólico do VD vai ainda provocar um aumento da pressão intramural com diminuição do fluxo arterial coronário, amplificando a disfunção ventricular como resultado da isquémia resultante. (Berglund et al., 2020) Ainda que exista esta relação mecânica, não deixa de ser intrigante a simultaneidade temporal das alterações funcionais e estruturais do VD e VE, bem como a semelhança de ambos os processos, o que faz com que se coloque a hipótese de estarem sob a influência dos mesmos fatores tróficos. Constatou-se através de estudos ecocardiográficos a existência de hipertrofia ventricular direita em 25% dos doentes com HTA, com elevada pós carga ventricular esquerda, independentemente da pressão exercida no VD e cuja gravidade se correlacionava com a da hipertrofia do VE. Assim, devemos considerar que a relação entre os ventrículos não será apenas anatómica e funcional, podendo coexistir um componente neuro hormonal a modular esta interação.
(Hicklin et al., 2020)
Acoplamento Ventrículo-Arterial e Disfunção Vascular
As alterações vasculares que caracterizam a IC-FEp são o resultado do stress oxidativo e inflamação, caracterizados por um círculo vicioso que engloba HTA, remodelagem vascular e rigidez arterial. A rigidez arterial, para além de aumentar a pós carga do VE e as necessidades energéticas do miocárdio, vai provocar uma diminuição
16 da capacidade de amortecimento das grandes artérias e levar ao aumento da pressão de pulso e da TA, que por sua vez irá contribuir para o aumento da rigidez arterial.
Consecutivamente, pequenas alterações do enchimento ventricular esquerdo podem resultar em grandes variações da TA e grandes aumentos do esforço cardíaco levam apenas a pequenas alterações do volume sistólico, em especial durante a realização de exercício. (Hicklin et al., 2020; Kim & Park, 2020)
O acoplamento ventrículo-arterial é uma medida de interação entre o sistema ventricular e o sistema arterial. É habitualmente avaliado através de um gráfico pressão- volume utilizando uma razão entre a elastância arterial efetiva (Ea) e a elastância telessistólica ventricular esquerda (Ees), que dá informação acerca da performance e eficácia mecânica do sistema ventrículo-arterial. Ambos Ea e Ees estão aumentados nos doentes com IC-FEp devido ao aumento da rigidez arterial e ventricular esquerda, respetivamente. Em descanso os doentes com IC-FEp aparentam ter um acoplamento ventrículo-arterial normal e energético, garantindo uma boa transferência de energia mecânica do ventrículo para os grandes vasos. No entanto, a resposta hemodinâmica ao exercício encontra-se largamente comprometida pela rigidez arterial e ventricular traduzindo-se numa diminuição da sua reserva contrátil e volume sistólico e aumento da labilidade da TA. Estas anomalias tornam os doentes mais sensíveis a variações de TA e volume intravascular, o que tem implicações ao nível do tratamento da HTA, por exemplo, com a utilização de fármacos vasodilatadores, visto que oscilam facilmente entre hipertensão e hipotensão. (Chirinos & Sweitzer, 2017; Pagel et al., 2020)
Para além disso, foi demonstrado que a doença coronária microvascular e a disfunção diastólica do VE estão claramente relacionadas com um aumento do risco de IC-FEp.
Existem doentes com sintomas de isquémia coronária sem doença coronária obstrutiva evidenciada em angiografia. A maioria destes apresenta-se com FE preservada, múltiplas comorbilidades e disfunção microvascular coronária. Isto porque a disfunção microvascular, através duma diminuição da biodisponibilidade do oxido nítrico, do GMPc (monofosfato cíclico de guanosina) e da atividade da proteína cinase G, está associada a um aumento da rigidez miocárdica. (Kim & Park, 2020)
Inflamação Sistémica
17 A inflamação sistémica caracteriza-se por um aumento dos biomarcadores de inflamação, aumento da massa de tecido adiposo epicárdico e disfunção do endotélio microvascular, acompanhado por possíveis alterações na atividade dos mediadores inflamatórios associados aos adipócitos. Existem cada vez mais estudos que apoiam o papel da inflamação sistémica na fisiopatologia da IC-FEp. Patologias metabólicas, inflamatórias sistémicas e autoimunes, estados pós infeciosos, stress crónico e até mesmo a dieta ocidental são fatores que comprovadamente contribuem para este estado proinflamatório, alguns através da promoção da inflamação do tecido adiposo.
(Packer et al., 2020; Sweeney et al., 2020)
A dislipidémia é considerada um fator de risco major no desenvolvimento de doença coronária, no entanto, sabe-se que a aterosclerose coronária não é apenas influenciada pelos lípidos circulantes, mas também por doenças inflamatórias sistémicas que aumentam o risco de eventos coronários isquémicos. Os vasos coronários estão assim a ser alvo de uma resposta inflamatória sistémica desencadeada por um fator externo ao sistema cardiovascular. Este paralelismo pode também ser estabelecido entre as doenças inflamatórias sistémicas (artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico, psoríase, esclerose sistémica, doença inflamatória do intestino, doença renal crónica, asma de início tardio, esclerose múltipla etc..) e as alterações miocárdicas e microcirculatórias coronárias que se desenvolvem simultaneamente à inflamação
“clínica” e que por si só não são explicadas pelos fatores de risco cardiovasculares
“tradicionais” ou pela doença cardíaca isquémica. Independentemente da causa, a elevação dos biomarcadores de inflamação sistémica pode ocorrer anos antes do início da IC-FEp e é geralmente proporcional ao número de comorbilidades presente e às alterações cardíacas que vão surgindo. Os estados metabólicas que se caracterizam por expansão e inflamação do tecido adiposo visceral, nomeadamente a obesidade, o aumento da massa corporal (especialmente da adiposidade visceral), diabetes mellitus, hiperglicémia, insulinorresistência, síndrome metabólico, esteatose hepática não alcoólica, hipercortisolismo, hipotiroidismo e hiperaldosteronismo primário têm também sido associadas a uma maior incidência de IC-FEp (Packer et al., 2020; Rao et al., 2020). Doentes do sexo feminino têm um risco mais elevado de desenvolver este tipo de patologias e tendem a formar uma resposta inflamatória mais acentuada ao
18 tecido adiposo que os do sexo masculino. Para além disso, como resposta à adiposidade e inflamação sistémica, são mais propícios ao desenvolvimento de esteatose miocárdica, disfunção microvascular coronária e alterações estruturais e funcionais no coração esquerdo. (Packer et al., 2020)
A obesidade, como elo importante entre a inflamação sistémica e as perturbações metabólicas, tem sido considerada um dos principais fatores envolvidos na génese da IC-FEp. A adiposidade visceral vai funcionar como um “amplificador” da resposta inflamatória sistémica originada noutros órgãos, contribuindo para o aumento do risco de desenvolvimento de IC-FEp, especialmente em doentes com predisposição prévia.
(Packer et al., 2020) Existem várias teorias acerca dos mecanismos que levam a inflamação sistémica a induzir alterações cardíacas. Desvalorizando a ordem da sua apresentação, é particularmente importante referir os seguintes: em primeiro lugar, a hipótese de que a inflamação sistémica induz alterações transformacionais proinflamatórias no tecido adiposo epicárdico (Packer et al., 2020; Rao et al., 2020;
Sweeney et al., 2020). O epicárdio desempenha um papel importante na focalização da inflamação sistémica no coração através da microcirculação aberta que partilha com o miocárdio subjacente. Sob determinadas condições inflamatórias, as suas células mesenquimatosas transformam-se em adipócitos disfuncionais, que aumentam de tamanho com a acumulação de lípidos até sofrerem lipólise e libertarem ácidos gordos.
Estes por sua vez vão estimular a infiltração de macrófagos e a secreção de citocinas proinflamatórias (leptina, tumor necrosis factor-𝛼, interleucina-6, interleucina-1𝛽 e resistina) que vão ser transmitidas ao miocárdio subjacente e influenciar negativamente a sua estrutura e função, estando o volume de tecido adiposo epicárdico correlacionado com o grau de disfunção microvascular, fibrose miocárdica e hipertrofia ventricular esquerda. Verificou-se que em estados sistémicos proinflamatórios existe um aumento de volume de tecido adiposo epicárdico ainda antes de ser diagnosticada IC-FEp. (Packer et al., 2020; Rao et al., 2020) Em segundo lugar, a hipótese de que o ambiente sistémico rico em mediadores inflamatórios promove inflamação endotelial microvascular sistémica e coronária, levando à rarefação capilar, à diminuição da biodisponibilidade de óxido nítrico e a alterações na sinalização do cGMP (NO-cyclic guanosine monophosphate), que por sua vez induz alterações da fosforilação da titina e
19 remodelagem do VE com aumento da rigidez dos cardiomiócitos. (Castillo et al., 2020;
Hicklin et al., 2020; Packer et al., 2020) A terceira hipótese a ser mencionada defende que os níveis persistentemente elevados de mediadores proinflamatórios a nível do epicárdio e do miocárdio vão induzir a emergência de macrófagos profibróticos e infiltração de células Th1. Estas células inflamatórias expressam transforming growth factor β (TGF-β), interferão-ɣ, galactina-3, fatores de crescimento do tecido conjuntivo e enzimas conversoras de angiotensina que ativam os fibroblastos cardíacos e promovem a deposição de matriz extracelular e fibrose do tecido adjacente, podendo levar a alterações da distensibilidade do VE, com aumento da rigidez diastólica e das suas pressões de enchimento. (Castillo et al., 2020; Packer et al., 2020; Sweeney et al., 2020) A investigação em animais tem tido um papel fundamental na tentativa de caracterizar o ambiente inflamatório cardíaco que coexiste com os estados sistémicos inflamatórios. De salientar a identificação de disfunção mitocondrial, com libertação de DNA mitocondrial e aumento da produção de espécies reativas de oxigénio, que são ativadoras do inflamassoma, estimuladoras da produção de interleucina-18, que induz rigidez diastólica e remodelagem concêntrica do VE, e ainda de interleucina-1β, que vai modificar o transporte do Ca2+ pelo SERCA e contribuir para a disfunção diastólica ventricular esquerda. (Castillo et al., 2020; Kirkman et al., 2020)
Diagnóstico
A FE normal e a não especificidade dos sintomas da IC-FEp faz com que a sua diferenciação na prática clínica seja um desafio acerca do qual o American College of Cardiology / American Heart Association (ACC / AHA) e a Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) já publicaram diversos artigos. Na tentativa de colmatar este problema e melhorar o diagnóstico da IC-FEp na prática clínica, em 2020, a Heart Failure Association (HFA) publicou o algoritmo “HFA-PEFF”, com eficácia demonstrada para este objetivo, o qual inclui a probabilidade de o doente ter IC-FEp, uma avaliação ecocardiográfica e determinação de péptidos natriuréticos. A eventual realização de uma ecocardiografia de sobrecarga, medição das pressões de enchimento do VE por técnicas hemodinamicamente invasivas e a averiguação da etiologia do processo
20 patológico devem também ser tidos em conta. (Dzhioeva & Belyavskiy, 2020; Pieske et al., 2020) No mesmo ano, a ESC publicou o score “H2FPEF”, que tem como objetivo auxiliar na discriminação entre a IC-FEp e causas não cardíacas de dispneia. Este score utiliza seis critérios clínicos e ecográficos incluindo a obesidade, a utilização de pelo menos dois fármacos anti-hipertensivos, a presença de fibrilhação auricular, a presença de HTP, idade superior a 60 anos e o rácio E/e´ (velocidade diastólica E do fluxo mitral / velocidade diastólica e’ do anel mitral) superior a 9. (Dzhioeva & Belyavskiy, 2020; Suzuki et al., 2020) Na tentativa de universalizar a aplicação prática destes scores a ESC publicou em 2021 uma abordagem mais simplista. Como critérios de diagnóstico de IC- FEp inclui a presença de sinais e/ou sintomas de IC, uma FEVE≥50% quantificada por métodos imagiológicos e evidência objetiva de anomalias cardíacas estruturais e/ou funcionais consistentes com a presença de disfunção diastólica do VE / aumento das pressões de enchimento do VE, incluindo níveis elevados de péptidos natriuréticos.
(McDonagh et al., 2021) No entanto, tem se vindo a verificar que existe uma porção considerável de doentes com IC-FEp que, apesar de preencher todos os restantes critérios, apresenta valores plasmáticos de péptidos natriuréticos normais, exemplificando a sobreuniformização e má representatividade dos mesmos para englobar a tão grande variedade de fenótipos incluídos nesta síndrome, o que pode comprometer a sua identificação e posterior tratamento. (Kim & Park, 2020)
Técnicas hemodinamicamente invasivas
Ainda que a ecocardiografia em repouso continue a ser o método mais utilizado para caracterizar as alterações estruturais e funcionais na IC-FEp, alguns doentes podem apresentar parâmetros ecográficos normais. O cateterismo do coração direito é uma técnica hemodinamicamente invasiva que consiste na colocação de um cateter na artéria pulmonar através do coração direito. De acordo com as guidelines da ESC de 2021, o cateterismo do coração direito deve ser realizado se a ecocardiografia em repouso e os marcadores laboratoriais forem duvidosos. É considerada por vários estudos como o gold standard para o diagnóstico de IC-FEp, uma vez que permite averiguar os parâmetros definidores desta síndrome, nomeadamente o aumento da pressão de enchimento do VE (≥ 16mmHg) e a pressão de encravamento capilar pulmonar em descanso (≥ 15mmHg) e durante o esforço (≥ 25mmHg) (McDonagh et al.,
21 2021) Tem, no entanto, a desvantagem de ser um procedimento com custos muito elevados e que apenas pode ser realizado em centros especializados. (Dzhioeva &
Belyavskiy, 2020; Kim & Park, 2020)
Técnicas imagiológicas incluindo ecocardiografia
As técnicas imagiológicas, em especial a ecocardiografia transtorácica continua a ser fundamental na marcha diagnóstica e na escolha da terapêutica da IC. Devido ao seu rigor, disponibilidade, custo e segurança é um exame primordial em doentes com suspeita de IC.
Existem várias técnicas ecográficas que permitem quantificar e calcular os mais variados parâmetros cardíacos. Atualmente, continua a ser a FEVE medida por ecocardiografia transtorácica o critério mais utilizado nos ensaios clínicos para definir IC-FEp e para subclassificar a IC. (McDonagh et al., 2021) Este método de diagnóstico vai ainda permitir o diagnóstico diferencial com outras patologias que cursam com FEVE≥50% e apresentação clínica semelhante à IC, nomeadamente miocardiopatias, amiloidose cardíaca, doença valvular severa, doença pericárdica, IC de alto débito, entre outras. (Ma et al., 2020) A técnica ecográfica speckle-tracking demonstrou ser capaz de detetar doença miocárdica em doentes com fatores de risco para IC muito antes da existência de fibrose miocárdica pela sua capacidade de identificar anomalias na contração e relaxamento dos cardiomiócitos e nos túbulos transversos (fundamentais para a homeostasia do cálcio), e que se instalam bem antes da fibrose miocárdica. (Shah, 2019)
O raio X torácico e a Tomografia Computadorizada são geralmente utilizados para exclusão de outras patologias causadoras de dispneia e são úteis em episódios de agudização de IC-FEp, para identificação de congestão venosa ou edema pulmonar.
(Ponikowski et al., 2016)
A ressonância magnética cardíaca é ideal para medição de volumes, massas e FE.
Permite a identificação da etiologia da IC, identificação de tecido isquémico, caracterização de tecido fibrótico miocárdico e diagnóstico de miocardiopatias (Dzhioeva & Belyavskiy, 2020; Ponikowski et al., 2016).
22 Outras técnicas imagiológicas utilizadas no contexto da IC-FEp são a SPECT (Single- photon emission CT), a PET (Positron emission tomography) e a angiografia coronária (Ponikowski et al., 2016).
Provas de esforço e testes de stress
Existem doentes com IC-FEp cujas anomalias diastólicas do VE apenas ocorrem durante a realização de exercício. Estes apresentam frequentemente critérios funcionais e estruturais em repouso normais, o vai dificultar o diagnóstico desta síndrome. É nestas situações que a imagiologia de esforço se torna particularmente útil, melhorando a sensibilidade do diagnóstico (Dzhioeva & Belyavskiy, 2020). Pode tomar a forma de ecocardiografia de sobrecarga (mais frequente), ressonância magnética, SPECT ou PET.
As guidelines da ESC atuais recomendam a sua realização nos casos de incerteza do diagnóstico, como um teste de confirmação (McDonagh et al., 2021). A prova de esforço pode ainda ser complementada pelo cateterismo do coração direito, já abordado anteriormente, que vai permitir avaliar, de forma contínua e durante a realização de esforço, os sintomas do doente, a pressão de encravamento capilar pulmonar e a pressão de enchimento do VE (Pagel et al., 2020), que permitem fazer o diagnóstico de IC-FEp.
Biomarcadores
Os biomarcadores BNPs (type B natriuretic peptide) e NT-proBNPs (N-terminal prohormone BNP) possuem um elevado valor preditivo negativo, o que significa que quando normais permitem excluir a presença de IC-FEp. No entanto, são pouco específicos e a sua elevação pode não traduzir a existência de IC, mas sim de outras condições que gerem o mesmo tipo de resposta. (Ponikowski et al., 2016) Os péptidos natriuréticos tendem a aumentar com a pressão telediastólica do VE e com o stress de parede dela resultante. Acontece que, na IC-FEp, é frequente a ocorrência de hipertrofia concêntrica ventricular esquerda, com manutenção do tamanho da câmara, e, portanto, os valores de BNP e NT-proBNP não são tão elevados como ocorre na IC-FEr. A sua interpretação torna-se ainda mais complexa quando associados à obesidade e à fibrilhação auricular, comorbilidades frequentes na IC-FEp. Doentes obesos têm tendência para terem valores mais baixos de péptidos natriuréticos. Isto ocorre porque as células adiposas contêm recetores para estas substâncias e capacidade de diminuir a
23 sua concentração sérica e pela restrição pericárdica causada pelo tecido adiposo, que vai limitar a distensão do tecido cardíaco e diminuir o estímulo para a sua produção. O contrário ocorre na fibrilhação auricular, em que há uma tendência para a subida destes marcadores devido à dilatação da AE decorrente desta patologia. Facilmente se conclui que a interpretação dos BNP e NT-proBNP séricos deve ser cuidadosa, especialmente quando se está a lidar com doentes com múltiplas comorbilidades. (McDonagh et al., 2021; Pagel et al., 2020)
Fenótipos e terapêutica
Foi já por várias vezes referido nesta exposição que a IC-FEp é uma síndrome heterogénea cujas manifestações variam ao longo de um largo espectro. Tem por isso havido vários estudos na tentativa de a organizar em diferentes fenótipos, com base na sua fisiopatologia e características biológicas. Samson, num artigo publicado na Journal of the American Heart Association, (Samson et al., 2016) reconhece a existência de quatro fenótipos clinicamente distintos, um caracterizado pela presença de obesidade, outro associado ao envelhecimento, um relacionado com a hipertensão pulmonar e por fim um fenótipo caracterizado pela presença de doença coronária isquémica. Shah, com o auxílio de machine learning, (Shah et al., 2015) agrupou os doentes com IC-FEp em três fenótipos, que incluíam a “síndrome de deficiência de péptidos natriuréticos”, à qual pertenciam doentes mais novos, com disfunção diastólica moderada e BNPs dentro de valores normais, a “síndrome cardiometabólica”, constituída por doentes obesos, diabéticos e com elevada prevalência de SAOS e a “síndrome ventrículo-cardio- abdomino-renal”, que englobava doentes mais idosos, com doença renal crónica e patologia cardiopulmonar associada (Adamczak et al., 2020; Shah et al., 2015). Esta necessidade de agrupar a IC-FEp de acordo com determinadas características clínicas e determinar fenótipos comuns é evidente quando se pesquisa sobre o tema e surge da necessidade de encontrar padrões que permitam uma melhor gestão e monotorização destes doentes e eventualmente uma evolução da terapêutica atual, que é ainda muito primitiva.
24 Atualmente não existe uma terapêutica que tenha demonstrado, de forma convincente, a redução da morbilidade ou mortalidade dos doentes com IC-FEp. Quando comparados com a IC-FEr, estes doentes têm um número mais elevado de comorbilidades, cardiovasculares e não-cardiovasculares, e são hospitalizados mais frequentemente por causas não-cardiovasculares. A intervenção sobre as comorbilidades é um meio de atuação possível que não deve ser descredibilizado, os doentes devem ser rastreados e intervencionados para o seu controlo, uma vez que é das poucas ferramentas que existem na gestão da IC-FEp. Outro componente importante passível de atuação é o alívio sintomático, que faz muita diferença na vivência da doença e na qualidade de vida dos doentes, especialmente porque afeta frequentemente pessoas muito idosas. (Ma et al., 2020; Ponikowski et al., 2016).
Relativamente à terapêutica farmacológica, os diuréticos são utilizados para o alívio da congestão pulmonar, tal como nos outros tipos de IC. São recomendados os diuréticos de ansa e as tiazidas, que demonstraram ser eficazes e ainda reduzir a IC-FEp de novo em doentes com HTA mal controlada (Del Buono et al., 2020; Dzhioeva &
Belyavskiy, 2020; McDonagh et al., 2021; Pagel et al., 2020)
Os grandes ensaios clínicos randomizados realizados acerca deste tema são o PEP- CHF (acerca do perindopril), o HARM-Preserved (acerca do candesartan), o I-PRESERVE (acerca do irbesartan), o TOPCAT (acerca da spironolactona), o DIG-Preserved (acerca da digoxina), e o PARAGON-HF (acerca do sacubitril/valsartan). Em nenhum deles foi atingido o seu endpoint primário. De entre os fármacos que atuam sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona, fundamentais na terapêutica da IC-FEr, apenas o candesartan (Yusuf et al., 2003) e a espironolactona (Mitter & Shah, 2015), antagonista dos recetores da aldosterona, demonstraram possível diminuição das hospitalizações e ainda uma melhoria na capacidade de realização de exercício dos doentes com IC-FEp, no caso da espironolactona. (Kosmas et al., 2018). Em doentes em ritmo sinusal, existe alguma evidência de que o ꞵ-bloqueante nebivolol (Mulder et al., 2012) e o digitálico digoxina (Ahmed et al., 2006) possam reduzir as hospitalizações por agudização da IC (Dzhioeva & Belyavskiy, 2020). A Food and Drug Administration (FDA) recomenda a utilização do sacubitril/valsartan, tendo como pressuposto uma análise de subgrupo do PARAGON-HF que demonstrou uma redução das hospitalizações por IC e uma meta-
25 análise englobando o PARADIGM-HF e PARAGON-HF onde demonstrou para além disso uma redução na morte cardiovascular. (McMurray et al., 2014; Solomon et al., 2019) Aconselha ainda a espironolactona, por ter demonstrado uma redução na morte cardiovascular e hospitalizações por IC. Existem atualmente ensaios promissores a decorrer com os inibidores da SGLT2. (McDonagh et al., 2021)
Mais recentemente, e tendo como base a fisiopatologia inflamatória da IC-FEp, têm sido estudadas terapêuticas imunomoduladoras. Os principais alvos de interesse são a modulação da imunidade inata, através do inflamassoma e da via inflamatória das interleucinas 1ꞵ e 18, a modulação do sistema imune adaptativo e mesmo o redireccionamento de moléculas já utilizadas no tratamento de outras patologias inflamatórias como é o caso da colchicina, metotrexato, alopurinol e talidomida, por exemplo. (Castillo et al., 2020).
Relativamente a medidas não farmacológicas, a prática de exercício físico é para já a terapêutica mais promissora e eficaz nesta população, ainda que não exista muita informação acerca dos seus efeitos a longo prazo. A prática de exercício físico está associada a uma diminuição da gordura corporal (Pandey et al., 2017), melhoria da qualidade de vida dos doentes, aumento da sua tolerância ao esforço e consequente melhoria sintomática. (Pandey et al., 2015) Também a perda de peso e a qualidade da alimentação (Carbone et al., 2017) têm demonstrado um impacto favorável na qualidade de vida dos doentes com IC-FEp. É por isso recomendado a todos uma alimentação saudável e a prática de exercício físico regular (Del Buono et al., 2020).
Para além das medidas farmacológicas e de estilo de vida, medidas intervencionais e terapêuticas com dispositivos têm sido estudadas e são atualmente alvo de inúmeros ensaios clínicos. De salientar, a monotorização remota da pressão na artéria pulmonar, que demonstrou uma diminuição da hospitalização por IC, os shunts interauriculares, que procuram diminuir a pressão na AE, os expansores, o pacing auricular esquerdo, o pacing adaptativo da frequência cardíaca, a pericardiotomia etc. Estes têm como objetivo a compensação das alterações cardíacas mecânicas decorrentes da IC-FEp. (Del Buono et al., 2020; Dzhioeva & Belyavskiy, 2020)
26 Conclusão
Aproximadamente metade dos doentes com IC tem uma FE que não é marcadamente anormal, mas tal não os isenta do elevado risco de eventos adversos. O reconhecimento do crescente problema da IC-FEp nos últimos 20 anos originou uma explosão de investigação sobre o tema. Ainda assim, os ensaios clínicos acerca da sua terapêutica são bastante limitados. Os principais problemas advêm da dificuldade em identificar todos os fenótipos da IC-FEp com critérios de diagnóstico universais, da restrição dos critérios de inclusão, por exemplo, a utilização de níveis aumentados de péptidos natriuréticos como critério vai excluir alguns doentes obesos, com maior tendência para níveis de péptidos natriuréticos baixos, e ainda, a existência de um grande número de alvos terapêuticos a serem estudados. Sabe-se que o número de biomarcadores inflamatórios é maior em doentes com IC-FEp em comparação com IC- FEr e que a IC-FEp está associada a níveis mais elevados de citocinas, quimiocinas e moléculas de adesão endotelial que promovem a infiltração de células inflamatórias no coração. No entanto, estas não são apenas limitações, mas também se posicionam como sugestões para investigação futura. A investigação de biomarcadores adicionais e terapêuticas que visem as comorbilidades e a inflamação sistémica, especialmente se associada à fenotipagem e/ou genotipagem em subpopulações específicas poderá originar um maior sucesso no diagnóstico, gestão e tratamento precoce destes doentes, garantindo-lhes uma melhor qualidade de vida a médio e longo prazo.
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