RECOMENDAÇÕES PARA A REALIZAÇÃO DE TESTES GENÉTICOS EM CARDIOLOGIA*

RECOMENDAÇÕES

PARA A REALIZAÇÃO

DE TESTES GENÉTICOS

EM CARDIOLOGIA*

*Elaborado pelo Grupo de Estudo de Genética da Sociedade Portuguesa de Cardiologia

Sumário Executivo

Alexandra Sousa; Oana Moldovan; Ana Lebreiro; Mafalda Bourbon; Natália António; Quitéria Rato;

Patrícia Rodrigues; Alexandra Toste; Miguel Gonçalves Rocha; Renata Oliveira; Sofia Granja;

Nos últimos anos, tem sido crescente o reconhecimento das causas genéticas das doenças cardiovasculares resultante dos significativos progressos das técnicas laboratoriais. No presente documento descreve-se, resumidamente, o “estado da arte” relativamente às principais recomendações para testes genéticos nas doenças cardiovasculares, pretendendo-se providenciar uma ferramenta útil de consulta para Cardiologistas e outros Profissionais envolvidos na prestação nos cuidados de saúde a doentes com cardiopatias hereditárias e respetivas famílias.

A maioria da informação disponível deriva de registos e de estudos não randomizados – nível de evidência C, e enquadra-se na seguinte classificação: Classe I – o teste genético é recomendado; Classe IIa – o teste genético pode ser útil/deve ser considerado; Classe IIb – o teste genético pode ser considerado; Classe III – o teste genético não está recomendado. No caso particular das miocardiopatias é usado, adicionalmente, outro sistema de classificação: Nível A – a avaliação / teste genético tem elevada correlação com a doença de interesse em estudos de moderada ou grande dimensão; Nível B – a avaliação / teste genético tem elevada correlação com a doença de interesse em estudos de pequena dimensão ou de um centro único; Nível C – a avaliação / teste genético tem correlação com a doença de interesse em casos clínicos.

CANALOPATIAS

SÍNDROME DE BRUGADA (SBr):

SÍNDROME DE

REPOLARIZAÇÃO PRECOCE:

O teste genético, conjuntamente com aconselhamento genético, está indicado no rastreio de familiares, após identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica num caso índice (classe I)(1, 2).

O teste genético não é necessário para o diagnóstico, podendo, contudo, ser útil na confirmação do diagnóstico em doentes com fenótipos duvidosos e em doentes com SBr estabelecida (classe IIb(2) / IIa(1)), particularmente para facilitar o rastreio genético familiar (classe IIb(2)).

O teste genético não está indicado (classe III)(2).

SÍNDROME DO QT

LONGO (SQTL):

O teste genético, conjuntamente com aconselha-mento genético, está indicado em todos os pacien-tes com o diagnóstico de SQTL ou com forte suspei-ta clínica (classe I)(1, 2);

Está indicado no rastreio de familiares, após identi-ficação de uma variante patogénica ou provavel-mente patogénica, num caso índice (classe I)(1, 2); Pode ser considerado em indivíduos assintomáticos com QTc prolongado (>480 ms em adultos e >460 ms na pré-puberdade) na ausência de causas secundárias (classe IIb)(1).

SÍNDROME DO QT

CURTO (SQTC):

O teste genético pode ser considerado nos indiví-duos com SQTC (classe IIb)(1, 2) para facilitar o rastreio nos familiares de primeiro grau(2); Após identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica num caso índice, está recomendado (classe I) no rastreio de familiares(1, 2).

TAQUICARDIA VENTRICULAR

POLIMÓRFICA

CATECOLAMINÉRGICA (TVPC):

O teste genético está recomendado nos indivíduos com o diagnóstico clínico de TVPC (classe IIa(2) / I(1)); Após identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica num caso índice, está indicado no rastreio de familiares (classe I)(1, 2).

MIOCARDIOPATIAS

MIOCARDIOPATIA

HIPERTRÓFICA (MCH):

MIOCARDIOPATIA

RESTRITIVA (MCR):

NÃO-COMPACTAÇÃO DO

VENTRÍCULO ESQUERDO (NCVE):

AORTOPATIAS HEREDITÁRIAS

MIOCARDIOPATIA

DILATADA (MCD):

O teste genético está recomendado em doentes com o diagnóstico clínico de MCH (classe I(1, 3) / classe IIa(2) / nível A(4)), principalmente quando se antevê a realização de rastreio genético familiar.(3) O teste genético dirigido (para uma variante específica) está recomendado em familiares de doentes (casos índice) a quem foi previamente identificada uma variante patogénica ou provavelmente patogénica, assumida como causal (classe I)(1, 2).

O diagnóstico molecular é recomendado quando a apresentação clínica sugere outra etiologia genética não-sarcomérica (classe I).(3, 5)

O teste genético está recomendado (classe I) em doentes com MCD e doença significativa do tecido de condução (bloqueio auriculo-ventricular de 1.º, 2.º ou 3.º grau) e/ou com história familiar de Morte Subita prematura inexplicada(1);

Em doentes com MCD familiar ou MCD esporádica associada à presença de manifestações particula-res, sugestivas de doença genética/rara (classe I) (6); Nos indivíduos com o diagnóstico de MCD, devendo ser testado o indivíduo com o fenótipo mais eviden-te (nível A)(4);

Em familiares de doentes a quem foi previamente encontrada uma variante causal (patogénica ou provavelmente patogénica)(1).

MIOCARDIOPATIA

ARRITMOGÉNICA DO

VENTRÍCULO DIREITO (MAVD):

O diagnóstico genético dirigido é recomendado em familiares após a identificação de uma variante causal num caso índice (classe I)(1, 2).

O teste genético, dirigido ou alargado, pode ser útil em indivíduos que cumpram os critérios de diagnós-tico de MAVD (classe IIa(1, 2)/ nível A(4)), podendo ser considerado nos casos “possíveis” (classe IIb)(1).

O teste genético pode ser considerado em doentes com depois da ponderação dos achados da anam-nese, antecedentes familiares e fenótipo clínico, eletrocardiográfico e ecocardiográfico (classe IIb(1)/ nível B(4));

É recomendado em familiares de doentes a quem foi previamente identificada uma variante específica (classe I).

O teste genético pode ser considerado depois da ponderação dos achados da anamnese, anteceden-tes familiares e fenótipo clínico (particularmente doença neuromuscular), eletrocardiográfico e ecocardiográfico (classe IIa)(1);

Está recomendado em familiares de doentes a quem foi previamente identificada uma variante específica (classe I)(1);

Não está recomendado em indivíduos com NCVE isolada, sem outras alterações na estrutura ou função ventricular, assintomáticos e sem história familiar (classe III).

Em doentes com aneurismas/disseções da aorta torácica está recomendado investigar os familiares de primeiro grau (classe I).(7)

Os casos familiares devem ser referenciados a um geneticista para aconselhamento familiar e estudo genético (classe I).(7)

Nos casos familiares não sindrómicos, deve ser rastreada a presença de aneurismas também noutros territórios arteriais, incluindo as artérias cerebrais (classe IIa).(7)

MORTE SÚBITA CARDÍACA E

TESTES GENÉTICOS

“POST MORTEM”

(“AUTÓPSIA MOLECULAR”)

O teste genético está recomendado para indivíduos com HF confirmada ou provável, pelos critérios clínicos(8-10), bem como para os seus familiares em risco(11).

O aconselhamento genético deve ser oferecido pré e pós-teste.

O teste deve incluir os genes LDLR, APOB e PCSK9 e sempre que possível os genes associados a fenocó-pias da HF: LDLRAP1, APOE, LIPA, ABCG5 e ABCG8 (11). Após identificação de uma variante causal, o rastreio genético dos familiares em risco é reco-mendado.(11)

São vários as etiologias das CC, incluindo anomalias cromossómicas numéricas/aneuploidias (monosso-mias -Turner, trisso(monosso-mias -13, 18, 21) ou estruturais (deleção 22q11.2 – S. diGeorge; deleção 7q11.23 – S. Williams, etc.) e síndromes monogénicas (com atraso mental - S. Rubenstein-Taybi, S. Cornelia de Lange, S. de Smith-Lemli-Opitz etc.; com alterações nos membros – S. de Holt Oram, VACTERL etc.; com baixa estatura – S. e Noonan, S. de Ellis van Creveld, etc.), sendo sempre importante a avaliação por um geneticista para o diagnóstico e aconselhamento genético (risco de recorrência, diagnóstico pré-na-tal).(12-14)(15)

A grande maioria dos doentes com HAP apresentam variantes no gene BMPR2.(16-18) Outros genes mais raramente associados são o ALK1 e ENG (estes

espe-cialmente no contexto de telangiectasia hemorrági-ca hereditária), CAV1, KCNK3, SMAD9 e TBX4.(19) Variantes no gene EIF2AK4 são responsáveis pela doença pulmonar veno-oclusiva/hemangiomatose capilar pulmonar autossómica recessiva.(20)

O aconselhamento e o diagnóstico genético devem ser oferecidos aos doentes com HAP hereditária ou esporádica/idiopática.

Nos casos de Morte Súbita (MS), a importância do diagnóstico de doenças cardíacas hereditárias reside na possibilidade de identificar familiares vivos em risco (portadores assintomáticos). É indica-ção classe I a realizaindica-ção de autópsia para investigar a causa de MS(21).

Os testes genéticos post mortem só devem ser reali-zados após o aconselhamento genético dos familia-res(22) e estão indicados quando se suspeita de doença cardíaca hereditária ou nos casos de morte súbita arrítmica ou SADS (Sudden Arrhythmic Death Syndrome) (classe IIa)(21).

Após a realização de autópsia nos casos de MS, a avaliação sistemática dos familiares, combinada ou não com o teste genético constitui a melhor estraté-gia para a identificação de familiares em risco(22).

HIPERCOLESTEROLEMIA

FAMILIAR

HIPERTENSÃO ARTERIAL

PULMONAR

CARDIOPATIAS

CONGÉNITAS

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