UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO
BIOLOGIA DE AGENTES INFECCIOSOS E PARASITÁRIOS
PERFIL CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICO DE LINFOMA NÃO-HODGKIN E A PREVALÊNCIA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA
HUMANA (HIV) EM PACIENTES ATENDIDOS EM BELÉM-PARÁ
ELISÂNGELA DA SILVA FERREIRA
BELÉM – PARÁ 2013
ELISÂNGELA DA SILVA FERREIRA
PERFIL CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICO DE LINFOMA NÃO-HODGKIN E A PREVALÊNCIA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA
HUMANA (HIV) EM PACIENTES ATENDIDOS EM BELÉM-PARÁ
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Biologia de Agentes Infecciosos e Parasitários do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal do Pará como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre em Biologia de Agentes Infecciosos e Parasitários.
Orientadora: Profª. Drª. Karla Tereza S. Ribeiro
Belém – Pará 2013
Dados Internacionais de Catalogação-na-Publicação (CIP) Sistema de Bibliotecas da UFPA
Ferreira, Elisângela da Silva, 1975 – Perfil clínico-epidemiológico de Linfoma não-Hodgkin e a prevalência da infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) em pacientes atendidos em Belém-Pará / Elisângela da Silva Ferreira. - 2013.
Orientador: Karla Teresa da Silva Ribeiro. Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal do Pará, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia de Agentes Infecciosos e Parasitários, Belém, 2013.
1. Sistema linfático Câncer Belém (PA). 2. HIV (Vírus). 3. AIDS (Doença) Complicações e sequelas. 4. Epidemiologia. I. Título. CDD 22. ed. 616.99442
ELISÂNGELA DA SILVA FERREIRA
PERFIL CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICO DE LINFOMA NÃO-HODGKIN E A PREVALÊNCIA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA
HUMANA (HIV) EM PACIENTES ATENDIDOS EM BELÉM-PARÁ
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Biologia de Agentes Infecciosos e Parasitários, do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal do Pará, como requisito para a obtenção do grau de Mestre em Biologia de Agentes Infecciosos e Parasitários.
Orientadora: Profª. Drª. Karla Tereza Silva Ribeiro Laboratório de Microbiologia, ICB-UFPA
Banca Examinadora: Prof. Dr. Ricardo Ishak
UFPA – ICB (Membro Titular)
Prof. Dr. José Alexandre Rodrigues de Lemos UFPA – ICB (Membro Titular)
Prof. Dr. Luiz Fernando Almeida Machado UFPA – ICB (Membro Titular)
Profª. Drª. Rosimar Neris Martins Feitosa UFPA – ICB (Membro Suplente)
EPÍGRAFE
"Todo o futuro da nossa espécie, todo o governo das sociedades, toda a prosperidade moral e material das nações dependem da ciência, como a vida do homem depende do ar. Ora, a ciência é toda observação, toda exatidão, toda verificação experimental. Perceber os fenômenos, discernir as relações, comparar as analogias e as dessemelhanças, classificar as realidades, e induzir as leis, eis a ciência; eis, portanto, o alvo que a educação deve ter em mira. Espertar na inteligência nascente as faculdades cujo concurso se requer nesses processos de descobrir e assimilar a verdade."
AGRADECIMENTOS
A Deus por me amparar nos momentos difíceis, me mostrar os caminho nas horas incertas e me suprir em todas as minhas necessidades.
À Universidade Federal do Pará, fonte do saber, por me abrir as portas e me conceder a realização deste sonho.
Ao Programa de Pós-graduação em Biologia dos Agentes Infecciosos e Parasitários do Instituto de Ciências Biológicas da UFPA, pela oportunidade em desenvolver esse projeto.
À minha orientadora, profª Drª Karla Ribeiro pelo apoio e por acreditar na minha capacidade e me mostrar o caminho da ciência.
À minha família, pela paciência, apoio e carinho.
Ao meu marido e filhos, por estarem sempre ao meu lado e compreenderem as minhas ausências, em alguns momentos.
Ao Hospital Ophir Loyola por me fornecer os dados necessários para a elaboração deste estudo.
Às minhas colegas, Misma e Aurileide, que no decorrer do curso, nunca se opuseram em me ajudar quando às solicitei.
SUMÁRIO
LISTA DE FIGURAS 06
LISTA DE TABELAS E QUADROS 07
RESUMO 08 ABSTRACT 09 1 INTRODUÇÃO 10 1.1 CÂNCER 12 1.1.1 Linfomas 13 1.1.2 Linfomas não-Hodgkin 15
1.1.2.1 Classificação, tipo histológico e estadiamento dos Linfomas não-Hodgkin
16
1.1.2.2 Diagnóstico do Linfoma não-Hodgkin 19
1.1.2.3 Tratamento e Controle do Linfoma não-Hodgkin 20 1.1.3 Epidemiologia do Linfoma não-Hodgkin 23
1.2 VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA (HIV) 27
1.2.1 Aspectos Biológicos do Vírus 27
1.2.2 Patogenia do HIV 28
1.2.3 Epidemiologia do HIV 29
1.3 LINFOMAS NÃO-HODGKIN ASSOCIADOS AO HIV 36
1.3.1 Epidemiologia do HIV associado ao Linfoma não-Hodgkin 38
1.4 OBJETIVOS 41 1.4.1 Objetivo Geral 41 1.4.2 Objetivos Específicos 41 2 MATERIAL E MÉTODO 42 2.1 LOCAL DE ESTUDO 42 2.2 DESENHO DO ESTUDO 42 2.3 COLETA DE DADOS 42 2.4 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO 43 2.5 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO 43 2.6 DESCRIÇÃO DA AMOSTRA 43 2.7 VARIÁVEIS ESTUDADAS 43
2.8 ANÁLISE DOS DADOS 45
2.10 RISCOS E BENEFÍCIOS 45
3 RESULTADOS 46
3.1 CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS DA POPULAÇÃO ESTUDADA
46
3.2 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, PATOLÓGICAS E
LABORATORIAIS DA POPULAÇÃO ESTUDADA
49
3.3 AS FORMAS DE TRATAMENTO E OS ASPECTOS DA EVOLUÇÃO DA DOENÇA
50
3.4 RELAÇÃO DAS CARACTERÍSTICAS SÓCIODEMOGRÁFICAS DOS PORTADORES DE LNH E OS PACIENTES INFECTADOS PELO HIV E DIAGNOSTICADOS COM LNH
53
4 DISCUSSÃO 54
4.1 CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS DA POPULAÇÃO ESTUDADA
54
4.2 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, PATOLÓGICAS E
LABORATORIAIS DA POPULAÇÃO ESTUDADA
56
4.3 AS FORMAS DE TRATAMENTO E OS ASPECTOS DA EVOLUÇÃO DA DOENÇA
58
4.4 RELAÇÃO DAS CARACTERÍSTICAS SÓCIODEMOGRÁFICAS DOS PORTADORES DE LNH E OS PACIENTES INFECTADOS PELO HIV E DIAGNOSTICADOS COM LNH
60
5 CONCLUSÕES 62
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 63
APÊNDICE 71
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Distribuição proporcional dos dez tipos de câncer mais incidentes estimados para 2012. Fonte: Estimativa da incidência de câncer no Brasil.
25
Figura 2 a. Incidência de LNH segundo a idade, gênero e raça (taxa por 100.000 hab.).
b. Incidência crescente de LNH no período de 1973 a 2000. Dados do Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos.
26
Figura 3 Modelo estrutural do Vírus da Imunodeficiência Humana - HIV. 28
Figura 4 Incidência e prevalência da Infecção pelo HIV no mundo, no período de 1990 a 2011.
31
Figura 5 Distribuição de casos de AIDS no Brasil no período de 1980 a 2011.
33
Figura 6 Taxa de incidência da AIDS por região no Brasil no período de 1998 a 2010.
34
Figura 7 Taxa de incidência (por 100 mil habitantes) de casos de AIDS notificados no SINAN, declarados no SIM e registrados no SISCEL/SISCLOM, segundo ano de diagnóstico e local de residência, Brasil, região Norte e Pará, 1997 a 2009.
35
Figura 8 Figura 9: Modelo de sequência da neoplasia. 37
Figura 9 Proporção de pacientes selecionados para compor a amostra, distribuídos de acordo com a infecção pelo HIV, cadastrados no Hospital Ophir Loyola, no período de 2009 a 2012.
48
Figura 10 Distribuição dos pacientes de acordo com o estadiamento e a infecção por HIV, cadastrados no Hospital Ophir Loyola, no período de 2009 a 2012.
50
Figura 11 Distribuição dos pacientes de acordo com o tratamento por radioterapia e a infecção por HIV, cadastrados no Hospital Ophir Loyola, no período de 2009 a 2012.
52
Figura 12 Distribuição dos pacientes de acordo coma resposta terapêutica do LNH e a infecção por HIV, cadastrados no Hospital Ophir Loyola, no período de 2009 a 2012.
LISTA DE TABELAS E QUADROS
Quadro 1 Classificação da Organização Mundial de Saúde para os Linfomas não-Hodgkin.
17
Quadro 2 Sistema de estadiamento Ann Arbor para Linfomas. 19 Quadro 3 Categoria dos Linfomas associados ao HIV (OMS). 38 Tabela 1 Distribuição dos pacientes de acordo com o sexo e a faixa etária,
cadastrados no Hospital Ophir Loyola, no período de 2009 a 2012.
46
Tabela 2 Distribuição dos pacientes de acordo com a escolaridade, cadastrados no Hospital Ophir Loyola, no período de 2009 a 2012.
47
Tabela 3 Distribuição dos pacientes de acordo com o município de residência, cadastrados no Hospital Ophir Loyola, no período de 2009 a 2012.
47
Tabela 4 Distribuição dos pacientes de acordo com a profissão, cadastrados no Hospital Ophir Loyola, no período de 2009 a 2012.
48
Tabela 5 Distribuição dos pacientes de acordo com o sítio primário e a infecção por HIV, cadastrados no Hospital Ophir Loyola, no período de 2009 a 2012.
50
Tabela 6 Distribuição dos pacientes de acordo com o tipo histológico e a infecção por HIV, cadastrados no Hospital Ophir Loyola, no período de 2009 a 2012.
50
Tabela 7 Distribuição dos pacientes de acordo com o início do tratamento quimioterápico e a infecção por HIV, cadastrados no Hospital Ophir Loyola, no período de 2009 a 2012.
51
Tabela 8 Distribuição dos pacientes de acordo com o sexo e a infecção por HIV, cadastrados no Hospital Ophir Loyola, no período de 2009 a 2012.
53
Tabela 9 Distribuição dos pacientes de acordo com a faixa etária e a infecção por HIV, cadastrados no Hospital Ophir Loyola, no período de 2009 a 2012.
RESUMO
A deficiência imunológica é uma das causas que pode levar ao desenvolvimento do linfoma não-Hodgkin (LNH). Os LNH são as neoplasias que mais acometem os portadores do HIV, sendo um risco de 60 a 100 vezes superior ao da população soronegativa. Os LNH surgem em todos os grupos de exposição para infecção por HIV, abrangendo todas as idades e diferentes países, com semelhantes características epidemiológicas e clínico patológicas. A escassez de dados de literatura que demonstrem o comportamento dessa neoplasia em infectados pelo HIV no estado do Pará motivou à realização do presente estudo, que teve como objetivo descrever o perfil clínico epidemiológico dos pacientes portadores de LNH e a prevalência da infecção pelo HIV em pacientes atendidos em um hospital público no estado do Pará. Trata-se de um estudo descritivo transversal com dados obtidos através da análise de prontuários de portadores de linfoma não-Hodgkin atendidos por médicos oncohematologistas no Hospital Ophir Loyola. Do total de 94 portadores de LNH, fizeram parte da amostra 62 pacientes cadastrados no período de 01 de janeiro de 2009 a 31 de dezembro de 2012, os quais preencheram os critérios de inclusão. Não foram realizados testes de significância devido o tamanho amostral não ser o suficiente para realização de inferência. O resultado do estudo mostrou que 51,6% eram do sexo masculino e 48,4% feminino, com idade média de 53 anos. A maioria dos pacientes (25,8%) possuía apenas o nível fundamental incompleto e 54,8% residia no interior do estado do Pará. A profissão mais acometida foi de trabalhadores rurais (19,4%). Os portadores de LNH não infectados pelo HIV foram 90,3%. Observou-se que tanto o grupo de indivíduos acometidos por HIV quanto os não infectados, a maioria encontrava-se nos estadios II e III do linfoma. Os pacientes negativos para o HIV apresentaram como sítio primário, na maioria, os linfonodos, sendo que 67% infectados pelo HIV as estruturas extra nodais. A maioria dos pacientes eram portadores do subtipo LNH difuso de grandes células B, tanto em pacientes HIV negativo (89%) quanto em positivo (83%). Todos os pacientes realizaram tratamento quimioterápico e 56% foram submetidos a sessões de radioterapia. Metade dos pacientes infectados por HIV estava em remissão e 60% dos soronegativos encontravam-se nesse estadio. Houve uma distribuição proporcional entre os sexos dos portadores de LNH infectados pelo HIV, sendo que os soropositivos tinham entre 30 a 39 anos (50%) e os HIV negativos estavam entre 60 e 69 anos (27%), mostrando que os infectados pelo HIV eram mais jovens do que os não infectados. Portanto, esse estudo pode servir como base para outros estudos epidemiológicos realizados nesta região, devido a carência de trabalhos e a esse respeito, bem como descrever o perfil dos portadores de LNH e HIV a fim de que se possa realizar uma análise do acometimento dessas patologias associadas, ao longo dos anos.
ABSTRACT
The immune deficiency is one of the causes that can lead to the development of non-Hodgkin lymphoma (NHL). NHLs are neoplasms that most affect people with HIV, a risk 60-100 times higher than the seronegative population. The non-Hodgkin lymphomas arise in all exposure groups for HIV infection, covering all ages and different countries with similar epidemiological and clinicopathologic features. The scarcity of literature data showing the behavior of this neoplasm in those infected with human immunodeficiency virus in the state of Pará motivated to carry out this study, we aimed to describe the clinical and epidemiological profile of patients with non-Hodgkin lymphoma and its relationship with HIV infection at a public hospital in the state of Pará. This is a descriptive cross-sectional data obtained by analyzing records of patients with non-Hodgkin lymphoma treated by doctors oncohematologyst in Ophir Loyola Hospital. Of the total of 94 patients with NHL, are part of the sample 62 patients registered between 1 January 2009 to 31 December 2012 and met the inclusion criteria. Missing tests of significance because the sample size is not enough to perform inference. The study results showed that the sample was 51.6% male and 48.4% female, mean age of 53 years. Most patients (25.8%) have only incomplete primary level and 54.8% live in the state of Pará. The profession was aged rural workers (19.4%). Holders of NHL uninfected were 90.3%. It was observed that both groups of individuals affected by HIV as those not infected, the majority were in stages II and III Lymphoma. Patients negative for HIV presented as the primary site, in most lymph nodes and 67% were infected with HIV extra nodal structures. Most patients had NHL subtype of diffuse large B-cell, both in HIV-negative patients (89%) and in positive (83%). All patients in the sample underwent chemotherapy and 56% underwent radiotherapy sessions. Half of HIV-infected patients were in remission and 60% of seronegative were at this stage. There was a proportional distribution between the sexes with NHL infected with HIV, the HIV positive were aged 30-39 years (50%) and HIV negative were between 60 and 69 years (27%), showing that HIV-infected were younger than those not infected. Therefore, this study can serve as a basis for further epidemiological studies carried out in this region, due to lack of work and in this respect, as well as describe the profile of patients with NHL and HIV so that it can perform an analysis of the involvement of these comorbidities, the over the years.
1. INTRODUÇÃO
Nas duas primeiras décadas do século passado, enquanto as endemias ocupavam a atenção das políticas de saúde no Brasil, o câncer começava a despontar nos países desenvolvidos entre as doenças de maior taxa de mortalidade. Atualmente, o câncer é um importante problema de saúde pública em países desenvolvidos e em desenvolvimento, sendo responsável por milhões de óbitos a cada ano (Brasil, 2006).
A busca de explicações para o aparecimento do câncer tem envolvido cada vez mais investimentos em pesquisas nas áreas médica, biológica, epidemiológica e social. A partir de estudos sobre a distribuição dos tipos de câncer nas populações e os fatores de risco, foram identificados padrões diferenciados entre países e em cada país. Esta compreensão, entretanto, não é suficiente para que se entenda o motivo pelo qual certos indivíduos adoecem ou tenham risco maior de adoecer do que outros (Brasil, 2006).
Dentre os tipos de câncer existentes estão os linfomas, que são um grupo heterogêneo de neoplasias que surgem no sistema linfático e podem ser divididos em dois tipos: os de Hodgkin e os não-Hodgkin (Giancarlo et al., 2008).
Os registros hospitalares de câncer do Brasil têm mostrado que os linfomas encontram-se entre os tipos de câncer mais incidentes. Dentre eles estão os linfomas não-Hodgkin (LNH) (INCA, 2011).
São diversos os fatores de risco que podem levar ao desenvolvimento dessa patologia. No entanto, a deficiência imunológica é uma das causas mais bem caracterizada e mais fortemente conhecida. Estudos científicos mostram que pessoas com deficiência congênita ou adquirida são mais acometidas por essa patologia do que a população em geral (Fisher & Fisher, 2004).
As taxas de incidência do LNH aumentaram na maioria dos países desenvolvidos durante a década de 1990, em parte, devido à melhoria nos procedimentos diagnósticos e nas mudanças na classificação morfológica do tumor. Além disso, nessa década, havia a epidemia pela Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), o que contribuiu com a elevação nas taxas de incidência desse tipo de câncer (Brasil, 2011a).
Segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA, 2011), em 2009 foram registrados 9.640 casos novos de linfoma não-Hodgkin no Brasil, sendo 5.190 em
homens e 4.450 em mulheres. O Pará tem uma taxa estimada de 1,91 casos de LNH para cada 100 mil homens e 1,78 para cada 100 mil mulheres.
Os LNH surgem em todos os grupos de exposição para infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), abrangendo todas as idades e diferentes países, com semelhantes características epidemiológicas e clínicas patológicas (Silva, 2003).
Os mecanismos que predispõem os pacientes portadores de HIV ao câncer não são completamente conhecidos. Acredita-se que estão relacionados aos efeitos tumorigênicos dos vírus, a um controle imune precário por parte do hospedeiro, à liberdade de mediadores inflamatórios e, possivelmente, à contribuição direta do próprio vírus (Silverberg et al., 2009).
Segundo Giancarlo et al. (2008), são conhecidos poucos fatores de risco para o desenvolvimento de linfomas não-Hodgkin, destacando-se: a exposição química, a exposição às altas taxas de radiação e sistema imune comprometido. Os indivíduos com deficiência de imunidade em consequência de doenças genéticas hereditárias, o uso de drogas imunossupressoras e infecção pelo HIV, têm maior risco de desenvolver linfomas.
Segundo Silva (2003), os linfomas não-Hodgkin são as neoplasias que mais acometem os portadores do HIV, sendo esse risco de aproximadamente 60 a 100 vezes superior ao da população soronegativa.
Para certos subtipos de linfoma, o risco para os pacientes infectados aumentou mil vezes em relação à população em geral durante os primeiros anos da epidemia de AIDS (Grogg et al., 2007).
O LNH é uma neoplasia do sistema linfático na qual as células linfáticas começam a se modificar, multiplicando-se sem controle e formando tumores. Pode ser indolente (de crescimento lento), agressivo (de crescimento rápido) ou possuir características de ambos os tipos. O linfoma de células B é o tipo mais comum e o linfoma de células T o menos comum. Devido à existência de vários tipos e subtipos de linfoma, é muito importante saber o diagnóstico correto para se instituir o tratamento mais adequado (Giancarlo et al., 2008).
Clinicamente, os LNH sistêmicos apresentam-se em estadio avançado, com envolvimento extra ganglionar em 60 a 90% dos casos, estando o prognóstico dependente da idade, diagnóstico prévio de AIDS, baixa contagem de
linfócitos T CD4+, capacidade física limitada e envolvimento da medula óssea (Silva, 2003).
No Brasil, tem-se a particularidade de dimensões territoriais muito grandes que levam a marcadas diferenças regionais, tanto nos aspectos culturais, sociais e econômicos, quanto na ocorrência das patologias e na distribuição dos fatores de risco associados a essas diferenças (Brasil, 2011b).
Portanto, a delimitação do tema deste trabalho pretende dar subsídios aos pesquisadores da área da saúde, a fim de que possam realizar estudos mais detalhados e significativos para o planejamento das ações de saúde e, consequentemente, melhoria na assistência aos portadores de linfoma não-Hodgkin infectados pelo HIV.
1.1 CÂNCER
Conhecido há muitos séculos, o câncer foi amplamente considerado como uma doença dos países desenvolvidos e com grandes recursos financeiros. Há aproximadamente quatro décadas, a situação vem mudando, e a maior parte do ônus global do câncer pode ser observada em países em desenvolvimento, principalmente aqueles com poucos e médios recursos (Brasil, 2011a).
Segundo a Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia (ABRALE, 2008), o câncer é um termo vago, mas amplamente usado para designar formas mais agressivas de doenças denominadas neoplasias. São doenças decorrentes do descontrole no crescimento das células. Nessas doenças, as células passam a se multiplicar muito rapidamente, com tendência a invadir órgãos e produzir metástases, isto é, a reproduzir-se em locais distantes do seu local de origem.
Conforme o Instituto Nacional do Câncer (INCA, 2011), nas últimas décadas, o câncer ganhou uma dimensão maior, convertendo-se em um evidente problema de saúde pública mundial. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estimou que, no ano 2030, são esperados 27 milhões de casos incidentes dessa patologia, 17 milhões de mortes e 75 milhões de pessoas, anualmente, vivendo com câncer. O maior efeito desse aumento vai incidir em países de baixa e média renda.
O aparecimento do câncer está diretamente vinculado a uma multiplicidade de causas, suficientes para constituírem uma causa necessária. Não há dúvida de
que em vários tipos de câncer a predisposição genética tem papel importante, mas é a interação entre esta suscetibilidade e os fatores ou as condições resultantes do modo de vida e do ambiente que determina o possível adoecimento por câncer. O risco de câncer numa determinada população depende diretamente das características biológicas e comportamentais dos indivíduos que a compõem, bem como das condições sociais, ambientais, políticas e econômicas que os rodeiam (Brasil, 2006).
Seguindo tendência mundial, nota-se, no Brasil, processos de transição que têm produzido importantes mudanças no perfil das enfermidades que acometem a população, observando-se, a partir de 1960, que as doenças infecciosas e parasitárias deixaram de ser a principal causa de morte, sendo substituídas pelas doenças do aparelho circulatório e pelas neoplasias. Essa progressiva ascensão da incidência e da mortalidade por doenças crônico-degenerativas, conhecida como transição epidemiológica, tem como principal fator o envelhecimento da população, resultante do intenso processo de urbanização e das ações de promoção e recuperação da saúde (Brasil, 2011a).
1.1.1 Linfomas
Linfoma é o nome atribuído ao grupo de cânceres que começam a se desenvolver no sistema linfático. Este câncer origina-se com a alteração de um linfócito que multiplica-se desordenadamente e formam tumores malignos e se agrupam nos linfonodos ou em outras partes do sistema linfático (Little, 1999). Os linfomas podem evidenciar uma impressionante variação na expressão fenotípica, oscilando de tumores “indolentes” que crescem lentamente a uma doença rapidamente progressiva (Giancarlo et al., 2008).
Os linfomas correspondem a um grupo heterogêneo de doenças malignas clonais que compartilham características únicas de desenvolvimento como resultado de uma mutação em um linfócito progenitor. A linhagem das células afetadas apresenta características fenotípicas de células B, T ou natural killer, todas essas responsáveis pela resposta imunológica do organismo, ou seja, produção de anticorpos, destruição de antígenos e resposta imunitária, dentre outras funções (Carbone & Gloghini, 2005).
O linfoma local é aparente, em alguns pacientes, mas a maioria apresenta áreas múltiplas de envolvimento, surgindo em linfonodos ou tecido linfoide, tais como: amígdalas, timo, baço e placas de Peyer no intestino delgado, nesse caso são chamadas de linfoma “nodal”.
No entanto, podem aparecer a partir de células linfáticas em órgãos como, trato gastrointestinal, sistema nervoso central, testículos, dentre outros e, portanto, chamados de extra nodais ou extra linfoides (Ezdinile et al., 1985; OMS, 2005). Esse tipo de acometimento pode dominar o quadro clínico e ocorrer envolvimento da pele e ossos, além de ascite ou derrame pleural devido à obstrução linfática. A perda de peso, febre, sudorese noturna e astenia indicam doença disseminada (Lorenzi, 2003).
Segundo Gallagher et al. (1986), os linfomas são de causa desconhecida, no entanto, a hipótese mais aceita está relacionada a uma etiologia viral associada a uma resposta imunológica atípica. Esses autores, afirmam que algumas patologias parecem associadas ao risco de desenvolvimento de linfoma, como as imunodeficiências congênitas, AIDS, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, dentre outras.
Embora existam diversas manifestações clínicas, frequentemente os pacientes se apresentam com linfadenopatia periférica assintomática e pode ocorrer o acometimento extra ganglionar no baço ou no fígado, causando aumento de volume desses órgãos ou na medula óssea, causando diminuição global dos elementos do sangue (pancitopenia) (Giancarlo et al., 2008).
Os linfomas, geralmente, são classificados de acordo com o grau de diferenciação celular e quanto à origem da célula maligna predominante. De uma maneira geral, os linfomas podem ser classificados em duas categorias: doença de Hodgkin e linfoma não-Hodgkin (Brunner & Suddarth, 2009).
A doença de Hodgkin, também chamada de linfoma de Hodgkin (LH) é uma malignidade do tecido linfoide, caracterizada pela presença de células Reed-Sternberg (células gigantes binucleadas que surgem quando um linfócito transforma-se em célula maligna) que tende a se propagar de maneira ordenada e previsível para áreas adjacentes de tecido linfático. É comparativamente rara, com expressiva taxa de cura, porém, existe uma ampla variação geográfica de incidência. Os indivíduos de classe social ou escolaridade mais alta, de famílias menores e com ordem de nascimento mais precoce correm maior risco. É mais
comum nos homens do que nas mulheres e tem causa desconhecida. Existe uma distribuição etária bimodal, com picos de incidência em torno dos vinte anos, e elevação na incidência após os 50 anos de idade (Giancarlo et al., 2008; Brunner & Suddarth, 2009).
1.1.2. Linfomas não-Hodgkin
Os LNH são um grupo de cânceres heterogêneos que se originam do crescimento neoplásico do tecido linfoide e apresentam diversos subtipos histológicos e variada apresentação clínica. Acredita-se que as células neoplásicas surjam de um simples clone de linfócitos, no entanto, sua causa não está bem definida. Alguns estudos relacionam o surgimento desta doença em indivíduos com histórico de doenças genéticas, imunodeficiências e exposição a agentes infecciosos e produtos químicos (Gisselbrecht, 1996; Brunner & Suddarth, 2009).
Segundo Colleoni & Inaoka (2007), muito se têm estudado a respeito dos fatores etiológicos e/ou fatores de risco para o desenvolvimento dos LNH, entretanto, na maioria dos casos, a doença é de causa desconhecida. Esses autores afirmam, ainda, que existe maior incidência de LNH em indivíduos que manipulam solventes orgânicos como pintores, mecânicos, trabalhadores rurais, trabalhadores da indústria química, de petróleo, borracha e plásticos
Nos linfomas não-Hodgkin, os tecidos linfoides envolvidos são muito infiltrados de células malignas. A disseminação dessas células linfoides malignas ocorre de forma imprevisível e a doença localizada com precisão não é comum (Brunner & Suddarth, 2009).
O LNH compreende uma variedade de doenças para as quais os padrões de incidência são heterogêneos nas populações. A América do Norte, a Austrália, a Nova Zelândia e algumas partes da Europa possuem as mais altas taxas de incidência desse tipo de câncer. Em geral, o número de casos novos é menor na África, com exceção do linfoma de Burkitt (um subtipo de LNH), que é causado pela infecção do vírus Epstein-Barr (EBV) entre crianças (INCA, 2011).
Diversos estudos mostram que, como a maioria dos cânceres, o risco para o desenvolvimento do LNH aumenta com a idade, o homem tem risco duas vezes maior do que as mulheres e em pessoas infectadas pelo HIV a probabilidade do
desenvolvimento desta patologia é superior às sem infecção (soronegativas) (Giancarlo et al., 2008).
1.1.2.1 Classificação, tipo histológico e estadiamento dos linfomas não-Hodgkin
Nos últimos anos, várias classificações histológicas têm sido utilizadas para os LNH. As mais utilizadas nos Estados Unidos eram a de Rappaport/Lukes e a da Working Formulation, enquanto na Europa era a classificação de Kiel. Em 1994, com o objetivo de uniformizar a classificação, assim como incorporar novas entidades surgidas com o aperfeiçoamento das técnicas de imunofenotipagem, uma nova classificação foi criada, denominada REAL – Revised European
American Classification of Lymphoid Neoplasms, que, em 1999, foi reformulada
por uma comissão da Organização Mundial de Saúde (OMS), levando em consideração os aspectos clínicos, morfológicos, imunofenotípicos e citogenéticos dos linfomas não-Hodgkin, sendo criada a classificação histológica da OMS (Harris et al., 1999).
As classificações Working Formulation e a classificação Revised European
American Lymphoma/Organização Mundial da Saúde (REAL/OMS) são
complementares. A Working Formulation enfatiza os linfomas comuns e o comportamento clínico e o sistema REAL/OMS divide os linfomas nos tipos com células B periféricas, células B precursoras, células T periféricas e células T precursoras. O princípio geral da classificação divide os tumores em graus, que são importantes em termos prognósticos e terapêuticos (Giancarlo et al., 2008).
A classificação da OMS/2001 (Quadro 1) baseia-se em critérios morfológicos e imunohistoquímicos bem difundidos, havendo também forte fundamentação biológica, incluindo-se evidências da genética molecular e, em especial, marcada utilidade clínica (Harris et al., 1999).
Os LNH apresentam características clínicas e biológicas que dependem do seu subtipo histológico. De forma geral, estas características podem ser divididas em três grupos: indolentes, agressivos e altamente agressivos. Os linfomas não-Hodgkin também podem ser classificados de acordo com sua velocidade de crescimento: os lentos também são chamados de baixo grau ou indolentes, e os rápidos chamados de alto grau ou agressivos (ABRALE, 2008).
Quadro 1 – Classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) para os Linfomas não-Hodgkin. Neoplasias de célula B Precursores de células B
Leucemia/linfoma de precursor B linfoblástico (leucemia linfoblástica aguda de precursor de célula B)
Neoplasias de células B maduras (periféricas)
Leucemia linfoide crônica de células B/ linfoma linfocítico de pequenas células
Leucemia pró-linfocítica B Linfoma linfoplasmocitóide
Linfoma de zona marginal esplênico (com ou sem linfócitos vilosos)
Leucemia de células vilosas Mieloma múltiplo/plasmocitoma
Linfoma da zona marginal extranodal do tipo MALT
Linfoma da zona marginal nodal (com ou sem células B monocitóides)
Linfoma folicular
Linfoma de células do manto Linfoma difuso de células B
Linfoma mediastinal de grandes células B Linfoma de cavidade
Linfoma de Burkitt/ leucemia de célula tipo burkitt
Neoplasias de célula T e NK
Precursores de células T
Leucemia/linfoma de precursor T linfoblástico (leucemia linfoblástica aguda de precursor de célula T) Neoplasias de células T maduras (periféricas) Leucemia pró-linfocítica T
Leucemia linfocítica granular de células T Leucemia agressiva de células NK
Leucemia/linfoma de células T do adulto (HTLV-I+) Linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal Linfoma de células T tipo-enteropatia
Linfoma de células T (hepatoesplênico) Linfoma de células T tipo paniculite
subcutânea
Micose fungóide/síndrome de Sézary
Linfoma anaplásico de grandes células, tipo T/null, primário de pele
Linfoma de células T periféricas não caracterizado Linfoma de células T angioimunoblástico
Linfoma anaplásico de grandes células, tipo T/null, tipo primariamente sistêmico
Os linfomas indolentes, geralmente, acometem indivíduos idosos, sendo raro em jovens, praticamente inexistente em crianças, encontram-se disseminados no diagnóstico e não apresentam boa resposta terapêutica, tendo como exemplo o linfoma folicular. Os agressivos ocorrem mais frequentemente em adultos, com curso clínico rápido e necessidade de tratamento imediato, respondem mais eficazmente à terapêutica quimioterápica e o subtipo mais comum é o linfoma difuso de grandes células B. O linfoma altamente agressivo acomete principalmente a faixa etária pediátrica, com curso clínico extremamente rápido e acometimento do sistema nervoso central e tem o linfoma de Burkitt como exemplo mais incidente (ABRALE, 2008).
Segundo Giancarlo et al. (2008), como a terapia se baseia no estadio da doença por ocasião da apresentação e não no subtipo de célula, é essencial a descrição do modo de estadiamento dos linfomas.
O estadiamento consiste na avaliação da extensão da doença no sítio primário e na pesquisa de metástases regionais ou à distância. Além disso, permite fornecer informações como planejamento terapêutico, prognóstico da doença e eficácia do tratamento realizado. No entanto, não pode ser considerado definitivo, pois a doença pode evoluir para outro estadio (Mota, 2006).
Determinar o estadio do linfoma não-Hodgkin depende da sua localização, da quantidade de grupos de gânglios linfáticos afetados e da sua extensão para outras zonas do organismo (Giancarlo et al., 2008).
O sistema de estadiamento mais frequente do linfoma não-Hodgkin utiliza quatro estadios identificados por números romanos. Embora sejam utilizados diversos sistemas para definir o estadiamento dos linfomas não-Hodgkin, designadamente o sistema Ann Arbor, o sistema mais frequente usa quatro estadios, em numeração romana de I a IV. Segundo Giancarlo et al. (2008), esse sistema foi desenvolvido especificamente para determinar o estadio do linfoma de Hodgkin, mas foi aplicado também ao não-Hodgkin. No entanto, esses autores assinalam que o LNH não se propaga por um processo contíguo, o que não é levado em conta no sistema Ann Arbor.
Na sua forma mais simples, os estadios I e II são frequentemente agrupados por ambos serem indicadores de doença ainda em fase inicial, do mesmo modo que os estadios III e IV são agrupados por ambos indiciarem uma doença em fase mais avançada (Quadro 2).
Quadro 2 – Sistema de estadiamento Ann Arbor para Linfomas. Estadio
I Acometimento de uma única região de linfonodos ou estrutura linfoide
II Acometimento de ≥ 2 regiões ganglionares no mesmo lado do diafragma
III Acometimento de estruturas de linfonodos dos dois lados do diafragma
IV Acometimento de um ou mais locais extraganglionares Fonte: Adaptado de Giancarlo et al., 2008.
1.1.2.2 Diagnóstico do Linfoma não-Hodgkin
O diagnóstico do LNH pode ser feito através da história clínica, exame físico, técnicas de imagem e biópsia. O envio do material colhido para a biópsia pode determinar o tipo de linfoma, através do exame histopatológico. Esta técnica associada à análise patológica, estudo de imunofenotipagem, imunohistoquímica, além de outras análises moleculares e genéticas, auxiliam na definição do tipo e subtipo histológico, dada a variabilidade de grupos biologicamente distintos de LNH (Goldman & Bennett, 2001; Giancarlo et al., 2008).
A biópsia implica na extração da totalidade ou parte de um gânglio que será posteriormente examinado ao microscópio, para que se possam realizar outros testes para a pesquisa de células anômalas da amostra de tecido. Geralmente, essa técnica necessita de uma intervenção cirúrgica simples. No entanto, outra técnica que pode ser utilizada no diagnóstico diferencial em casos de adenomegalias é a punção aspirativa por agulha fina (PAAF). Este método é extrememente útil na diferenciação de linfadenomegalias reacionais, doenças linfoproliferativas e metástase de carcinoma, entretanto, nunca pode substituir a biópsia de linfonodo no diagnóstico e classificação dos LNH (Colleoni & Inaoka, 2007).
A biópsia de medula óssea deve ser realizada em todos os pacientes como procedimento de estadiamento, a fim de determinar se a doença já se encontra em um estadio avançado, ou seja, invadiu o sistema nervoso central. Pode ajudar
no diagnóstico, mas não substitui a biópsia ganglionar, já que o padrão de comprometimento do gânglio auxilia na classificação (Palladino, 2011).
Alguns exames tais como hemograma, sorologia para HIV, exames de imagem como raio-X de tórax, tomografia computadorizada do tórax, abdômen e pelve e cintilografia óssea também devem ser realizados para avaliar o estadiamento e definir melhor a terapêutica (Lorenzi, 2003).
A expressão de antígenos celulares permite a classificação do linfoma e pode ser feita pela imunofenotipagem ou pela imunohistoquímica. A imunofenotipagem é realizada por citometria de fluxo em tecido a fresco, como sangue ou medula óssea. A imunohistoquímica é realizada em tecido fixado ou congelado (Palladino, 2011).
Segundo Goldman & Bennett (2001), a imunohistoquímica utiliza-se de uma parte da amostra da biópsia, a qual é tratada com anticorpos especiais que se ligam a moléculas específicas apenas na superfície da célula. Esta técnica é bastante utilizada no diagnóstico do linfoma, pois é capaz de detectar proteínas específicas no corte histológico através de uma reação antígeno-anticorpo, usada também, para identificar marcadores tumorais. Além disso, serve como confirmação do diagnóstico e diferenciação entre os tipos e subtipos de linfomas não-Hodgkin.
1.1.2.3 Tratamento e Controle do Linfoma não-Hodgkin
As abordagens terapêuticas para os linfomas não-Hodgkin são baseadas no subtipo de linfoma específico, se é indolente ou agressivo, o estadio da doença, o estado fisiológico e idade do paciente e no prognóstico (Fisher & Fisher, 2004).
O tratamento para o LNH é realizado com quimioterapia, radioterapia e imunoterapia. Seu objetivo é aumentar a produção das células de defesa do organismo, eliminar o tumor e a produção de células cancerígenas. Essa patologia, geralmente, responde à maioria das modalidades de tratamento, no entanto, comumente envolve o uso de quimioterapia. As opiniões são razoavelmente uniformes quanto ao tratamento da maioria das situações clínicas. Contudo, existem algumas variações na escolha do(s) agente(s) utilizado(s) para
o tratamento do LNH, bem como quanto à duração e dose a ser utilizada (Fisher
et al., 2004; Ansell & Armitage, 2005).
A quimioterapia consiste na combinação de duas ou mais drogas, sob várias formas de administração. Esse tratamento quimioterápico pode ser paliativo (indicado para aliviar sinais e sintomas e manter a qualidade de vida) ou curativo (mais agressivo) conforme a idade e risco. Pacientes mais jovens e com risco intermediário ou alto devem ser tratados mais agressivamente. Os esquemas quimioterápicos utilizados dependem do tipo histológico e estadio do LNH (Fisher et al., 2004).
Na década de 1990 a quimioterapia baseada no uso de antraciclinas (Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisona), conhecida como CHOP, foi definida como terapia padrão para os linfomas não-Hodgkin agressivos. Mais recentemente, a associação de Rituximabe a este esquema demonstrou benefício adicional (Fisher et al., 2004).
O Rituximabe é um anticorpo monoclonal que se liga especificamente ao antígeno transmembrana CD20 localizado nos linfócitos pré-B e linfócitos B maduros. Este medicamento está registrado no Brasil, junto à Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA, sob o nome comercial MabThera®. O Rituximabe liga-se ao antígeno CD20 e inicia reações imunológicas que mediarão a lise da célula B (Brasil, 2009).
Por outro lado, devido seu alto custo, o Rituximabe não está disponível na maior parte da rede pública dos países em desenvolvimento. Neste sentido, outra opção factível para os pacientes de alto risco é o emprego dos esquemas mais agressivos, objetivando elevar a taxa de sobrevida (Hallack Neto et al., 2007). A radioterapia tem papel limitado no tratamento do LNH, mas é particularmente útil em alguns casos com doença localizada, onde pode ser curativa, com vistas à redução na taxa de recidiva ou para tratamento paliativo de sintomas. Consiste em uma forma de radiação usada, como raios X, emitidas diretamente e delimitadamente sobre o tumor. Portanto, faz-se necessário um plano de tratamento para que somente as células do linfoma sejam expostas à dose completa de radioterapia e a área circundante sadia não seja atingida (Ansell & Armitage, 2005).
Segundo Fisher & Fisher (2004), enquanto a quimioterapia e/ou radioterapia são curativos em alguns pacientes, muitos deles com doença
primária ou reincidente permanecem refratários aos tratamentos convencionais. No entanto, esses autores afirmam que, para alguns subtipos, foram alcançadas remissões utilizando-se a associação entre as formas de tratamento.
O tratamento cirúrgico pode ser utilizado para tratamento inicial de alguns tipos de linfoma, especialmente extra nodais, quando o LNH manifesta-se como doença localizada ou quando há um risco de expansão e comprometimento de estruturas vizinhas vitais (Ansell & Armitage, 2005).
O tratamento padrão para pacientes com LNH de baixo grau (crescimento lento) é controverso e compreende desde condutas conservadoras com abordagens sem tratamentos, utilização de anticorpo monoclonal, até quimioterapia e radioterapia combinada. Na maioria das vezes, a terapêutica é baseada no quanto os sintomas se desenvolverem e na severidade deles. Em alguns casos em estágios precoces, a doença é monitorada ou, ainda tratada apenas com radioterapia. Os linfomas em estadio III ou IV, com indicação terapêutica, são tratados com quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou, até mesmo, transplante de medula óssea (Ansell & Armitage, 2005).
Segundo Colleoni & Inaoka (2007), a abordagem terapêutica de pacientes com linfoma agressivo pode ser dividida em 3 situações distintas: pacientes com doença localizada, pacientes com doença disseminada e aqueles que apresentam recidiva após remissão inicial. O tratamento de escolha para esse tipo de linfoma é a quimioterapia. Em caso de doença localizada em estadio inicial recomenda-se CHOP e após remissão, deve ser submetido à radioterapia.
Existem várias situações em que é indicado o transplante de medula óssea ao portador de linfoma não-Hodgkin, como idade, disfunções orgânicas, grau de resposta à quimioterapia, dentre outras. Contudo, a indicação com maior evidência científica é quando há a situação de recidiva. Esse procedimento envolve o transplante de células tronco hematopoiéticas provenientes da medula óssea do doador (ABRALE, 2008).
O seguimento após o término do tratamento dos LNH é feito por meio de exame físico, avaliação laboratorial e tomografias periódicas para diagnóstico precoce de eventuais recidivas. Nos LNH agressivos, as recidivas costumam ocorrer nos primeiros dois anos após o término do tratamento, e a detecção precoce é fundamental para a indicação de terapia potencialmente curativa com alta dose de quimioterápicos e transplante autólogo de medula óssea nos
pacientes mais jovens. Os pacientes com LNH indolentes podem apresentar padrão de recidivas constantes e progressiva refratariedade ao tratamento, até evoluírem para transformação histológica e LNH refratário de alto grau de malignidade (Colleoni & Inaoka, 2007).
Conforme Mota (2010), para avaliar a resposta terapêutica do LNH, há uma descrição utilizada para padronizar como foi caracterizado o estado da doença após o tratamento predisposto. A classificação utilizada encontra-se descrita abaixo:
Remissão completa: definida como a ausência de doença detectável com base em critérios clínicos, radiológicos e histológico, mantida por no mínimo quatro semanas;
Remissão parcial: redução > 50% do volume do tumor, medida por duas dimensões ao mesmo tempo;
Recidiva: reaparecimento da doença, segundo critérios clínicos, radiológicos ou histológicos, após remissão completa.
1.1.3 Epidemiologia do Linfoma Não-Hodgkin
Os modernos métodos de diagnósticos têm mostrado que alguns linfomas, anteriormente não classificados, estão sendo relatados como LNH, resultando em um aumento no número de casos diagnosticados desse tipo de linfoma. Essa expansão também está relacionada à extensão da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana e ao tratamento imunossupressor submetido pelo receptor de órgãos e tecidos (Muller et al., 2005).
Segundo o INCA (2011), como a maioria dos cânceres, o risco para o desenvolvimento do LNH aumenta com a idade. Os homens têm um risco duas vezes maior do que as mulheres. Na maior parte dos casos, a etiologia para LNH é desconhecida, embora exista uma associação com a função imune alterada. Além desses, certas variações em genes responsáveis pela resposta imune, bem como exposições ocupacionais e ambientais a substâncias químicas também estão associadas, embora com menor peso, ao desenvolvimento dessa neoplasia.
A prevalência global dos LNH, bem como a frequência relativa de seus subtipos, varia segundo a região geográfica (Muller et al., 2005).
Nos Estados Unidos as taxas de incidência da doença haviam passado de 11,1 para 20,4 por 100 mil habitantes, entre 1975 e 2004 (Pulte et al., 2008). Outro estudo analisou comparativamente a incidência e a mortalidade por LNH na Europa, Estados Unidos e Japão entre os anos de 1980 e 2004 e observou-se que do final dos anos 90 até o início de 2000 ocorreu decréscimo das taxas de mortalidade para a maior parte da União Europeia, Estados Unidos e Japão (Bosetti et al., 2008).
Entre as possíveis explicações para esse incremento, os autores consideram que a melhora no diagnóstico, as mudanças na classificação dos linfomas e a infecção pelo HIV sejam responsáveis por uma parcela de 10% deste, atribuindo o restante ao aumento da exposição a diversos fatores de risco ambientais (Pulte et al., 2008).
Nos Estados Unidos o LNH é responsável por 4% de todos os cânceres, sendo o quinto câncer mais comumente diagnosticado. É também a nona causa de morte por câncer no sexo masculino e a sétima no sexo feminino, envolvido em 5% das mortes por câncer. No Brasil, as informações sobre a epidemiologia e o comportamento dos linfomas não-Hodgkin são escassas (Araújo et al, 2008, Muller et al., 2005, Armitage, 2007).
Dados do INCA (2011) afirmam que o número de casos praticamente duplicou nos últimos 25 anos, particularmente entre pessoas acima de 60 anos por razões ainda não esclarecidas. Em publicação recente, esse órgão mostra que o linfoma não-Hodgkin é o oitavo mais frequente em homens (2/100 mil) e para as mulheres ocupa a 12ª posição (1/100 mil) na região Norte do Brasil.
Conforme INCA (2011), estimou-se 5.190 casos novos de linfoma não-Hodgkin em homens e 4.450 em mulheres, no Brasil para o ano de 2012, ou seja, 5 casos novos a cada 100 mil homens e 4 a cada 100 mil mulheres (Figura 1). Destes casos, 290 ocorreriam na região Norte, sendo 140 no estado do Pará e 50 na capital do estado, em Belém.
Figura 1: Distribuição proporcional dos dez tipos de câncer mais incidentes estimados para 2012.
Fonte: Estimativa da incidência de câncer no Brasil (INCA, 2011).
Segundo Muller et al. (2005), com o avançar da idade há um aumento constante na incidência de linfoma não-Hodgkin em todos os grupos raciais e sexo. Em geral, esse aumento também pode ser observado em todas as faixas etárias, exceto em jovens. Para esses autores, a incidência de LNH é maior em idosos, especialmente acima de 55 anos de idade, independente do gênero e raça, no entanto, os casos em homens brancos maiores de 75 anos têm aumentado nos últimos anos. Além disso, os autores mostram que o número de homens portadores de LNH é maior do que em mulheres, independente da idade em que são acometidos (Figura 2).
Em geral, O LNH difuso de grandes células B é o subtipo mais comum em adultos, responsável por 30% a 40% dos casos (Araújo et al., 2008).
Figura 2: a. Incidência de LNH segundo a idade, sexo e raça (taxa por 100.000 hab.). b. Incidência crescente de LNH no período de 1973 a 2000. Dados do Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos.
Fonte: Figura adaptada de Muller et al. (2005).
1.2 VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA (HIV)
1.2.1 Aspectos Biológicos do Vírus
O HIV é classificado como membro da família Retroviridae, subfamília
Orthoretrovirinae, gênero Lentivirus, sendo conhecidas duas espécies, o HIV-1 e
o HIV-2. Possui um capsídeo em forma de cone que comporta o genoma do vírus formado por duas moléculas de ácido ribonucléico (RNA) de fita simples. Os retrovírus são caracterizados pela habilidade que possuem de transcrever o seu genoma de RNA em uma molécula de ácido desoxirribonucléico (DNA) de dupla fita, previamente à integração do genoma do vírus ao genoma da célula hospedeira. Esse processo é mediado por uma DNA polimerase dependente de RNA, denominado de transcriptase reversa (Turner & Summers, 1999).
O HIV utiliza-se de receptores e co-receptores presentes na superfície das células para que haja reconhecimento e adsorção do vírus, proporcionando o começo da infecção viral. A interação ocorre entre receptores CD4 que estão presentes na membrana de linfócitos T auxiliares, de monócitos, de macrófagos e de células dendríticas foliculares, além das moléculas de gp120 presentes no envelope viral (Manavi, 2006).
O HIV infecta, exclusivamente, humanos e tem capacidade de destruição celular conduzindo à morte as células que infectam e está associado a doenças degenerativas não neoplásicas de evolução lenta (Stevenson, 2003).
O genoma do HIV tem, aproximadamente, 9.000 nucleotídeos e nove genes. Estes genes são: gag, env, pol, vpr, vif, tat, rev, nef e vpu (Snustad & Simmons, 2001). Os genes gag, env e pol são genes estruturais dos retrovírus e não são específicos do HIV. Codificam as proteínas e as enzimas virais, protease e integrase. Os genes vpr, vif, tat, rev, nef e vpu são elementos reguladores da expressão gênica, específicos do HIV e estão entre longas repetições terminais aí existentes (Grotto & Pardini, 2006).
Figura 3: Modelo estrutural do Vírus da Imunodeficiência Adquirida - HIV.
Fonte: Figura adaptada de
<http://www.catherinessexglossary.com/2012/01/humanimmunodefi ciency-virus-hiv.html>
1.2.2 Patogenia do HIV
A infecção pelo HIV se inicia com a ligação das subunidades da proteína gp120 às moléculas de CD4 e seus co-receptores. Em seguida há uma alteração conformacional da proteína gp41 que se liga à membrana celular e induz a fusão do envelope viral com a membrana celular da célula hospedeira, inicia-se, então a replicação do HIV. Dentro da célula, as enzimas do complexo nucleoproteico do HIV se alteram, a transcriptase reversa fica ativa e converte o RNA genômico em DNA de dupla fita, possibilitando a penetração no núcleo da célula hospedeira. A enzima integrase do HIV também entra no núcleo e será responsável pela integração do genoma viral no genoma da célula infectada. Ocorre, então, a liberação do genoma viral no citoplasma da célula. A partir deste momento se inicia o ciclo replicativo do HIV (Hoffmann et al., 2003; Manavi, 2006).
As manifestações clínicas variam desde semelhantes à gripe até uma síndrome que se assemelha à mononucleose. Em geral, inicialmente caracterizam-se por viremia intensa e queda transitória do número de linfócitos T CD4+ periféricas, usualmente duas a quatro semanas após a exposição (Veronesi
& Focacia, 2002). Os sintomas são inespecíficos e abrangem mais frequentemente, dor de garganta, febre, mialgias, cefaléia, perda de peso, fadiga, além de exantema, adenopatia cervical e outros (Cotran et al., 2000).
Na fase posterior, segue-se um período de latência clínica, durante o qual a maioria dos pacientes não apresenta sinais clínicos (infecção assintomática) que pode durar de alguns meses a alguns anos. Os exames sorológicos para o HIV são reagentes e a contagem de linfócitos T CD4+ pode estar estável ou em declínio, porém há replicação contínua do vírus, predominantemente nos tecidos linfoides. Portanto, alguns pacientes podem apresentar uma linfoadenopatia generalizada persistente, “flutuante” e indolor (Sá, 1997; Veronesi & Focacia, 2002).
Nos estágios finais, ocorre diminuição da defesa imune do hospedeiro, um aumento do número de vírus no plasma e, consequentemente, o aparecimento de doença no indivíduo. Tipicamente o paciente se apresenta com febre prolongada, fadiga, perda ponderal, diarreia e a contagem de linfócitos T CD4+ reduz abaixo de 500 células/mm³ de sangue. As infecções oportunistas encontradas em pacientes com infecção avançada pelo HIV ocorrem quando há imunossupressão profunda e são raras antes da contagem de linfócitos T CD4+ diminuir para menos de 200 células/mm³ de sangue, caracterizando a Síndrome da Imunodeficiência Humana – SIDA (Cotran et al., 2000).
Uma vez agravada a imunodepressão, o portador da infecção pelo HIV apresenta infecções oportunistas, podendo ser causadas por vírus, bactérias, protozoários, fungos, incluindo neoplasias (Matthews et al., 2000).
1.2.3 Epidemiologia do HIV
O HIV-1 é responsável pela grande maioria das infecções dos continentes americano e europeu e o HIV-2 ocorre, sobretudo, no continente africano. Sendo este último menos patogênico e com menor infectividade que o HIV-1 (Hughes & Corrah, 1990).
Desde o momento de aquisição da infecção, o portador do HIV é transmissor, entretanto, os indivíduos com “infecção recente” ou imunossupressão avançada têm maior concentração do HIV no sangue (carga viral) e nas secreções sexuais, transmitindo com maior facilidade o vírus (Silverberg et al.,
2009). O HIV é transmitido por meio do contato sexual, por via parenteral, pelo compartilhamento de seringas e agulhas contaminadas pelo vírus, após a utilização de hemoderivados e verticalmente, de mãe para o filho (Levy, 1994; Brasil, 2005).
Segundo o Programa Nacional de DST e AIDS (Brasil, 2005), embora o vírus tenha sido isolado de vários fluidos corporais como saliva, urina, lágrimas, somente o contato com sangue, sêmen, secreções vaginais e leite materno têm sido implicados como fontes de infecção. Dados laboratoriais e epidemiológicos não provêm qualquer suporte à possibilidade de infecção por HIV por qualquer das seguintes vias teóricas de transmissão: contato interpessoal não sexual e não percutâneo (contato casual), vetores artrópodes (picadas de insetos), fontes ambientais (aerossóis, por exemplo) e objetos inanimados (fômites), além de instalações sanitárias.
As doenças sexualmente transmissíveis são consideradas como cofatores, pois aumentariam a suscetibilidade do indivíduo a contrair a infecção pelo HIV, por apresentarem lesões genitais. Entre elas estão: as úlceras genitais, como aquelas causadas por cancro mole (linfogranuloma venéreo), pelo cancro duro (sífilis) e pela herpes simples genital, consideradas condições facilitadoras da transmissão sexual do HIV. Outros co-fatores adicionais são: a promiscuidade, a multiplicidade de parceiros, o trauma genital durante a relação sexual e a exposição ao sangue (menstruação) (Levy, 1994).
Há outros fatores de risco associados aos mecanismos de transmissão do HIV, como: tipo de prática sexual; utilização de sangue ou seus derivados não testados ou não tratados adequadamente; a recepção de órgãos ou sêmen de doadores não testados; a reutilização de seringas e agulhas, bem como o seu compartilhamento; acidente ocupacional durante a manipulação de instrumentos perfuro-cortantes contaminados com sangue e secreções de pacientes; gestação em mulheres infectadas pelo HIV (fator de risco para o concepto) (Brasil, 2005).
Segundo o Joint United Nations Program on HIV/AIDS – UNAIDS (UNAIDS, 2012), observa-se uma redução mundial no número de pessoas infectadas pelo HIV. A incidência tem diminuído devido ao decréscimo no número de casos novos. Em todo o mundo, o número de pessoas que adquiriram a infecção pelo HIV em 2011 (2,5 milhões) foi 20% menor que em 2001. As maiores quedas ocorreram no Caribe (42%) e África Subsaariana (25%). No entanto, a
prevalência da infecção por esse vírus permanece elevada, pois os portadores estão apresentando uma maior sobrevida (Figura 4). Esse Programa sugere que os dados são justificados pela disponibilidade da terapia antirretroviral, que teve início em 1996, bem como assistência e apoio, às pessoas vivendo com HIV, particularmente em países de média e baixa renda. Estimativas sugerem que o tratamento atual poderá evitar um adicional de 10 milhões de mortes até 2025.
Figura 4: Incidência e prevalência da Infecção pelo HIV no mundo, no período de 1990 a 2011.
Fonte: Figura adaptada de Report on the Global AIDS Epidemic (UNAIDS, 2012).
Além da redução da mortalidade, acredita-se que o acesso à terapia antirretroviral (TARV) também tenha influenciado a ocorrência de novas infecções pelo HIV, uma vez que, suprimindo a replicação do vírus em grande parte dos portadores, possibilita-se a diminuição da carga viral comunitária (Bohlius et al., 2009).
Mundialmente, os casos novos estão com maior incidência entre os adolescentes e adultos jovens, na faixa etária de 15 a 24 anos, respondendo por aproximadamente 40% das infecções de HIV no mundo. A região mais afetada pela pandemia nas últimas décadas continua sendo a África subsaariana, onde cerca de 2/3 da população infectada está localizada, algo em torno de 22,5 milhões de pessoas (Giovanella et al., 2008).
A distribuição da infecção pelo HIV mostra-se desigual entre os continentes e países do mundo. Em nível mundial, o Brasil apresenta uma taxa de prevalência relativamente baixa em comparação com a maioria dos países do continente africano e alguns asiáticos. Globalmente, 34 milhões de pessoas viviam com o HIV no final de 2011. A África subsaariana continua sendo a mais afetada, com cerca de um a cada 20 adultos (4,9%) vivendo com HIV, responsável por 69% da prevalência em todo o mundo (UNAIDS, 2012).
No início da epidemia no Brasil, a infecção aconteceu predominantemente em homossexuais e bissexuais do sexo masculino, e fortemente incidente em pessoas que receberam hemotransfusão, nas áreas de metrópole do país. Em seguida a epidemia passou a ser encontrada entre os usuários de drogas injetáveis e seus parceiros sexuais e nas relações homossexuais masculinas nas cidades de médio porte (Brito et al., 2001).
Em 30 anos da epidemia da AIDS, a doença encontra-se estabilizada e concentrada em certos subgrupos vulneráveis. A AIDS não está distribuída de forma homogênea quanto às regiões de residência, sexo, idade, grau de escolaridade nem no que se refere às categorias de transmissão (Brasil, 2011a).
De acordo com dados de casos notificados ao Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN), ao Sistema de Informação de Mortalidade (SIM), ao Sistema de Controle de Exames laboratoriais (SISCEL) e ao Sistema de Controle Logístico de Medicamentos (SICLOM), no Brasil havia 608.230 casos de AIDS entre 1980 e junho 2011, dos quais 397.662 (65,4%) eram casos do sexo masculino e 210.538 (34,6%) feminino. Em 1989 a razão entre os sexos era de cerca de seis casos masculino para cada caso feminino, e em 2010, chegou a 1,7:1. Todavia, entre jovens de 13 a 19 anos, já ocorreu inversão da razão entre os sexos, isto é, há mais casos de AIDS em mulheres do que em homens (UNAIDS, 2011; Brasil, 2011a).
Com relação aos subgrupos populacionais de maior risco, estudos realizados em alguns municípios brasileiros (Manaus, Recife, Salvador, Belo Horizonte, Rio de Janeiro, Santos, Curitiba, Itajaí, Campo Grande e Brasília), entre 2008 e 2009, mostrou que as taxas de prevalência do HIV foram de 5,9% entre os usuários de drogas, 10,5% entre homens que fazem sexo com homens e 5,1% entre mulheres profissionais do sexo (UNAIDS, 2011).
Quanto a AIDS no Brasil, entre 1980 e junho de 2011, 608.230 casos foram informados ao SINAN, SIM, SISCEL e SISCLOM, com 56,4% na Região Sudeste; 20,2% na Região Sul, 12,9% na Região Nordeste, 5,8% na Região Centro-Oeste e 4,7% na Região Norte (figura 5). No que diz respeito à distribuição percentual da doença, uma taxa de 17,9/100 mil habitantes pode ser vista no ano de 2011, indicando estabilização ao longo dos últimos 12 anos, com relativa desigualdade entre as regiões (figura 5). Uma redução de 34,7% pode ser vista na proporção de casos na região Sudeste (de 63,31% em 1998 para 41,33% em 2011), enquanto que a proporção de casos em outras regiões aumentou no mesmo período (figura 6) (UNIADS, 2012).
Figura 5: Distribuição de casos de AIDS no Brasil no período de 1980 a 2011.
Fonte: Figura adaptada de Boletim Epidemiológico 2012, UNAIDS (2012).
Em termos de números absolutos em regiões do país, o maior número de casos na região Norte encontra-se no estado do Pará (12.532), no Nordeste a
maioria está na Bahia (19.290), na região Sudeste a maior parte está no estado de São Paulo (207.077), na região Sul é encontrado no estado do Rio Grande do Sul (60.512), no Centro-Oeste o maior número de casos é encontrado no estado de Goiás (12.588) (UNAIDS, 2011).
Figura 6: Taxa de incidência da AIDS por região no Brasil no período de 1998 a 2010. Fonte: Figura adaptada de UNAIDS (2011).
Desde 1985, ano do primeiro caso de AIDS notificado no estado do Pará, até junho de 2010, foram notificados 6.855 casos no Sistema de Informação de Agravos de Notificação - SINAN/MS. Foram identificados 3.908 casos não notificados no SINAN, representando 36,3%, elevando o número total de casos no período para 10.763. Em 2009, a taxa de incidência do estado foi de 17,7/100.000 habitantes, a da região Norte, 20,1 e a do Brasil, 20,1. No ano de 2010, o Pará ocupava o 7º lugar no ranking de casos de AIDS notificados, com uma taxa de incidência de 19,5 casos por 100.000 habitantes (Brasil, 2011b).
Segundo Fernandes (2006), no estado do Pará o perfil de pacientes infectados pelo HIV, que fazia acompanhamento na Unidade de Referência Especializada em Doenças Infecciosas e Parasitárias Especiais (URE-DIPE), há um número mais elevado de homens do que de mulheres, na razão de 2:1. Nesse estudo observou-se, também, que a faixa etária mais acometida foi de 13 a 30
anos (34,12%) e 30 a 49 anos (52,29%), além disso, cerca de 65% dos pacientes eram provenientes da capital do estado, a cidade de Belém.
Segundo dados da Secretaria de Vigilância em Saúde do Ministério da Saúde (Brasil, 2011b), a taxa de incidência de casos de AIDS notificados na região Norte e no estado do Pará, no período de 1997 a 2009, encontra-se em crescimento acelerado (Figura 7). Esses dados podem nos mostrar, também, um crescimento no número de casos notificados e melhoria no diagnóstico da doença.
Figura 7: Taxa de incidência (por 100 mil habitantes) de casos de AIDS notificados no SINAN, declarados no SIM e registrados no SISCEL/SISCLOM, segundo ano de diagnóstico e local de residência, Brasil, região Norte e Pará, 1997 a 2009.
