Braz. j. . vol.83 número1

(1)

www.bjorl.org

Brazilian

Journal

of

OTORHINOLARYNGOLOGY

ARTIGO

ORIGINAL

Human

papillomavirus

in

oral

cavity

and

oropharynx

carcinomas

in

the

central

region

of

Brazil

夽

Guilherme

Petito

a,∗

,

Megmar

Aparecida

dos

Santos

Carneiro

b

,

Sílvia

Helena

de

Rabello

Santos

b

_,

_Antonio

_Marcio

_Teodoro

_Cordeiro

_Silva

a

_,

Rita

de

Cassia

Alencar

c

_,

_Antonio

_Paulo

_Gontijo

c

_e

_Vera

_Aparecida

_Saddi

a,c

a_Pontifícia_Universidade_Católica_de_Goiás_{(PUC-Goiás),}_Programa_de_Mestrado_em_Genética,_Goiânia,_GO,_Brasil b_Instituto_de_Patologia_Tropical_e_Saúde_Pública,_Universidade_Federal_de_Goiás_(UFG),_Goiânia,_GO,_Brasil

c_{Associac¸ão}_de_Combate_ao_Câncer_em_Goiás,_Setor_de_Anatomia_Patológica,_Laboratório_de_{Oncogenética}_e_{Radiobiologia,}

Goiânia,GO,Brasil

Recebidoem16desetembrode2015;aceitoem10dejaneirode2016 DisponívelnaInternetem28dedezembrode2016

KEYWORDS

Papillomaviridae; Papillomaviridae16; Headandneck neoplasm; Epidemiology

Abstract

Introduction:Molecularstudiesaboutcarcinomasoftheoralcavityandoropharynx demons-trate the presence of human papilomavirus genome in these tumors, reinforcing the participationofhumanpapilomavirusinoralcarcinogenesis.

Objectives:This study aimed to determine the prevalence of human papilomavirus and genotypedistributionofHPV16andHPV18inoralcavityandoropharynxcarcinomas,aswellas theirassociationwithclinicalcharacteristicsofthetumors.

Methods:Thisisaretrospectivestudy,withclinicaldatacollectedfrom82patients.Human papilomavirusdetectionwasconductedonspecimensoforalcavityandoropharynxcarcinomas includedinparaffinblocks.Patientswereassistedinacancerreferencecenter,inthecentral regionofBrazil,between2005and2007.Polymerasechainreactionwasusedforthedetection andgenotypingofhumanpapilomavirus.

Results:Amongthepatientsevaluated,78%weremale.Theaverageageofthegroupwasabout 58years.Riskfactors,suchassmoking(78%)andalcoholconsumption(70.8%)wererecorded forthegroup.HPVDNAwasdetectedin21cases(25.6%;95%confidenceinterval16.9---36.6) ofwhich33.3%wereHPV16and14.3%wereHPV18.Thepresenceoflymphnodemetastases andregistereddeathswerelessfrequentinhumanpapilomaviruspositivetumors,suggesting abetter prognosisfor thesecases; however,the differences between thegroups were not statisticallysignificant.

DOIserefereaoartigo:http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2016.01.004

夽 _Como_citar_este_artigo:_Petito_G,_Carneiro_MA,_Santos_SH,_Silva_AM,_Alencar_RC,_Gontijo_AP._Human_{papillomavirus}_in_oral_cavity_and

oropharynxcarcinomasinthecentralregionofBrazil.BrazJOtorhinolaryngol.2017;83:38---44.

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:guilherme.petito@hotmail.com(G.Petito).

ArevisãoporparesédaresponsabilidadedaAssociac¸ãoBrasileiradeOtorrinolaringologiaeCirurgiaCérvico-Facial.

(2)

Conclusion: Theresultsobtainedinthepresentstudy,withrespecttothepresenceofthe high--riskHPV16andHPV18genotypes,highlighttheimportanceofhumanpapilomavirusvaccination inthecontroloforalcavityandoropharynxcarcinomas.

creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

PALAVRAS-CHAVE

Papillomaviridae; Papillomaviridae16; Neoplasiadecabec¸a epescoc¸o;

Epidemiologia

Papilomavírushumano(HPV)emcarcinomasdecavidadeoraleorofaringenaregião centraldoBrasil

Resumo

Introdução: Estudosmolecularessobrecarcinomasdacavidadeoraleorofaringedemonstram a presença do genoma do papilomavírus humano (HPV) nesses tumores, o que enfatiza a participaçãodoHPVnacarcinogêneseoral.

Objetivos: DeterminaraprevalênciadeHPVeadistribuic¸ãogenotípicadeHPV16eHPV18nos carcinomas decavidadeorale orofaringe, bemcomo suaassociac¸ãocomascaracterísticas clínicasdostumores.

Método: Estudoretrospectivo,comdadosclínicoscoletadosde82pacientes.Adetecçãode HPVfoifeitaemamostrasdecarcinomasdecavidadeoraleorofaringeincluídosemblocosde parafina.Ospacientesforamatendidosemumcentrodereferênciaparatratamentodocâncer, naregiãocentraldoBrasil,entre2005e2007.Foiusadaareaçãoemcadeiadepolimerase (PCR)paraadetecçãoegenotipagemdoHPV.

Resultados: Entreospacientesavaliados,78%eramhomens.Amédiadeidadedogrupoerade 58anos.Fatoresderiscocomootabagismo(78%)econsumodeálcool(70,8%)foram registra-dosparaogrupo.HPVDNAfoidetectadoem21casos(25,6%;ICde95%,16,9-36,6),dosquais 33,3%eramHPV16e14,3%eramHPV18.Apresenc¸ademetástasesemlinfonodoseosóbitos registradosforammenosfrequentesemtumorespositivosparaHPV,oquesugeremelhor prog-nósticoparaessescasos;contudo,asdiferenc¸asentreosgruposnãoforamestatisticamente significantes.

Conclusão:Osresultadosobtidosnopresenteestudo,comrespeitoàpresenc¸adegenótiposde altoriscodeHPV16eHPV18,destacamaimportânciadavacinac¸ãoparaHPVnocontroledos carcinomasdecavidadeoraleorofaringe.

creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Introduc

¸ão

Ocâncerdecabec¸aepescoc¸o(CCP),inclusiveoscarcinomas decavidadeoral e orofaringe, constituio sexto tipomais comumno mundo, com umaestimativa anual de 633 mil casosnovose355milóbitos.1_No_Brasil,_houve_15.290_CCPs

em2014(11.280casosemhomense4.010emmulheres).2

Os carcinomas orais e de orofaringe são responsáveis por mais de 80% do número total de casos de CCP3 _e _o

carcinomadecélulasescamosas(CCE)é otipohistológico maiscomum,representamaisde90%doscasos.O prognós-ticoparaessestumoresé,emsuamaiorparte,pessimista, com baixa sobrevida após cinco anos, algo em torno de 58%.4,5

Idade,gêneroeestadiamentodotumornosistemaTNM, inclusiveaextensãodotumor,presenc¸ademetástasespara linfonodosemetástasesadistância,sãoosprincipais fato-res prognósticos para os carcinomas de cavidade oral e orofaringe.6_Além_disso,_o_grau_histológico_e_a_expressão_de

marcadoresmoleculares(p16,pRbeKi-67)permitemmelhor compreensãodocomportamentoedaevoluc¸ãodotumor.6---8

Emgeral,otratamentodeCCEsdacavidadeorale oro-faringeé feitopor cirurgiaou radioterapia, isoladamente ou em associac¸ão, e também pode incluir o uso da qui-mioterapia como opc¸ão para aumentar as probabilidades decura.9 _Estudos_sugerem_que, _para_os_CCEs_de_cavidade

oral e orofaringe positivos para HPV, o tratamento com cirurgia e radioterapia adjuvante é uma opc¸ão tão boa como o tratamento radioterápico definitivo, com ou sem quimioterapia.9,10

Tabagismoeconsumodeálcoolsãoconsideradosos prin-cipais fatores de risco para o câncer de cavidade oral e orofaringe.9---11_No_entanto,_com_a_intensificac_¸ão_das

campa-nhascontraofumoeoálcool,opapeldoHPVnoscarcinomas decavidadeoral eorofaringecresceuem importâncianos últimosanos.11,12_Um_número_crescente_de_estudos_fala_em

(3)

HPVéumainfecc¸ãosexualmentetransmitida;portanto, fatores como um início precoce da vida sexual, grande númerodeparceiros sexuais,a prática dosexo desprote-gidoe dosexooral foramincluídos como fatoresderisco para infecc¸ão por esse vírus na mucosa da cavidade oral eorofaringe.15 _Já _foi _demonstrado _o_crescimento _da

inci-dência de carcinomas de cavidade oral e orofaringe em associac¸ãocomHPVemjovens.14---16

AprevalênciadoHPVemCCEsdecavidadeorale orofa-ringeéoenfoquedediversosestudos

portodoomundoeHPV16éconsideradocomoo genó-tipomaisprevalente e relevantena epidemiologiadesses carcinomas.13,17---20

Este estudo tevepor objetivo investigar a prevalência edistribuic¸ão genotípicadoHPV16 e doHPV18 nos carci-nomasdecavidadeoral eorofaringe,alémdesuapossível associac¸ãocomascaracterísticasclínicasdostumores.

Método

Tipodeestudoecasuística

Oestudo foiaprovado pelo Comitêde Éticaem Pesquisa, sobon◦_{13580613.5.0000.0031/2014.}_Trata-se_de_um_estudo retrospectivotransversalqueusoudadoscoletadosde pron-tuáriosclínicoseanalisoublocosdeparafinaquecontinham amostrasdecarcinomasdecavidadeoraleorofaringe.Em princípio,aseleçãofoifeitamedianteaanálisedos pron-tuáriosdoDepartamentodePatologia noHospitale foram incluídosapenaspacientes comdiagnóstico histológicode CCEdacavidadeoraleorofaringe.Inicialmente,foram sele-cionados312casosdeCCEdiagnosticadosde2005e2007.Os pacientesmedicadoscomquimioterapia/radioterapiaantes dacirurgiaforamexcluídos,o queresultou em108casos. Osblocosdeparafinados108casosforamhistologicamente examinados e amostras com quantidade exígua de tumor foramexcluídas; assim, terminamos com 82 casos seleci-onadosparaaextraçãodoDNAedetecçãodeHPVDNA.

Extrac¸ãodoDNA

ODNAgenômicofoipurificadoapartirdeamostrastumorais em formalinas, com inclusão em parafina. Essasamostras foramdesparafinadasem xilenol elavadasem etanol, em conformidadecomprotocolopadronizado.ODNAfoiisolado pelousodokitcomercialWizard(Promega).Apresençaea integridadedoDNAforamverificadaspelaamplificaçãode umfragmentocom99paresdebase(pb)de gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH), pelo uso da reação de polimeraseemcadeia(PCR).

Detecc¸ãodeHPVDNA

HPV DNA foi detectado por PCR. O conjunto de primers empregadofoiSPF1/2(fragmento curtodePCR).SPF1/2 amplificaumfragmento de65pbdaregião L1dogenoma deHPV. Esse conjunto de primerspermite a detecc¸ãode 39HPVsdealtoebaixoriscooncogênico:6,11,13,18,26, 30,31,3334,35,39,40,42,43,44,45,51,52,53,54,55, 56,58,59,61, 52,64,66, 67,68,69,70, 72,MM4,MM7,

73,74,MM8.OsgenótiposdetectadosporSPF1/2são aque-lesqueinfectamamembranamucosa.13_A_PCR_com_primers

SPF1/2foifeitaemumvolumefinaldereac¸ãode25␮L, comaadic¸ãode2␮LdeDNApurificado,2,5mM/LdeMgCl2,

2mM/Ldecadadesoxirribonucleotídeo(dNTPs),2,5␮M/L de cada primer de oligonucleotídeo, 0,25 U deTaq Poly-merase(Invitrogen,Brasil)eáguaultrapuraemquantidade suficiente para o volume final. As condic¸ões de ciclagem foram:pré-aquecimentoduranteumminutoa94◦_C,_seguido por40ciclosde:umminutoa94◦_C,_um_minuto_a₄₅◦_C_e_um minutoa72◦_C,_com_uma_extensão_final_de_cinco_minutos_a 72◦_C._Foram_empregados_controles_positivo_e_negativo_em cadareac¸ão.

GenotipagemdoHPV16e18

FizemosgenotipagemdeHPV16eHPV18porPCRparatodos ostumores positivospara HPV.Foramusados dois conjun-tosdeprimersqueamplificam partedaregião E7decada genoma de HPV.21 _Para _o _genoma _de _HPV16, _o _amplicon

apresenta 104 pb. A PCR com primers de HPV16 foi efe-tuada em umvolumefinaldereac¸ãode 25␮L,com 2␮L de DNA purificado, 2,5 mM/Lde MgCl2, 2 mM/Lde cada

desoxirribonucleotídeo (dNTPs),2,5 ␮M/Lde cada primer deoligonucleotídeo,0,25UdeTaqPolymerase(Invitrogen, Brasil) e água ultrapura em suficiente quantidade sufici-enteparaovolumefinal.Ascondic¸õesdeciclagemforam: pré-aquecimento durante umminuto a 94◦_C, _seguido _por 40 ciclos deum minuto a 94◦_C, _um _minuto _a ₄₅◦_C _e _um minuto a 72◦_C, _com_uma_extensão _final_de _cinco_minutos a72◦_C._A_PCR _com_primers_de_HPV18_foi_efetuada_em_um volumefinaldereac¸ãode25␮L,com5␮LdeDNApurificado, 2,5 mM/Lde MgCl2, 2 mM/Lde cada

desoxirribonucleotí-deo(dNTPs),2,5␮M/Ldecadaprimerdeoligonucleotídeo, 1,25UdeTaqPolymerase(Invitrogen,Brasil)eágua ultra-pura em suficiente quantidade suficiente para o volume final. As condic¸ões de ciclagem foram: pré-aquecimento durante trêsminutosa94◦_C,_seguido _por₃₅_ciclos_de_um minutoa94◦_C,_um_minuto_a₅₃◦_C_e_um_minuto_a₇₂◦_C,_com umaextensãofinaldetrêsminutosa72◦_C.

Análiseestatística

Todos os dados dos pacientes foram transcritos para pla-nilhas do programa Microsoft Excel®. Os dados clínicos e histológicos do grupo, bem como a presença de genoma de HPV e genótipos de HPV16 e 18, foram analisados com a aplicação do teste exato de Fisher e do teste do qui-quadrado. Valores de p ≤ 0,05 foram considerados estatisticamentesignificantes.Foramempregadoscontroles positivoenegativoemcadareação.

Resultados

(4)

Tabela1 Análisedascaracterísticasclínicasehistológicas dospacientescomcarcinomasdecavidadeoraleorofaringe

Todososcasos(n=82)

Variável n %

Gênero

Mulheres 18 22,0

Homens 64 78,0

Idadenodiagnóstico

Média 58

---≤59 45 54,9

≥60 37 45,1

Estadocivil

Solteiros 15 18,2

Casados 51 62,2

Outros 16 19,6

Fumante?

Sim 64 78,0

Não 18 22,0

Consumodeálcool?

Sim 58 70,8

Não 24 22,0

Localizac¸ãodotumor

Cavidadeoral 39 47,6

Orofaringe 43 52,4

Estadiamento

I/II 14 17,1

III/IV 68 82,9

Tamanhodotumor

T1eT2 35 42,7

T3eT4 47 57,2

Metástaseparalinfonodos

Sim 42 51,2

Não 40 48,8

Metástasesadistância

Sim 01 1,2

Não 81 98,8

Grauhistológico

Baixo 13 15,8

Moderado/alto 69 84,2

Óbitoregistrado

Sim 28 34,1

Não 54 65,9

Registramosfatoresderisco comotabagismo (78%)e con-sumodeálcool(70,8%)namaioriadogrupo.Nosprontuários clínicos não havia registro de dados associados ao com-portamentoe orientac¸ãosexuais, bemcomoo númerode parceirossexuaisemtodaavida,idadedeiníciodaatividade sexualepráticadesexooral.

HPVeagenotipagemdeHPVDNAforamdetectadosem 21 casos (25,6%; IC de 95%, 16,9-36,6), dos quais 33,3% eramHPV16 e 14,3%eram HPV18.A tabela 2descreve as característicasclínicasdoscasospositivosenegativospara HPV.Entreas21amostraspositivasparaHPV,47,4%estavam

localizadasnacavidadeorale52,6%naorofaringe. Conside-randooestadiamentoclínicoparaostumorespositivospara HPV, 4,8% estavam nos estágios I/II, enquanto que 95,2% estavam nos estágios III/IV. Foram detectadasmetástases emlinfonodosem42,9%doscasospositivosparaHPVeem 57,4%doscasosnegativosparaovírus(p=0,08).Nãoforam detectadasmetástasesadistânciaemcasospositivospara HPV,enquantoqueumametástase adistânciafoidescrita nos casos negativos para HPV (p=0,46). Com respeito ao grauhistológico,85,7%doscasospositivosparaHPV demons-travam grau dediferenciação moderado a alto.Foi regis-tradoumnúmeromaiorde óbitosnogruponegativo para HPV (39,3%)vs. grupo positivo para HPV (19,1%), embora essa diferença não tenha sido estatisticamente significa-tiva (p=0,11). Com relação à genotipagem do HPV, sete amostras(33,3%)estavampositivas paraHPV16, enquanto que três amostras (14,3%) estavam positivas para HPV18. Nopresenteestudo,nãoforamdetectadasdiferenças sig-nificativas entre tumores positivos para HPV16 e para HPV18.

Discussão

Neste estudo, que analisou 82 casos de CCE da cavidade oraleorofaringediagnosticadosemumcentrode referên-ciaparatratamentodocâncerna regiãocentraldoBrasil, detectamosHPVDNAem21casos(25,6%),dosquais33,3% eramHPV16 e 14,3% eramHPV18. Esses resultados falam emfavordahipótesedequeumsubgrupodecarcinomasda cavidadeoraleorofaringeestárelacionadoaoHPV.12---18 _Na

últimadécada,foramdemonstradasmudançassignificativas naepidemiologiados carcinomasdecélulasescamosasde mucosadacabeçaepescoço,comumnúmerocrescentede casosrelacionadosaoHPV.1---22_Além_do_tabaco_e_do_consumo

deálcool,HPVpareceserumfatorderiscoimportantepara odesenvolvimentodeCCEsdacavidadeoraleorofaringe.A prevalênciadeHPVDNAnocâncerdeorofaringe(CO)varia, adependerdoestudo,eaté84%decasosforamassociados àinfecc¸ãopeloHPV.19

AassociaçãoentreinfecçãopeloHPVeCCEdacavidade orale orofaringe enfatizaa importânciadaintroduçãode testesmolecularesespecíficosnaspráticasdeprevençãodo cânceroral,paraquesepossaavaliarapresençadovírusea possibilidadedaexpansãodavacinaanti-HPVnapopulação masculina.23,24

Nopresenteestudo,54,9%dospacientestinhammenos de59anos.Diversos estudosdescrevemfaixas etáriasdos pacientescomcarcinomadacavidadeoraleorofaringe simi-laresàsdescritasemnossoestudo.25,26_Em_um_estudo_feito

na Itália,a idade mediana foi de 65,6 anos.18 _O_acúmulo

deexposic¸õesaváriosfatoresderiscodurantetodaavida, comootabagismoeoalcoolismo,contribuiparaa prevalên-ciamaisaltadessestumoresempacientescomidademais avanc¸ada.6_Estudos _demonstraram_que_houve_um_aumento

importantedoscânceresdecabec¸aepescoc¸oassociadosao HPV,em homenscom menosde 50anos, inclusiveos car-cinomasdecélulaescamosadacavidadeoraleorofaringe, emhomenscommenosde50anos.27_Em_um_período_de₂₀

(5)

Tabela2 AnálisedascaracterísticasclínicasehistológicasdospacientesnegativosparaHPVepositivosparacarcinomasde cavidadeoraleorofaringe

HPV(-)(n=61) HPV(+)n=21)

Variável n % n % pa

Gênero

Mulheres 15 24,6 03 14,3 0,38

Homens 46 75,4 18 85,7

Idadenodiagnóstico

Média 60 --- 53 --- 0,31

≤59 31 50,8 14 66,7

≥60 30 49,2 07 33,3

Localizac¸ãodotumor

Cavidadeoral 29 47,5 10 47,4 1,00

Orofaringe 32 54,5 11 52,6

Estadiamento

IeII 13 21,3 1 4,8 0,10

IIIeIV 48 78,7 20 95,2

Tamanhodotumor

T1eT2 26 42,6 09 33,3 1,00

T3eT4 35 57,4 12 66,7

Metástaseparalinfonodos

Sim 35 57,4 07 42,9 0,08

Não 26 42,6 14 57,1

Metástasesadistâncias

Sim 01 1,6 00 0,00 0,46

Não 60 98,4 21 100,0

Graudediferenciac¸ão

Baixo 10 16,4 03 14,3 1,00

Moderado/alto 51 83,6 18 85,7

Óbitosregistrados

Sim 24 39,3 04 19,1 0,11

Não 37 60,6 17 80,9

Tratamento

Apenascirurgia 24 39,5 03 14,3 0,32

Cirurgia+radioterapia 14 22,9 08 38,1

Radioterapia+quimioterapia 09 14,7 03 14,3

Outros 14 22,9 07 33,3

TipodeHPV

---HPV16 --- --- 07 33,3

HPV18 --- --- 03 14,3

Outros --- --- 11 42,4

a_Todos_os_valores_de_p_foram_calculados_com_o_teste_exato_de_Fischer.

daEuropa.28---30_Nos _pacientes_positivos _para_HPV _avaliados

emnossasérie,66,7% doscasosestavamabaixo damédia deidade(59anos).Emsuamaioria,oscasosdecarcinoma dacavidadeoraleorofaringeforamobservadosemhomens (78%). Diferentes autores já relataram previamente essa informac¸ão; contudo,em diferentes países daEuropa foi observadaumatendência crescentena incidência de car-cinomasdeorofaringeemmulheres.9---29

Tabagismo e consumo de álcool são descritos como os principais fatores de risco para carcinomas da cavidade

oral e orofaringe.11---31 _O _presente_estudo_confirmou _a

ele-vada frequência de fumantes (78%) e consumidores de bebidas alcoólicas (70,8%) no grupo. Embora não sendo totalmente considerado como fator prognóstico, o carci-nomadacavidadeoraleorofaringeassociadoaotabagismoe aoalcoolismotendeasermaisagressivo.1_O_uso_do_tabaco

(6)

células de reserva, o que, por sua vez, leva à formac¸ão do campo epitelial alterado.26 _Esse _campo _sofre

expan-sãoeseestendesobreasuperfície damembranamucosa, o que aumenta a possibilidade de formac¸ão de um novo carcinoma.32,33

O perfil de pacientes com carcinoma da cavidadeoral e orofaringeassociado com aoHPV tendea ser caracteri-zadoporumgrupodepacientesmaisjovens,commenosde 60anos,nãofumantesoufumantesocasionais,não consu-midoresdeálcooloucomumcomportamentosexualmais promíscuo;contudo,essesdadossãocontroversos.34,35_Uma

limitaçãoimportantedenossoestudoéaausênciadedados pertinentesaocomportamentosexualdospacientes. Consi-derando que este é umestudoretrospectivo, esses dados não estavam nos prontuários médicos. Embora tenhamos descrito um percentual mais elevado de pacientes com menosde59anosnogrupopositivoparaHPV(66,7%),em comparaçãocomogruponegativoparaessevírus (50,8%), essasdiferençasnãoforamestatisticamentesignificativas. Resultadossimilarescomrelaçãoàfaixaetáriaforam des-critos em dois estudos feitos nos Estados Unidos.13,14 _Em

nosso estudo, a média de idade para pacientes positivos para HPVfoi maisbaixa, 53 anos, em comparac¸ão como grupo negativo para HPV, que foi de60 anos. Umestudo feitonaColômbiaconfirmaabaixaidademédiade pacien-tespositivos paraHPV comcarcinomasdacavidadeorale orofaringe.12_Em_nosso_estudo,_não_observamos_associac_¸ões

significativasentreapresenc¸adeHPVeaausênciade hábi-toscomootabagismoeoconsumodeálcool,oqueconcorda comoutrosestudos.6---18

O prognósticoparacarcinomasdacavidadeoral e oro-faringeé incertoede difícilprevisão.4 _A_identificac_¸ão _de

fatores que podem ajudar na escolha do melhor trata-mento e na previsão da evoluc¸ão do tumor e tambémda sobrevidadopaciente serevestede evidenteimportância clínica.Aoqueparece,oCCEdacavidadeoraleorofaringe positivo para HPV apresenta umprognóstico mais favorá-velquandoocânceré tratadocomcirurgiaeradioterapia adjuvante, ou comradioterapia, acompanhada ounão de quimioterapiafinal.10_Em_nosso_estudo,_limitac_¸ões_na_coleta

dedadosnãopermitiramumaanálisedesobrevida associ-adaàterapiaempregada.Umarevisãosistemáticadestacaa importânciadaavaliac¸ãodepacientescomcarcinomas oro-faríngeosrelacionadosao HPV,paraquesepossaescolher amelhorterapia,vistoqueessescarcinomasassociadosao vírusdemonstramcaracterísticasmolecularesdistintas,em comparac¸ão com os carcinomasnegativos para HPV.9 _Mas

atéo momentosãopoucososestudosquedescrevemuma associac¸ãodiretaentretratamento,presenc¸adogenomade HPVesobrevida.9,10

Algunsestudosdescreveramumprognósticomelhorpara carcinomas da cavidade oral e orofaringe positivos para HPV,inclusiveemcasosdetumoresbemdiferenciados,com menorriscodemetástasesaoslinfonodosedemetástasesa distância.9---36 _Em_nosso_estudo,_essas_{características}_foram

observadas; contudo, a diferença entreos grupos não foi significativa.Metástasesadistâncianãoforamdescritasno grupopositivoparaHPV,emboraapenasumcasodetumores negativos para o vírus tenha se apresentado com metás-tases a distância. Com relação à presença de metástases aoslinfonodos, observamos menor percentual dessa ocor-rência nos tumores positivos para HPV (42,9% vs. 57,4%);

esseachado sugere melhor prognóstico para esses tumo-res. Contudo, tais diferenc¸as não foram estatisticamente significantes.

HPV16eHPV18sãodescritoscomoosgenótiposmais pre-valentesemcarcinomasdacavidadeoraleorofaringeesua associac¸ão com esses carcinomas parece ser relevante.14

Nesteestudo, das 21 amostras positivas para HPV, HPV16 foi descritoem 33,3% e HPV18 em 14,3% dos tumores. A descric¸ão da prevalência de HPV16 e 18 em carcinomas dacavidade oral e orofaringe é importante, para que se possapreveroimpactodavacinac¸ãosobreessestumores, pois ambos os genótipos são os alvos principais das vaci-nas bivalentes (16/18) e tetravalentes (11/16/18/6).15---27

Nopresenteestudo, nãoforamdescritas diferenc¸as signi-ficantescomrelac¸ãoaoestadiamentoecasosdeóbitodos pacientes,aoseremcomparadososcasospositivose nega-tivosparaHPV16e18.

Artigosrecentementepublicadosenfatizamqueas cam-panhasde vacinac¸ão constituem soluc¸ão eficiente para o controledecarcinomasassociadosaHPV.15---37_Com_relac_¸ão_a

essaconexão,econsiderandoaelevadaprevalênciadeHPV noscarcinomasdacavidadeoraleorofaringeemhomens,é extremamenteimportantequeessacampanhatambémseja estendidaaogrupomasculino.

Em nossoestudo,a presençadeHPV foidetectada em 25,6% dos casos, com inclusão dos tipos 16 e 18, o que nosfezconcluirqueHPVtambémestáassociadoao desen-volvimentode carcinomas da cavidade oral e orofaringe. Este estudo sofre de uma importante limitação com res-peito relação aos dados clínicos e comportamentais dos pacientes.Nosprontuáriosmédicos,haviaescassezdetais informações,comocomportamentosexual,higieneoral, his-tórico de doenças sexualmente transmitidas, seguimento dospacientesetc.Essasdificuldadessãoinerentesaos estu-dos retrospectivos, visto que os pesquisadores dependem exclusivamentedasinformaçõespresentesnosprontuários médicos --- que frequentemente se encontram perdidos, estãoincompletosousãopoucoclaros.20---30

Por tudo isso, sugerimos a feitura de um estudo pros-pectivo com uma coleta de dados mais eficiente e com seguimento dos pacientes, o que permitirá uma pesquisa maisacuradaecompleta,commaiornúmerodecasos pro-venientesdediferentescentrosoncológicosnopaís,como objetivode aprofundar o conhecimentoda carcinogênese peloHPVemcarcinomasdacavidadeoraleorofaringe.

Conclusões

NossoestudoconfirmaamaiorprevalênciadeHPVDNAem carcinomasdecavidadeoraleorofaringe,especialmenteem homens(78%),commédiade58anosealtafrequênciade fumanteseconsumidoresdebebidasalcoólicas.

AprevalênciadogenomadeHPVDNAnasamostras ana-lisadasfoide25,6%e entreoscasospositivos 33,3%eram HPV16 e 14,3% eramHPV18, o que sublinha a associac¸ão doHPVdealtorisco na carcinogênesedacavidadeoral e orofaringe.

Conflitos

de

interesse

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Referências

1.ChaturvediAK.EpidemiologyandclinicalaspectsofHPVinhead andneckcancers.HeadNeckPathol.2012;6:16---24.

2.INCA---InstitutoNacionaldeCâncer.www.inca.gov.br;2014. 3.MottaRdaR,ZettlerCG,CambruzziE,JotzGP,BerniRB.Ki-67

and p53 correlationprognosticvalueinsquamous cell carci-nomasoftheoralcavityandtongue.BrazJOtorhinolaryngol. 2009;75:544---9.

4.MontoroJRdeMC,HiczHA,deSouzaL,LivingstoneD,MeloDH, TiveronRC,etal.Prognosticfactorsinsquamouscellcarcinoma oftheoralcavity.BrazJOtorhinolaryngol.2008;74:861---6.

5.ElangoKJ,SureshA,ErodeEM,SubhadradeviL,RavindranHK, IyerSK,etal.Roleofhumanpapillomavirusinoraltongue squa-mouscellcarcinoma.AsianPacJCancerPrev.2011;12:889---96.

6.OliveiraLR,deAlfredoRS,SergioZ.Incidenceandsurvival pro-fileofpatientswithoralsquamouscellcarcinomainaBrazilian population.JBrasPatolMedLab.2006;42:385---92.

7.Klozar J, Kratochvil V, Salakova M, Smahelova J, Vesela E, HamsikovaE,etal.HPVstatusandregionalmetastasisinthe prognosisoforalandoropharyngealcancer.EurArch Otorhino-laryngol.2008;265:75---82.

8.SainiR,KhimTP,RahmanSA,IsmailM,TangTH.High-riskhuman papillomavirusintheoralcavityofwomenwithcervicalcancer, andtheirchildren.VirolJ.2010;7:131.

9.PannoneG,SantoroA,PapagerakisS,LoMuzioL,DeRosaG, BufoP.Theroleofhumanpapillomavirusinthepathogenesis ofhead&necksquamouscellcarcinoma:anoverview.Infect AgentCancer.2011;6:4.

10.Hong AM, Dobbins TA, Lee CS, Jones D, Harnett GB, Arms-trong BK, et al. Human papillomavirus predicts outcome in oropharyngealcancerinpatientstreatedprimarilywithsurgery orradiationtherapy.BrJCancer.2010;103:1510---7.

11.Termine N, Panzarella V,Falaschine S, Russo A, Mitranga D, MuzioLL,etal.HPVinoralsquamouscellcarcinomavshead and neck squamouscell carcinoma biopsies: a meta-analysis (1988---2007).AnnOncol.2008;19:1681---90.

12.QuinteroK,GiraldoGA,UribeML,BaenaA,LopezC,AlvarezE, etal.Humanpapillomavirustypesincasesofsquamouscell car-cinomaofheadandneckinColombia.BrazJOtorhinolaryngol. 2013;79:375---81.

13.KleterB,vanDoornLJ,terScheggetJ,SchrauwenL,van Krim-pen K, Burger M,et al. Novel short-fragmentPCR assay for highlysensitivebroad-spectrumdetectionofanogenitalhuman papillomaviruses.AmJPathol.1998;153:1731---9.

14.Mu˜nozN,CastellsaguéX,deGonzálezAB,GissmannL.HPVin theetiologyofhumancancer.Vaccine.2011;6:1---10.

15.OliveiraLR,Ribeiro-SilvaA,RamalhoLN,SimõesAL,ZucolotoS. HPVinfectioninBrazilianoralsquamouscellcarcinomapatients anditscorrelationwithclinicopathologicaloutcomes.MolMed Rep.2008;1:123---9.

16.ZhaoD,XuQG,ChenXM,FanMW.Humanpapillomavirusasan independentpredictorinoralsquamouscellcancer.IntJOral Sci.2009;1:119.

17.LimKP,HamidS,LauSH,TeoSH,CheongSC.HPVinfectionand thealterationsofthepRBpathwayinoralcarcinogenesis.Oncol Rep.2007;17:1321---6.

18.MontaldoC,MastinuA,ZorcoS, SantiniN, PisanoE,Piras V, etal.Distributionofhumanpapillomavirusgenotypesin Sardi-nianpatientswithoralsquamouscellcarcinoma.OpenVirolJ. 2010;4:163---8.

19.KrügerM,PabstAM,WalterC,SaghebK,GüntherC,BlattS, etal.Theprevalenceofhumanpapillomavirus(HPV)infections inoralsquamouscell carcinomas:aretrospective analysisof

88patientsand literatureoverview. JCraniomaxillofacSurg. 2014;42:1506---14.

20.AguiarMTM,deCastroBossoNC,deSouzaLealCBQ,deLiraCF, CabralLAO,SilvaAMTC,etal.Clinicopathologicalaspectsand prevalenceofhumanpapillomavirusinanalcancer.J Coloproc-tol.2014;34:76---82.

21.WalboomersJM,JacobsMV,ManosMM,BoschFX,KummerJA, Shah KV, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189: 12---9.

22.WestraWH.Thechangingfaceofheadandneckcancerinthe 21stcentury:theimpactofHPVontheepidemiologyand patho-logyoforalcancer.HeadNeckPathol.2009;3:78---81.

23.Vacinac¸ão contra HPV supera meta de 80%. Portal da

Saúde --- Ministério da Saúde. N.p., n.d. Available from: www.saude.gov.br[cited2.12.14].

24.PannoneG,SantoroA,PapagerakisS,LoMuzioL,DeRosaG, BufoP.Evaluationofacombinedtriplemethodtodetect cau-sativeHPVinoralandoropharyngealsquamouscellcarcinomas: p16immunohistochemistry,consensusPCRHPV-DNA,andinsitu

hybridization.InfectAgentCancer.2012;7:4.

25.WittekindtC,WagnerS,MayerCS,KlussmannJP.Basicsoftumor developmentandimportanceofhumanpapillomavirus(HPV) forheadandneckcancer.GMSCurrTopOtorhinolaryngolHead NeckSurg.2012;11.

26.AngadiPV,SavithaJK,RaoSS,SivaranjiniY.Oralfield canceriza-tion:currentevidenceandfutureperspectives.OralMaxillofac Surg.2012;16:171---80.

27.NordforsC,VlastosA,DuJ,Ährlund-RichterA,TertipisN,Grün N,etal.Humanpapillomavirusprevalenceishighinoral sam-plesofpatientswithtonsillarandbaseoftonguecancer.Oral Oncol.2014;50:491---7.

28.GillisonML,KochWM,CaponeRB,SpaffordM,WestraWH,Wu L,etal.Evidenceforacausalassociationbetweenhuman papil-lomavirusandasubsetofheadandneckcancers.JNatlCancer Inst.2000;92:709---20.

29.SnieturaM,PiglowskiW,JaworskaM,Mucha-MaleckaA, Woz-niakG,LangeD,etal.ImpactofHPVinfectionontheclinical outcome of p-CAIR trial in head and neck cancer. Eur Arch Otorhinolaryngol.2011;268:721---6.

30.Sathish N, Wang X, Yuan Y. Human papillomavirus (HPV)--associatedoralcancersandtreatmentstrategies.JDentRes. 2014;93:29S---36S.

31.Chaturvedi AK, Engels EA, Pfeiffer RM, Hernandez BY, Xiao W,KimE,etal. Humanpapillomavirusandrising oropharyn-geal cancer incidence in the United States. J Clin Oncol. 2011;29:4294---301.

32.HuangS-F,Li H-F,LiaoC-T,Wang H-M,ChenI-H,Chang J-C, etal.AssociationofHPVinfectionswithsecondprimarytumors inearlystagedoralcavitycancer.OralDis.2012;18:809---15.

33.Chung CH, Ashley B, Gypsyamber DS. Epidemiology of oral humanpapillomavirusinfection.OralOncol.2014;50:364---9.

34.UpileT, Jerjes W, Al-KhawaldeM, RadhiH, SudhoffH. Oral sex,canceranddeath:sexuallytransmittedcancers.HeadNeck Oncol.2012;4:31.

35.D’SouzaG,CullenK,BowieJ,ThorpeR,FakhryC.Differencesin oralsexualbehaviorsbygender,age,andraceexplainobserved differencesinprevalenceoforalhumanpapillomavirus infec-tion.PLoSONE.2014;9:e86023.

36.Pytynia KB, Kristina RD, Erich MS. Epidemiology of HPV--associatedoropharyngealcancer.OralOncol.2014;50:380---6.