MONITORIZAÇÃO AMBULATORIAL DA PRESSÃO
ARTERIAL (MAPA) EM PACIENTES COM
HIPOTIREOIDISMO SUBCLÍNICO NORMOTENSOS
Marcia Martins Ferreira
Dissertação de mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina (Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do Título de Mestre em Medicina (Endocrinologia).
Orientador: Prof. Dr. Mário Vaisman
Rio de Janeiro 2007
Ferreira, Marcia Martins
Monitorização da Pressão Arterial Ambulatorial (MAPA) em pacientes com hipotireoidismo subclínico normotensos / Márcia Martins Ferreira. – Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2007.
xi, 61 f. : il. ; 31 cm.
Orientador: Mário Vaisman
Dissertação (Mestrado) – UFRJ, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Medicina – Endocrinologia, 2007. Referências Bibliográficas: f. 50-55
1. Hipotireoidismo. 2. Pressão arterial. 3. Doenças cardiovasculares. 4. Monitorização ambulatorial da pressão arterial. 5. Adultos. 6. Endocrinologia – Tese. I. Vaisman, Mário. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Medicina – Endocrinologia. III. Título.
ii
MONITORIZAÇÃO AMBULATORIAL DA PRESSÃO ARTERIAL (MAPA)
EM PACIENTES COM HIPOTIREOIDISMO SUBCLÍNICO
NORMOTENSOS
Marcia Martins Ferreira
Orientador: Prof. Dr. Mário Vaisman
Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Medicina (Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Endocrinologia).
Aprovada por:
__________________________________________ Presidente, Prof. Dr. Alexandre Buescu
__________________________________________ Prof. Dr. Gil Fernando da Costa Mendes de Salles __________________________________________ Profª. Drª. Vera Aleta de Rooij Mansur
Rio de Janeiro 2007
À minha querida mãezinha, amiga e companheira que sempre esteve ao meu lado, com amor e dedicação me amparando e incentivando de maneira incansável. Quem me transmitiu valores muito importantes, base sobre os quais construí o meu caráter. Quem considero mãe por natureza, por opção e amor.
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AGRADECIMENTOS
Aos meus pais, Maria Ignez e Joaquim Ferreira (in memoriam) que me deram a vida e me ensinaram a vivê-la com dignidade.
Ao meu irmão Renato, pelo exemplo de coragem, persistência e perseverança. Também pelo apoio e constante incentivo através de longas conversas ao telefone.
Ao Rodrigo, pelo amor, companheirismo e compreensão.
Ao Tio Camilo, amigo sempre disposto a ouvir, confortar e incentivar.
Ao professor Mário Vaisman, pelo estímulo à minha especialização em endocrinologia, pela orientação não só neste trabalho, mas também em outros momentos da minha vida profissional e principalmente pelo exemplo a ser seguido.
Às colegas do Projeto de Disfunção Tireoideana Subclínica, com as quais foi um enorme prazer trabalhar. Também tive a felicidade de encontrar grandes amigas neste grupo: Cloyra Almeida, Patrícia de Fátima Teixeira, Vaneska Reuters e Márcia Wagman.
À querida secretária Nádia Glória Queiroz que incansavelmente sempre me encorajou.
Aos médicos e professores dos Serviços de Clínica Médica e Endocrinologia que muito contribuíram para a minha formação médica.
Aos pacientes e controles que participaram deste projeto, que depositaram confiança no nosso trabalho e sem os quais seria impossível.
À clínica Previ Lab, que gentilmente realizou todos os exames da MAPA. Ao Laboratório Sanoffi pelo apoio financeiro e fornecimento dos comprimido de placebo e levotiroxina.
RESUMO
MONITORIZAÇÃO AMBULATORIAL DA PRESSÃO ARTERIAL (MAPA) EM PACIENTES COM HIPOTIREOIDISMO SUBCLÍNICO NORMOTENSOS
Marcia Martins Ferreira Orientador: Prof. Dr. Mário Vaisman
Resumo da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Medicina (Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Endocrinologia).
O hipotireoidismo subclínico (HS) caracteriza-se por aumento do nível sérico do hormônio tireoestimulante (TSH), na presença de níveis normais de hormônios tireoidianos (T3 e T4), havendo ou não sintomas. O HS acomete 1 a 10% da
população adulta, sendo mais comum em mulheres e em faixas etárias mais avançadas. Os hormônios tireoidianos têm influência conhecida sobre parâmetros cardiovasculares, como freqüência cardíaca, contratilidade cardíaca, débito cardíaco, resistência vascular periférica, volume sanguíneo e pressão arterial (PA). O hipotireoidismo clínico, caracterizado por aumento dos níveis séricos de TSH e redução de T3 e T4, está associado a hipertensão arterial sobretudo diastólica. Mas
pouco se sabe sobre o comportamento da pressão arterial no HS. Este trabalho estudou a pressão arterial em um grupo de 31 pacientes com hipotireoidismo subclínico normotensos através da MAPA (Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial) e comparou com um grupo de 20 controles eutireoideanos normotensos. Estes dois grupos eram homogêneos quanto à idade, sexo, raça, tabagismo, sedentarismo, IMC e perfil lipídico (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL e triglicerídeos). Os pacientes apresentavam HS leve, sendo 7,16 µUI/ml o valor médio do TSH. Os níveis médios de T4livre, hormônio biologicamente ativo, foram
significativamente menores entre os pacientes com HS em relação aos controles (p = 0,001). Não houve diferença significativa de pressão arterial aferida no ambulatório entre pacientes e controles. A MAPA não revelou diferença significativa de pressão arterial média sistólica total entre pacientes e controles, sendo os resultados 109,5 ± 8,1 vs 111,1 ± 8,5 mmHg (p=0,51). Também não houve diferença de pressão arterial média diastólica total, 68,5 ± 5,3 vs 70,2 ± 4,1 mmHg (p=0,25). Os níveis médios de pressão arterial durante a vigília e durante o sono não diferiram entre pacientes e controles. Descenso noturno fisiológico (queda da pressão arterial maior do que 10% durante o sono) esteve presente em 58,1% dos pacientes e 75% dos controles (p=0,21). Tais parâmetros da MAPA não diferiram entre pacientes com TSH inferior a 8 µU/ml, que corresponde ao dobro do limite superior da normalidade, e aqueles com TSH superior a este valor. Portanto, diferentemente do hipotireoidismo clínico, o HS leve parece não estar associado a níveis mais altos de pressão arterial. Trabalhos incluindo maior número de participantes são necessários, bem como
vi
trabalhos prospectivos com avaliação após tratamento com levotiroxina, a fim de avaliar se existe ou não queda dos níveis pressóricos após restauração do eutireoidismo.
Palavras-chave: Hipotireoidismo; pressão arterial; doenças cardiovasculares; monitorização ambulatorial da pressão arterial; adultos; endocrinologia
Rio de Janeiro 2007
ABSTRACT
AMBULATORY BLOOD PRESSURE MONITORING IN NORMOTENSIVE PATIENTS WITH SUBCLINICAL HYPOTHYROIDISM
Marcia Martins Ferreira Orientador: Prof. Dr. Mário Vaisman
Abstract da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de
Pós-Graduação em Medicina (Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Endocrinologia).
Subclinical hypothyroidism (SH) is defined as elevated serum thyrotropin (TSH) levels and normal thyroid hormones (T3 e T4), with or without symptoms. SH
affects 1 – 10% of the adult population and is highly prevalent in elderly subjects, especially in women. Thyroid hormones have many effects on the cardiovascular hemodynamics. They can influence heart rate, cardiac contractility, systemic vascular resistance, cardiac output, blood volume and blood pressure. Overt hypothyroidism (elevated TSH and reduced T3 and T4) is associated with elevation of diastolic blood
pressure. Whether SH is associated with arterial blood pressure alteration is unknown. This study evaluated arterial blood pressure, by ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) over 24 hours, in 31 normotensive patients with HS and compared to 20 euthyroid controls. The two groups did not differ regarding to age, gender, race, current smoking, sedentary life stile, body mass index, and levels of total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol and triglycerides. Among SH subjects mean TSH value was 7,16 µUI/ml. Serum free T4, although in the normal
range, were significantly lower in patients than in controls (p = 0,001). After statistical analysis there was no difference between mean values of systolic blood pressure (109,5 ± 8,1 vs 111,1 ± 8,5 mmHg / p=0,51) and diastolic blood pressure (68,5 ± 5,3 vs 70,2 ± 4,1 mmHg / p=0,2) comparing patients and controls respectively. A nocturnal fall in blood pressure higher than 10% was considered normal and was present in 58,1% of patients and 75% of controls (p=0,21). There was no significant difference for these studied variables when comparing patients with serum TSH levels above and less than 8 µU/ml. In conclusion, this study found no evidence for an association between mild subclinical hypothyroididm and higher values of arterial blood pressure. It would be beneficial to evaluate SH patients in further larger trials and evaluating the effect of thyroxine treatment in blood pressure.
Key-words: hypothyroidism; arterial blood pressure; cardiovascular; ambulatory blood pressure monitoring; adults; endocrinology
Rio de Janeiro 2007
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SUMÁRIO
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS... IX LISTA DE ILUSTRAÇÕES E DE TABELAS ... XI
1 INTRODUÇÃO...1
2 REVISÃO DA LITERATURA...5
2.1 Os hormônios tireoideanos e o sistema cardiovascular...5
2.2 Efeito do hipotireoidismo subclínico no sistema cardiovascular ...8
2.2.1 HS e pressão arterial ...8
2.2.2 HS e resistência vascular periférica...12
2.2.3 HS e endotélio ...13
2.2.4 HS e aterosclerose ...15
2.2.5 HS e contratilidade cardíaca...19
2.3 Monitorização da pressão arterial (MAPA) ...19
3 OBJETIVOS...24 4 PACIENTES E MÉTODOS ...25 4.1 Desenho da pesquisa ...25 4.2 Pacientes ...25 4.2.1 Critérios de inclusão ...26 4.2.2 Critérios de exclusão: ...26 4.3 Controles ...27 4.3.1 Critérios de inclusão ...27 4.3.2 Critérios de exclusão ...28 4.4 Métodos e avaliação ...28 4.4.1 Avaliação clínica...28 4.4.2 Coleta e Armazenamento ...30 4.4.3 Dosagens Laboratoriais...30 4.4.3.1 Dosagens bioquímicas...30 4.4.3.2 Dosagens Hormonais...32
4.4.3.3 Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA) ...33
5 ANÁLISE ESTATÍSTICA...35
6 RESULTADOS ...36
7 DISCUSSÃO...43
8 CONCLUSÃO ...49
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...50 ANEXOS ...ERRO! INDICADOR NÃO DEFINIDO.
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
χ2 qui-quadrado
ADP adenosina difosfato
AIDS Síndrome de imunodeficiência adquirida
ATP adenosina trifosfato
ATPO Anticorpo Antiperoxidase
AVC acidente vascular cerebral
CT colesterol total
DC débito cardíaco
DM diabetes melitus
DN descenso noturno
DND descenso noturno diastólico
DNS descenso noturno sistólico
DP Desvio Padrão
FC Freqüência Cardíaca
HAS Hipertensão Arterial Sistêmica
HDLc Lipoproteína de alta densidade-colesterol
HM Hipotireoidismo manifesto
HS Hipotireoidismo subclínico
HUCFF Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
HVE hipertrofia ventricular esquerda
IMC Índice de massa corporal
LDLc Lipoproteína de baixa densidade-colesterol
LT4 Levotiroxina
MAPA Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial
ON óxido nítrico
PA Pressão Arterial
PAD amb Pressão Arterial Diastólica Ambulatorial
PAD max sono Pressão Arterial Diastólica máxima no sono PAD max vig Pressão Arterial Diastólica máxima na vigília PAD med sono Pressão Arterial Diastólica média no sono PAD med total Pressão Arterial Diastólica média total PAD med vig Pressão Arterial Diastólica média na vigília PAD min sono Pressão Arterial Diastólica mínima no sono PAD min vig Pressão Arterial Diastólica mínima na vigília
PAM max sono Pressão Arterial Média máxima no sono
PAM max vig Pressão Arterial Média máxima na vigíla
PAM min sono Pressão Arterial Média mínima no sono
PAM min vig Pressão Arterial Média mínima na vigília
PAS amb Pressão Aretrial Sistólica Ambulatorial
PAS max sono Pressão Arterial Sistólica máxima no sono PAS max vig Pressão Arterial Sistólica máxima na vigília PAS med sono Pressão Arterial Sistólica média no sono PAS med total Pressão Arterial Sistólica média total
x
PAS med vig Pressão Arterial Sistólica média na vigília PAS min sono Pressão Arterial Sistólica mínima no sono PAS min vig Pressão Arterial Sistólica mínima na vigília
PCR Proteína C Reativa
RVP Resistência vascular periférica
T3 Triiodotironona
T4L Tiroxina livre
Teste t Teste T de Student
TG Triglicerídeos
TRH Terapia de Reposição Hormonal
TSH Hormônio Tireoestimulante
UFRJ Universidade Federal do Rio de Janeiro
LISTA DE ILUSTRAÇÕES E DE TABELAS
Gráfico 1 T4L segundo o grupo. ...39
Tabela 1 Comparação de idade e IMC entre os participantes ...37
Tabela 2 Comparação de história familiar, raça,sexo, tabagismo e
sedentarismo entre os participantes...37
Tabela 3 Distribuição das variáveis lipídicas entre os grupos...38
Tabela 4 Avaliação dos níveis de TSH e T4 livre dos grupos...39
Tabela 5 Comparação dos níveis de pressão arterial e freqüência
cardíaca dos participantes ...40
Tabela 6 Comparação dos dados da MAPA de pacientes e controles ...41
1
INTRODUÇÃO
O hipotireoidismo subclínico (HS) caracteriza-se por aumento do nível sérico do hormônio tireoestimulante (TSH), na presença de níveis normais de hormônios tireoidianos (T3 e T4), independente da presença de sintomas.(1,2) Trata-se de uma
entidade baseada em critérios laboratoriais que poderia ser mais apropriadamente denominada de hipotireoidismo minimamente sintomático, hipotireoidismo leve ou precoce. A causa mais comum é tireoidite auto-imune (Hashimoto) e pode ser visto como um estágio no desenvolvimento do hipotireoidismo.(3) Mas existem outras causas, como irradiação externa da região cervical, tireoidite pós-parto, história de cirurgia de tireóide ou de radioiodoterapia, hipotireoidismo em reposição insuficiente de hormônio tireoideano, uso de droga antitireoidiana e de medicamentos como amiodarona e lítio. Existem outras causas de TSH elevado, como recuperação da síndrome do eutireoidiano doente(2,4) , medicações que interferem com o eixo dopaminérgico (inibidor do TSH), os antieméticos e antipisicóticos são exemplos. Importante lembrar que outras condições podem alterar os níveis de hormônios tireoidianos, como insuficiência renal crônica, síndrome nefrótica, insuficiência hepática. Presença de anticorpos heterófilos contra tireotropina pode interferir com a dosagem de TSH resultando em falsa elevação. Mutações causando inativação do receptor de tireotropina (não responsividade ao TSH) e adenoma produtor de TSH são patologias raras que podem cursar com elevação de TSH.(5)
Existe grande variação em relação aos dados de prevalência de HS na literatura. Isto se deve em grande parte às características dos pacientes incluídos nos estudos, como idade, sexo, causas da doença tireoidiana, presença ou não de
anticorpos antitireoidianos e os valores de referência de TSH utilizados. A prevalência varia de 1 a 10%, sendo maior em mulheres do que em homens e aumenta com a idade.(6,7) No estudo de prevalência de Colorado(6), que incluiu 25.862 pessoas, 9,5% da população tinha TSH elevado, sendo a maioria HS (9%), e a prevalência de TSH elevado atingiu um pico de 21% em mulheres e 16% em homens acima de 74 anos de idade. Mais de 75% desses pacientes tinha TSH apenas levemente aumentado (5 a 10 µU/ml) e 50 a 80% tinha anticorpo antiperoxidase (antiTPO) positivo. Um estudo recente que incluiu 3233 pessoas com idade maior ou igual a 65 anos, encontrou que 15% destes tinham hipotireoidismo subclínico.(8) O estudo epidemiológico de Whickham(9), que incluiu 2779 indivíduos, relatou uma prevalência de 7,5% em mulheres e 2,8% nos homens. Vanderpump e cols.(10) estudaram esta mesma população vinte anos depois e demonstraram que o maior risco de progressão para hipotireoidismo manifesto ocorreu em mulheres com idade superior a 65 anos e níveis de TSH maiores do que 10 mU/ml, que tinham anti TPO positivo. A evolução para hipotireoidismo clínico ocorreu em 2,6% das mulheres com TSH elevado por ano e em 4,3% das mulheres com TSH elevado e anticorpos antitireoidianos positivos por ano. O aumento com a idade provavelmente é causado por um progressivo e inexorável declínio da função tireoidiana com base nos anticorpos citotóxicos presentes na tireoidite de Hashimoto. Alguns autores postulam que a presença de história de insultos à glândula tireóide, como tireoidectomia parcial ou radioiodoterapia, podem precipitar uma condição permanente descrita como eutireoidismo com um “reset thyrostat”, que em geral não progride para hipotireoidismo franco.(2) Neste conceito o eutireoidismo é perpetuado por leve elevação do TSH, compensando o insulto à glândula. Hurber e cols.(11)
3
autoimune, durante um período médio de 9,2 anos e encontraram que 28% desenvolveram hipotireoidismo, e apenas 4% se tornaram eutireoidianas. A taxa anual calculada de desenvolvimento de hipotireoidismo foi 5,6% por ano em pacientes com TSH superior a 6 mU/ml.
Diez e Iglesias(12) acompanharam uma coorte de 107 pacientes com HS com idade superior a 55 anos durante um tempo médio de 31,7 meses e concluíram que sintomas de hipotireoidismo, antiTPO positivo bem como níveis menores de T4 livre
e maiores de TSH estavam relacionados a maior risco de progressão para hipotireoidismo, sendo que na análise multivariada o único fator significante para progressão para hipotireoidismo foi o nivel sérico de TSH. Vinte e seis por cento (26%) destes pacientes evoluíram para hipotireoidismo e 37,4% normalizaram o TSH durante o período de observação.
Embora HS seja com freqüência assintomático, alguns pacientes têm sintomas sugestivos de disfunção tireoidiana, e diversos trabalhos mostram associação do HS com queixas clínicas, dislipidemia, doença cardiovascular e manifestações psiquiátricas. Por isso têm sido levantadas questões sobre a relevância clínica e o manejo mais adequado do hipotioreoidismo subclínico, e ainda é controverso se esta condição merece tratamento. A decisão de tratar ou não os pacientes com HS com levotiroxina (LT4) ainda é controverso, e depende muito da forma como a doença é interpretada, se considerada uma forma leve de hipotireoidismo ou um estado de compensação, no qual o aumento do TSH é necessário para manter os níveis normais de hormônios tireoidianos circulantes. Embora seja difícil estabelecer um “cutoff” para valores de TSH que claramente indiquem a necessidade de reposição de hormônio tireoidiano, o tratamento é geralmente recomendado na presença de TSH maior ou igual a 10 µU/ml. Quando o
TSH é menor do que 10 µU/ml, o tratamento pode ser feito na presença de bócio ou de anticorpos antitireoidianos para evitar a evolução para hipotireoidismo manifesto.
Os hormônios tireoidianos têm influência conhecida sobre parâmetros cardiovasculares, como freqüência cardíaca, contratilidade cardíaca, débito cardíaco, resistência vascular periférica, volume sanguíneo e pressão arterial (PA).(13,14) Diversos destes parâmetros têm sido estudados no hipotireoidismo
manifesto (HM) e no hipotireoidismo subclínico, e embora haja vários trabalhos avaliando pressão arterial no hipotireoidismo manifesto, pouco se sabe sobre o comportamento pressórico no HS. Este trabalho se propõe a estudar o comportamento da pressão arterial em um grupo de pacientes normotensos com hipotireoidismo subclínico através da MAPA (Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial) e compará-lo com um grupo de controles eutireoideanos. Até onde sabemos, este é o primeiro estudo que avaliou a pressão arterial no HS por meio da MAPA.
2
REVISÃO DA LITERATURA
2.1 Os hormônios tireoideanos e o sistema cardiovascular
Os hormônios tireoideanos têm ação direta e indireta sobre o sistema cardiovascular. Os fatores envolvidos no controle da pressão arterial (PA) afetam a equação básica: pressão arterial = débito cardíaco (DC) x resistência vascular periférica (RVP)(15), e os hormônios tireoidianos são capazes de alterar os dois componentes desta equação. A triodotironina (T3), forma biologicamente ativa do
hormônio tireoidiano, causa redução da RVP e aumento do débito cardíaco principalmente através de três mecanismos: 1. exerce efeito direto nos miócitos cardíacos se ligando a receptores de T3 nucleares influenciando a expressão
genética; 2. influencia a sensibilidade do sistema simpático e 3. leva a alterações hemodinâmicas na periferia que resulta em maior enchimento cardíaco.(14)
Em condições normais, todo o T4 e cerca de 20% do T3 circulante são produzidos diretamente pela tireóide. Os 80% restantes do T3 circulante provêm da desiodinação periférica do T4. Esta conversão periférica de T4 para T3 ocorre no fígado, rim, hipófise,músculo, tecido adiposo, placenta e na própria tireóide. A maior parte da atividade biológica dos hormônios tireoideanos decorre dos efeitos celulares do T3, que possui afinidade muito maior pelo receptor do hormônio tireoideano. Portanto, apesar de ser o T3 a forma ativa do hormônio tireoideano, a
conversão de tiroxina (T4) para T3 não ocorre nos miócitos cardíacos. O T3 atravessa
a membrana plasmática com ajuda de proteínas de transporte e vai se ligar a um receptor nuclear no miócito cardíaco, o qual se liga a elementos responsivos a
hormônios tireoideanos nos genes alvos, esse complexo transcricional recruta coativadores, e esta interação resulta em um aumento da acetilação de histonas e abertura da estrutura de cromatina, permitindo um aumento da transcrição com conseqüente aumento da formação de RNA mensageiro e proteínas. Vários genes são regulados positivamente pelo T3: o gene que codifica a bomba de cálcio do
retículo sarcoplasmático é marcantemente responsivo ao T3, e vale lembrar que a
liberação e recaptação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático são críticos para a sístole e diástole. O T3 aumenta a expressão da bomba de cálcio do retículo
sarcoplasmático, e a atividade desta bomba é influenciada pela fosfolambam, cuja fosforilação é influenciada pelo hormônio tireoideano. Portanto no hipotireoidismo o tempo de diástole está prolongado, e o contrário ocorre no hipertireoidismo. Canais de cálcio do retículo sarcoplasmático são “upregulados” pelos hormônios tireoideanos, e aumento do número desses canais induzidos por T3 aumenta a
liberação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático durante a sístole, e provavelmente contribui para a contratilidade aumentada na sístole observada no hipertireoidismo. Em animais, o T3 regula a predominância de isoenzimas de miosina de cadeia
pesada, estimulando a expressão do gene que codifica a miosina α, que tem alta capacidade de converter ATP em ADP, e reduzindo a expressão do gene que codifica a miosina β, que tem baixa capacidade de conversão. E parece que a regulação da expressão dos genes das isoenzimas de miosina também tem papel importante na modulação da contratilidade cardíaca pelos hormônios tireoideanos em humanos. Os hormônios tireoideanos também causam aumento da actina cardíaca e troponina I, bem como modificam a atividade secretória do coração, aumentando a produção do fator natriurético atrial (FAN), que é produzido pelos miócitos do átrio. O hormônio tireoidiano também influencia a atividade elétrica do
7
coração, embora os eventos moleculares através dos quais isto ocorre ainda não estão totalmente esclarecidos, sabe-se que T3 influencia canais de sódio, de
potássio, bomba Na/K ATPase e canais de cálcio, e parte desses efeitos são extra nucleares ou não genômicos.
Os hormônios tireoidianos aumentam a sensibilidade simpática, o que parece ser mediado por um aumento do número dos receptores β-adrenérgicos, principalmente β1. Os efeitos do T3 sobre a freqüência cardíaca também se devem a
um “upregulation” das proteínas que constituem os “canais if” no nó sino atrial.(13) A resistência vascular é determinada pelo estado de contratilidade da musculatura lisa da parede arteriolar, e há duas maneiras de modificar o tônus vascular: através de ação direta nas células lisas musculares da parede do vaso e indiretamente através da liberação de substâncias vasoativas pelas células endoteliais. Experimentos envolvendo o endotélio da aorta e células de músculo liso vascular evidenciaram relaxamento das células musculares lisas vasculares em resposta ao T3, mas o T4 não teve efeito na contratilidade. E este efeito ocorreu por
ação direta do T3, pois não houve aumento da produção de óxido nítrico pelas
células endoteliais.(16,17) O efeito do hormônio tireoidiano na musculatura lisa
vascular é via T3 convertido a partir de T4 por desiodases 1 e 2, sendo que a
presença desta última já foi detectada na média de aorta de ratos.(18) O papel do T3
como um vasodilatador direto tem sido demonstrado em animais.(19) Outros trabalhos sugerem que os hormônios tireoideanos têm também efeito sobre a função endoltelial.(20) Ao regular diretamente a resistência vascular periférica, o T
3 causa
alteração na pressão arterial e no débito cardíaco, pois reduz conseqüentemente a pós-carga e também leva a um menor volume de enchimento efetivo arterial, o quê por sua vez causa ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona,
aumentando a volemia, logo aumentando a pré-carga.(21)
Os hormônios tireoideanos contribuem para a homeostase da pressão arterial em condições fisiológicas. Portanto a disfunção tireoidiana altera a pressão arterial, o hipertireoidismo tem pouco efeito sobre a pressão arterial média, pois está associado a aumento da pressão arterial sistólica causado pelo aumento do volume de ejeção, e a redução da pressão arterial diastólica, graças à vasodilatação periférica. Já no hipotireoidismo há um aumento da pressão arterial diastólica (22-24), pois ocorre um aumento da resistência vascular periférica, que também está associada a aumento da pós-carga e do trabalho cardíaco, além de redução da contratilidade cardíaca, bradicardia, e redução da volemia. De 10 a 15% dos pacientes com hipotireoidismo têm hipertensão diastólica.
2.2 Efeito do hipotireoidismo subclínico no sistema cardiovascular
Não há um consenso até o momento se HS está associado a níveis mais altos de pressão arterial ou a maior morbidade cardiovascular. Diversos estudos têm demonstrado maior risco de aterosclerose e morbidade por doença cardiovascular nesses pacientes. Aterosclerose no hipotireoidismo subclínico ocorre por múltiplos mecanismos, como dislipidemia, aumento da pressão arterial diastólica e outros fatores ainda controversos, como aumento de proteína C reativa (PCR) ou de homocisteína, disfunção endotelial, etc.
2.2.1 HS e pressão arterial
9
mulheres com HS em compararação a 34 controles e encontraram maiores níveis de pressão arterial diastólica (PAD) entre os pacientes. Apesar dos níveis séricos médios de homocisteína, colesterol total (CT), colesterol HDL (HDLc), colesterol LDL (LDLc) e triglicerídeo (TG) serem semelhantes entre os dois grupos, a percentagem de pacientes com CT, CT/HDLc e TG elevados era maior do que os controles, além disso foram incluídos pacientes hipertensos, e havia mais hipertensos entre os pacientes com HS.
Gumieniak e cols.(26) estudaram os efeitos de diferentes níveis de hormônios tireoidianos na homeostase da pressão arterial em indivíduos eutireoidianos, e após avaliarem 284 indivíduos eutireoidianos (194 hipertensos e 90 normotensos) observaram que níveis menores de T4 livre e maiores de TSH estavam associados
com hipertensão em indivíduos eutireoidianos. Os pacientes receberam ainda dieta com sobrecarga de sódio e hipossódica, e os níveis séricos de T4 livre se
correlacionaram negativamente com pressão arterial diastólica em vigência de dieta rica em sódio. O TSH sérico não foi associado com significância estatística à sensibilidade da PA ao sal. Recentes estudos mostram que a resposta da PA a alterações no balanço de sódio em normotensos prediz o risco futuro de desenvolver hipertensão. Uma possível explicação para a associação independente entre função tireoidiana e pressão arterial em eutireoidianos pode ser que a função tireoidiana influencie a sensibilidade da pressão arterial ao sal. Os níveis de TSH se correlacionaram positivamente e os de T4 livre negativamente com a resistência
vascular renal. Tal fato corrobora com a hipótese de que a relação entre T4 livre e a
sensibilidade ao sal é em parte mediada pela ação vascular do hormônio.
Gumieniak e cols.(27) também estudaram a agregação familiar de TSH
sendo 229 membros de 109 famílias, todos com TSH dentro dos limites da normalidade. Foi observado que concentrações séricas de TSH são maiores e de T4L menores em indivíduos hipertensos eutireoideanos em comparação a
normotensos eutireoideanos, e a agregação familiar de TSH normal-alto ocorre em famílias hipertensas. Também observaram que indivíduos normotensos com história familiar de hipertensão tinham níveis séricos de TSH mais altos do que aqueles sem história familiar de hipertensão, sem diferença significativa de T4L. Estes achados
sugerem ou que haja um efeito hipertensivo do estado tireoideano destes pacientes que apresentavam concentração de TSH normal-alta e T4L discretamente menor, ou
que exista uma regulação genética em comum da pressão arterial e dos “setpoints” do eixo hipófise-tireoide. Talvez existam variações genéticas que influenciam tanto a regulação da pressão arterial quanto os níveis séricos de TSH. Pode ser que essas discretas alterações hormonais não sejam fisiologicamente importantes, mas representem um marcador fenotípico associado a essa variação genética. É importante dizer que não foi avaliada autoimunidade neste estudo. Em humanos, o polimorfismo de um nucleotídeo da região promotora de um gene do receptor do hormônio liberador do TSH foi associado a hipertensão essencial, sendo que neste estudo os autores não relataram o estado tireoideano dos participantes.(28) Garcia e cols. demonstraram que em ratos com hipertensão essencial também têm nível de TSH normal-alto em comparação aos controles, sem diferença significativa de T4L.
Inclusive a inibição do hormônio liberador de TSH causou redução da pressão arterial e dos níveis de TSH. Só não se sabe se as alterações no TSH têm conseqüências fisiológicas ou simplesmente se devem ao aumento do hormônio liberador de TSH.(29)
11
endurecimento artéria, além de ser um preditor de risco de doença coronariana. Nagasaki e cols.(30) estudaram 50 pessoas com HS e 50 eutireoideanas e concluíram que pacientes com HS tinham velocidade de onda de pulso braço-perna significativamente maior do que controles, bem como pressão arterial diastólica, e havia uma associação significativa entre esses dois parâmetros. Não houve correlação significativa entre a velocidade de onda de pulso e hormônios tireoidianos e lipídios. Portanto concluíram que o aumento da pressão arterial diastólica deve ser um dos principais fatores responsáveis pelo endurecimento arterial no HS.
Owen e cols.(31) também avaliaram o endurecimento arterial central de maneira indireta, através da mensuração da onda de pulso periférica na artéria radial, em 19 mulheres com HS sem história de doença cardíaca, HAS, diabetes melitus ou doença tireoideana, e compararam com dez controles eutireoideanos. Observaram maiores índices de endurecimento arterial central no HS, que se reduziram com o tratamento. Houve também correlação positiva entre os níveis de TSH e endurecimento do vaso. Foram detectadas maiores pressão aórtica e PAD aferida no membro superior, e ambas reduziram após o tratamento.
No entanto, um estudo seccional com 2033 participantes, com idade entre 17 e 89 anos sem história prévia de doença tireoidiana concluiu que HS não está associado com hipertensão.(32) Pressão arterial sistólica, diastólica e a prevalência de HAS foram avaliadas em indivíduos com e sem disfunção tireoidiana. Os pacientes com HAS tratada foram excluídos da análise de PAS e PAD, mas incluídos na análise de prevalência de HAS. Os níveis médios de PAS, PAD, e a prevalência de HAS não foram significativamente diferentes entre indivíduos com HS e eutireoidianos, e também não diferiram entre pacientes com TSH no limite superior da normalidade e aqueles com TSH no limite inferior da normalidade.(32) Cappola e cols. (8) ao avaliarem uma população de 3.233 indivíduos com idade igual ou superior
a 65 anos, dentre eles 15% com HS e 82% eutireoideanos, não encontrou maior prevalência de HAS entre aqueles com HS.(8)
Biondi e cols.(33) compararam 26 pacientes com HS e antiTPO positivo com 30 eutireoidianos, avaliando pressão arterial sistólica (PAS), PAD e dados obtidos através de ecocardiograma transtorácico, e não observaram diferentes níveis de PAS ou PAD. Este resultado se repetiu em estudo feito por Monzani e cols.(34) avaliando 20 indivíduos com HS e 20 eutireoideanos.
2.2.2 HS e resistência vascular periférica
Faber e cols.(35) avaliaram alguns parâmetros hemodinâmicos em um grupo de 16 mulheres com HS e 15 mulheres com hipotireoidismo manifesto antes e após a normalização do TSH através do tratamento com levotiroxina (LT4). No grupo com HS o TSH médio foi 17,1µU/ml. No grupo com HS o tratamento resultou em significativa redução (6%) da pressão arterial média (PAM) medida através do método oscilométrico de 9 às 10 horas da manhã, aumento do débito cardíaco (14%) medido através cardiografia por impedância e redução significativa da resistência vascular periférica (13% na posição supina e 20% em pé). Essas mudanças foram semelhantes, porém ainda mais significativas, no grupo com hipotireoidismo manifesto (HM). Quando os dois grupos foram avaliados juntos (HM e HS) foi visto que quanto maior o TSH basal, menor o DC, maior a RVP, e maior o aumento do DC e redução da RVP após o tratamento com LT4. Níveis basais de T4livre se correlacionaram com RVP, DC, e PAM em pé. Quanto menores os níveis de T4livre maior o aumento no DC e redução da RVP após a reposição de LT4. Após o tratamento com LT4 houve redução nos níveis de norepinefrina e epinefrina, sem correlação com os níveis de TSH ou T4L. Dois outros trabalhos avaliaram DC e
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RVP no HS antes e após reposição de lT4, Biondi e cols.(33) em trabalho já citado,
não encontraram diferença na RVP entre indivíduos com HS e eutireoidianos, mas houve redução significativa da RVP após 6 meses de tratamento com LT4, confirmando um efeito vasodilatador direto dos hormônios tireoideanos. Já Monzani e cols.(34) não encontraram diferença na RVP entre 20 indivíduos com HS e 20 eutireoideanos, nem modificação após tratamento com LT4. O nível médio de TSH neste estudo foi 5,4 µU/ml, enquanto no trabalho da Biondi foi 8,6 µU/ml.
2.2.3 HS e endotélio
O endotélio tem importante papel em manter a função e integridade vascular, e a disfunção endotelial é um evento precoce na aterogênese. A função endotelial alterada resulta em reações anormais entre a parede do vaso e as plaquetas, facilitando a adesão de monócitos à superfície endotelial, o que propicia a proliferação de células de músculo liso da parede vascular, contribuindo para a gênese da aterosclerose. As células endoteliais têm sido cada vez mais reconhecidas como produtoras de substâncias vasodilatadoras e vasoconstritoras, a maioria com ação local, influência parácrina nas células de músculo liso subjacentes. A substância vasodilatadora mais importante produzida pelo endotélio é o óxido nítrico (ON). A função tireoideana parece alterar a capacidade tanto de formação quanto de resposta ao óxido nítrico(16). Já se sabe que pacientes
hipertensos têm resposta vasodilatadora reduzida a vários estímulos que liberam oxido nítrico. A vasodilatação mediada por oxido nítrico alterada pode promover remodelamento vascular e serve como um marcador de futuros eventos cardiovasculares. Inclusive a responsividade mediada pelo oxido nítrico tem sido
restaurada pela normalização da pressão arterial com antihipertensivos.(15) Hoje em
dia é conhecido o fato de que disfunção endotelial, condição em que o óxido nítrico (ON) disponível é menor, é um fator de risco para aterosclerose e está associado a maior risco cardiovascular. Taddei e cols.(20) avaliaram a resposta do fluxo
sangüíneo a acetilcolina, um vasodilatador dependente de endotélio, antes e durante a infusão de N-monometil-L-arginina (L-NMMA), um inibidor da óxido nítrico sintetase. Foram incluídos 14 indivíduos com HS e 28 eutireoideanos. Nos pacientes com HS a vasodilatação em resposta a acetilcolina foi significativamente reduzida, independente da presença de dislipidemia, e L-NMMA impediu a vasodilatação em indivíduos eutireoideanos mas foi ineficaz no HS. Concluíram que no HS existe disfunção endotelial resultante da produção reduzida de ON, portanto está associado a menor vasodilatação endotélio-dependente. Tal alteração foi revertida após o tratamento com levotiroxina e obtenção de eutireoidismo.
Lekakis e cols.(36) estudaram disfunção endotelial em 35 indivíduos divididos
em quatro grupos de acordo com os níveis de TSH: o grupo A com níveis de TSH na metade inferior dos limites de referência, o grupo B com TSH na metade superior dos mesmos limites, grupo C com TSH elevado, porém menor do que 10 µU/ml, e o grupo D com níveis superiores a 10 µU/ml de TSH.(36) Os grupos eram homogêneos em relação a HAS, DM e colesterol. Foi por ultra-sonografia com doppler avaliado o diâmetro da artéria braquial em repouso, durante hiperemia reativa (um estímulo vasodilatador endotélio-dependente,pois avalia a dilatação do vaso após interrupção do fluxo sanguíneo) e após nitrato sublingual (um estímulo vasodilatador endotélio-independente). O teste de hiperemia reativa pode estimar a capacidade das células endoteliais liberarem óxido nítrico em resposta a estímulos fisiológicos. O diâmetro basal da artéria braquial foi semelhante nos quatro grupos. A dilatação
fluxo-15
mediada (percentagem de aumento do diâmetro da artéria durante a hiperemia em comparação ao repouso) foi maior quanto menor o TSH (grupo A > B > C > D). Já a dilatação induzida por nitrato foi semelhante entre os grupos. Portanto este trabalho sugeriu a presença de disfunção endotelial em pessoas com TSH superior a 2 µU/ml e houve uma relação inversa entre os níveis de TSH e a dilatação fluxo-medada. Há evidências que alteração da vasodilatacão endotélio-dependente é um fenômeno precoce da aterogênese e pode estar presente antes da evidência anatômica de aterosclerose.
2.2.4 HS e aterosclerose
Já é estabelecida a relação entre níveis de colesterol e aterogênese, e os hormônios tireoidianos regulam a atividade de algumas enzimas importantes no transporte de lipoproteínas, portanto as alterações lipídicas são muito comuns no hipotireoidismo, aumento dos níveis de colesterol total, colesterol LDL e triglicerídeos. Existe correlação direta entre os níveis de colesterol total e LDL e doença arterial cardiovascular (DACV), sendo que recentemente os níveis de triglicerídeos também têm sido positivamente relacionados à DACV.(37) Se no HS
ocorre elevação dos níveis de colesterol ainda é controverso.
A espessura íntima-média carotídea é um marcador precoce de aterosclerose, e se correlaciona com aterosclerose sistêmica, sendo um preditor de evento cardiovascular.(38) Monzani e cols.(39) avaliaram alterações na parede da artéria carótida através da mensuração da espessura da íntima-média por ultra-sonografia de 45 indivíduos com HS e 32 eutireoideanos. Os pacientes com HS tiveram maior espessamento carotídeo e níveis maiores de colesterol total e LDL
quando comparado aos controles. Houve melhora de tais parâmetros após o tratamento com LT4, sugerindo que a infiltração lipídica da parede arterial pode ser um dos mecanismos desse espessamento no HS. Estes dois grupos não diferiram em relação à PAS, PAD, HDL, TG e homocisteína. Almeida e cols.(40) não
encontraram diferença significativa nas medidas da espessura íntima-média carotídea de 30 pacientes com HS leve em relação aos 27 controles. Mas neste último trabalho não foi encontrada diferença estatisticamente significante no perfil lipídico, diferente daquele realizado por Monzani. Não há ainda um consenso sobre a associação entre HS e dislipidemia, os trabalhos são controversos em relação a presença e o tipo de dislipidemia, e se há ou não benefício com o tratamento com LT4. O trabalho acima citado de Monzani(39) encontrou aumento de colesterol total e
LDL no HS, sem diferença significativa de HDL e TG, o mesmo padrão de alteração lipídica encontrada em trabalho anterior do mesmo autor.(41) Já Luboshitzky e cols.(25) não encontraram diferenças nos níveis de colesterol total, HDL, LDL,
triglicerídeos e homocisteína e o estudo de Whickham também não demonstrou associação entre os níveis de colesterol e triglicerídeos e elevação do TSH. Mas exemplificando como há controvérsias em relação a essa associação, Kventy(42)
encontrou associação entre HS e triglicerídeos, mas não colesterol total, LDL e HDL. Hak e cols.(43) estudaram a relação entre HS e aterosclerose aórtica e infarto
agudo do miocárdio (IAM), avaliados pela presença calcificações da aorta abdominal na radiografia e através da história informada pelo paciente e confirmada por registro médico ou por eletrocardiograma, respectivamente. Foram avaliadas mulheres com idade igual ou superior a 55 anos, utilizando uma coorte do estudo de Rotterdam e incluiu 1055 mulheres divididas em dois grupos, um composto por mulheres com hipotireoidismo subclínico e outro com eutireoidianas. Os dois grupos eram
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homogêneos em relação a diversos parâmetros, dentre eles pressão arterial sistólica e diastólica. O HS foi associado a maior prevalência de aterosclerose aórtica e de IAM. Dentre as possíveis explicações estaria a presença de dislipidemia, porém o grupo com HS teve níveis de colesterol total e HDL discretamente menores do que o grupo eutireoideano, sendo que este último sem significância estatística e não foram avaliados triglicerídeos, LDL, lipoproteína a. Tem sido sugerido que a própria auto-imunidade possa estar relacionada a aterosclerose, por dano vascular mediado por imunocomplexos, mas a literatura é controversa e neste estudo, a auto-imunidade como fator isolado não teve associação com aterosclerose ou IAM. Outro possível mecanismo seria a presença de outros marcadores inflamatórios, como proteína C reativa e homocisteína, mas estes não foram avaliados neste estudo.(43) É
importante lembrar que calcificação aórtica está relacionada a calcificação coronariana, e portanto risco cardiovascular, mas os estudos não são unânimes em associar HS a risco cardiovascular. O estudo de Wickham, por exemplo, não encontrou associação entre HS e doença isquêmica cardíaca. O já citado estudo de Cappola(8) que acompanhou indivíduos com HS e idade igual ou superior a 65 anos, também não encontrou associação entre HS e dislipidemia, aumento de PCR ou DCV. Já um outro estudo mostrou um aumento de doença cardíaca isquêmica e redução da sobrevida, mas apenas em homens com HS ,não nas mulheres, porém este estudo foi realizado em sobreviventes de Nagasaki e as mulheres que participaram eram mais jovens do que os homens.(42)
Outros fatores envolvidos na aterogênese, como a hiperhomocisteinemia e aumento da proteína C reativa (PCR) poderiam ser responsáveis por um possível aumento de DCV no HS. Sabe-se que no hipotireoidismo manifesto há elevação dos níveis de homocisteína que melhoram com a reposição de LT4.(44) Os estudos são
controversos quanto a presença ou não de hiperhomocisteinemia no HS.(41,44,45)
Hueston e cols.(46) estudaram esses marcadores inflamatórios em pacientes com HS. Foram analisados 1608 indivíduos com idade superior a 40 anos, provenientes do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de 1999 a 2002, destes 57 (3,5%) tinham hipotireoidismo subclínico. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos (HS e eutireoideanos) quanto ao IMC, freqüência de hipertensão ou de doença cardiovascular, nem em relação aos níveis de homocisteína ou PCR. Um outro estudo(47) com 33 mulheres com HS encontrou elevação de homocisteína, mas apenas 2 dessas pacientes tinham HS “idiopático”, as demais tinham HS pós-cirúrgico ou associado a tratamento médico. Então não ficou claro se o HS ou a doença tireoidiana subjacente era responsável pelo aumento de homocisteína. Monzani, já citado, também não encontrou diferença em relação a homocisteína.(38)
Kvetny e cols.(48) fizeram um estudo populacional seccional avaliando lipídios
e sinais clínicos de doença cardiovascular, marcadores de risco aterotrombótico e TSH. Foram incluídos 1212 indivíduos, que responderam questionários sobre sinais de DCV: infarto agudo do miocárdio, angina do peito, AVC ou claudicação intermitente, posteriormente comparados ao histórico médico deles. O diagnóstico de DCV foi estabelecido pelos resultados do exame clínico, histórico médico e informações adquiridas através do questionário. Os pacientes com HS tiveram níveis maiores de triglicerídeos e PCR quando comparados aos indivíduos eutireoideanos, e não houve diferença em relação à colesterol total, LDL, HDL, pressão arterial sistólica e diastólica. Também concluíram que nos homens com idade inferior a 50 anos, o HS foi o único fator de risco significativo para DCV, mas não foi um preditor de DCV em pessoas acima de 50 anos, onde glicemia, pressão arterial, antígeno
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ativador do plasminogêneo foram preditores de DCV, e mulheres abaixo de 50 anos, que tiveram antígeno inibidor do ativador do plasminogêneo e PCR como preditores. O grupo de homens mais jovens também teve níveis mais baixos de HDL, e uma tendência a níveis maiores de pressão arterial, sobretudo diastólica.
2.2.5 HS e contratilidade cardíaca
Não há evidências claras de que o HS esteja associado a redução da contratilidade cardíaca. Alguns trabalhos mostram aumento do período de preejecão e do tempo de ejeção do ventrículo esquerdo, mas outros não confirmam estas alterações.(49) Arem e cols.(50) relacionaram HS a disfunção diastólica de ventrículo esquerdo evidenciada por déficit de relaxamento, e alteração da função sistólica aos esforços, o que resulta em pior capacidade aos exercícios e tais alterações foram reversíveis com o eutireoidismo.
Biondi e cols.(33) não encontraram alteração na função sistólica em indivíduos com HS, mas foi evidenciada anormalidade na função diastólica, a qual normalizou após tratamento com LT4 por 6 meses, tendo sido observado também um incremento na função sistólica e no DC, além da redução da RVP já mencionada
2.3 Monitorização da pressão arterial (MAPA)
A pressão arterial varia devido à interação de fatores neuro-humorais, comportamentais e ambientais. A aferição da pressão arterial no ambulatório (pressão arterial casual), apesar de considerada procedimento padrão para o diagnóstico e seguimento de pacientes hipertensos, está sujeita a inúmeros fatores
de erro, como a influência do observador e de sua técnica, e também do ambiente onde a aferição é realizada. Portanto é às vezes difícil classificar um paciente como normotenso ou hipertenso. A aferição casual propicia um número reduzido de leituras que não apresentam boa reprodutividade a longo prazo. A MAPA é o método que permite o registro indireto e intermitente da pressão arterial durante 24 horas, enquanto o paciente realiza suas atividades habituais na vigília, atenuando o efeito do observador e possibilitando avaliação da pressão arterial também durante o sono. Os valores da pressão arterial medida no ambulatório podem ser maiores, semelhantes ou menores do que os obtidos através da MAPA. A aferição casual tem alta sensibilidade em predizer pressão arterial alta, mas tem baixa especificidade(51).
Durante a realização da MAPA os níveis de PA são registrados durante um período maior ou igual a 24 horas em intervalos que podem variar, mas recomenda-se que o aparelho recomenda-seja programado para medir no mínimo a cada 30 minutos, de forma que, ao final das 24 horas, obtenham-se ao menos, 16 medidas válidas no período da vigília 8 durante o sono, enquanto o paciente executa suas atividades diárias habituais. Cada medida de intervalo é a média de todas as pressões arteriais durante aquele intervalo(52).
As indicações clínicas para a MAPA são:
Hipertensão do jaleco branco, que deve ser suspeitada quando PA aferida em ambiente clínico for maior ou igual a 140/90mmHg em pelo menos três ocasiões com pelo menos duas aferições menores do que este valor em ambiente não clínico, na ausência de lesão em órgão alvo. Neste caso a MAPA é normal, e o paciente que recebeu o diagnóstico de hipertensão no consultório, é na realidade normotenso.
21
A hipertensão do jaleco branco ocorre tanto na avaliação inicial quanto no acompanhamento ambulatorial para controle do hipertenso(51).
Hipertensão resistente à terapia medicamentosa, isto é, PA permanece alta apesar do uso de três ou mais drogas antihipertensivas.
Sintomas sugestivos de hipotensão
Suspeita de “hipertensão mascarada”, definida como PA clínica normal e PA alta na MAPA, o contrário da hipertensão do jaleco branco. Portanto o paciente tem seu diagnóstico de normotensão feito no ambulatório mudado para hipertensão graças à MAPA.
Suspeita de disfunção autonômica simpática. Hipertensão arterial episódica
Avaliação da eficácia terapêutica anti-hipertensiva durante 24 horas A MAPA pode fornecer várias informações: médias tensionais sistólicas e diastólicas da vigília e do sono, a variabilidade da PA, descenso noturno (DN), ascensão matinal e pressão de pulso. Dentre os parâmetros obtidos pela MAPA, as médias de pressão arterial são os melhores dados a serem analisados, por apresentarem maiores índices de correlação com diagnóstico, lesão em órgãos-alvo e prognóstico cardiovascular, tendo sido o único parâmetro associado a mortalidade.(53) Em geral as médias das pressões sistólicas e diastólicas
mensuradas fora do ambiente clínico são menores do que as pressões aferidas no ambulatório. Média de pressão arterial no MAPA maior do que 130/80 nas 24 horas, 135/ 85 mmHg durante a vigília e maior do que 120/75 durante o sono é considerada anormal(54,55). Diversos trabalhos têm mostrado superioridade da MAPA em predizer eventos cardiovasculares em relação a PA casual.
do sono, e há um aumento durante a transição do sono para a vigília. O DN sistólico pode ser calculado através da seguinte fórmula: (PAS diurna – PAS noturna) x 100 / PAS diurna, e de modo semelhante pode ser feito para o DN diastólico. Os pacientes com hipertensão usualmente têm esse mesmo padrão, mas alguns indivíduos, normotensos ou hipertensos, têm essa queda noturna da PA reduzida (menor do que 10%),estes são chamados “nondipper”, ao contrário daqueles que apresentam uma queda maior do que 10%, que são chamados de “dipper”, sendo que aqueles que apresentam uma queda maior ou igual a 20% são chamados “dipper extremo”. Também há pessoas que apresentam elevação noturna da PA, chamado “dipper invertido”. Foi observado em hipertensos, que um descenso noturno inferior a 10% relaciona-se a pior prognóstico cardiovascular. Vale lembrar que a ausência de descenso pode estar relacionada a diversas situações, como distúrbios do sono até mesmo provocados pelo exame, apnéia do sono, disautonomia, etc. E também não é boa a reprodutibilidade do descenso noturno, uma variabilidade de pelo menos 40% foi vista quando comparados dois exames consecutivos(56).
Um aumento marcante da pressão arterial ao acordar pela manhã tem sido chamado ascensão matinal, e diversos estudos têm relacionado tal parâmetro a risco cardiovascular(57). A associação entre a magnitude da ascensão matinal, bem
com do descenso noturno, e o risco cardiovascular é controverso.
Um estudo longitudinal observacional investigou a relação entre ascensão matinal e DN e o risco de AVC em uma população de Ohasama, Japão(58). Concluiu
que uma maior magnitude de ascensão matinal está associada a um risco maior de AVC hemorrágico, mas não com AVC isquêmico. Também observou que dippers extremos (DN maior ou igual a 20%) tiveram maior risco de AVC hemorrágico em
23
comparação àqueles com DN<20% (“dippers”, “nondippers” e “dipper invertido”) e dippers invertidos ou “nondippers” (DN<10%) tenderam a ter risco relativamente maior do infarto cerebral(58).
1) Avaliar se há diferença nos níveis de pressão arterial em pacientes com HS normotensos quando comparados a indivíduos sem disfunção tireoideana e com pesquisa negativa para anticorpos anti-tireoideanos, através da MAPA. 2) Verificar se entre os pacientes com HS há relação entre diferentes valores
4
PACIENTES E MÉTODOS
4.1 Desenho da pesquisa
Essa dissertação de mestrado foi parte de um projeto de pesquisa que avaliou diversos parâmetros em pacientes com hipotireoidismo subclínico. Um estudo seccional, com análise comparativa de dois grupos, um formado por pacientes com hipotireoidismo subclínico e outro por indivíduos sem disfunção tireoidiana. Posteriormente tais pacientes foram incluídos em um ensaio clínico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e levotiroxina, sendo que tal segmento não foi discutido neste trabalho.
4.2 Pacientes
Os pacientes foram encaminhados ao ambulatório de Endocrinologia do HUCFF (Hospital Universitário Clementino Fraga Filho) por médicos de diversas especialidades do mesmo hospital, a fim de que fosse avaliado se poderiam ser incluídos no projeto de pesquisa. No ambulatório, todos foram examinados por endocrinologistas envolvidos no projeto para análise dos critérios de inclusão e exclusão.
4.2.1 Critérios de inclusão
Idade superior a 18 anos
Duas dosagens de TSH acima do limite superior da normalidade para o “Kit” utilizado (com intervalo mínimo de quatro semanas entre elas). Ao menos uma dessas dosagens de TSH realizada no Laboratório de Patologia Clínica / Sessão de Hormônios do HUCFF.
O nível de T4livre era dosado no HUCFF e deveria estar dentro da faixa
da normalidade.
Pacientes com passado de hipertireoidismo deveriam ter
comprovadamente um ano em eutireoidismo antes da evolução para hipotireoidismo subclínico.
Assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do HUCFF / Faculdade de Medicina UFRJ (número 012/01).
Este termo encontra-se no anexo 1.
4.2.2 Critérios de exclusão:
Indivíduos hospitalizados.
Uso de drogas ou substâncias que interferem com a função tireoidiana, como lítio, amiodarona, corticóide, etc.
Presença de doença, mesmo que estável,que pudesse interferi com os níveis circulantes dos hormônios tireoidianos (Síndrome nefrótica, insuficiência renal, insuficiência hepática, AIDS, etc).
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Doenças que causem hipertensão secundária, como Doença de Cushing, acromegalia, insuficiência renal, etc.
Uso de levotiroxina.
Diagnóstico de HAS ou uso de medicamento anti-hipertensivo.
Uso de drogas que interferissem na pressão arterial, como corticóide, anfetaminas, etc.
Diabetes Melitus
Ingestão freqüente de álcool (mais de duas doses ao dia na maior parte dos dias da semana).
Presença de limitações para a realização da MAPA, como braços que não permitissem o ajuste adequado do manguito, distúrbios do movimento, ritmo cardíaco irregular, por exemplo fibrilação atrial e hiato auscultatório quando usado o método auscultatório.
4.3 Controles
O grupo de controles foi selecionado a partir de parentes de pacientes que participam da pesquisa, funcionários do HUCFF e pacientes do mesmo hospital que eram acompanhados por outras especialidades e se encaixavam nos critérios de inclusão e exclusão.
4.3.1 Critérios de inclusão
Faixa etária dentro dos mesmos limites que os pacientes
normalidade.
Dosagem de anticorpo antiperoxidase negativa também feita no HUCFF.
Todos assinaram o termo de consentimento.
4.3.2 Critérios de exclusão
História de doença tireoideana ou alteração no exame físico da tireóide além dos mesmos critérios de exclusão dos pacientes.
4.4 Métodos e avaliação
4.4.1 Avaliação clínica
Todos os participantes foram submetidos à avaliação clínica com anamnese, exame físico, e coleta de sangue. Esta avaliação foi realizada por um dos médicos envolvidos na pesquisa. Após serem checados os critérios de inclusão e exclusão, os participantes foram encaminhados para diferentes avaliações, a saber: avaliação cardiovascular, que incluiu MAPA, ecocardiograma, teste ergométrico; psiquiátrica e cognitiva; de força muscular periférica e respiratória, entre outras.
Na anamnese foram questionados quanto a diversos fatores de risco para hipertensão arterial: tabagismo no momento da pesquisa, sedentarismo, história familiar de hipertensão em parentes de primeiro grau, diabetes melitus. Não foram considerados sedentários os participantes que praticavam atividade física moderada por no mínimo 30 minutos na maior parte dos dias da semana. A aferição de peso e
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altura foi realizada com o paciente descalço, trajando roupas leves, em uma mesma balança da marca Filizola®, com estadiômetro acoplado. O índice de massa corporal foi calculado através da fórmula (peso em Kg/altura ao quadrado em metros). Foram considerados obesos os indivíduos com IMC maior ou igual a 30. A pressão arterial foi aferida pelo método auscultatório, que identifica pela ausculta o aparecimento e desaparecimento dos ruídos de KorotKoff, que correspondem respectivamente, a pressão arterial sistólica e diastólica.
Todos os participantes coletaram sangue para dosagem de TSH, T4 livre,
Anti-TPO, colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL, triglicerídeos. Aqueles que apresentavam dislipidemia receberam orientação de mudanças do estilo de vida, e foram tratados com medicamento caso houvesse indicação de tratamento farmacológico, segundo os critérios e orientações do NCEP III.(37)
Foram avaliados 91 pacientes com hipotireoidismo subclínico, sendo que 39 sabiam ser hipertensos e usavam medicamento antihipertensivo, dois eram diabéticos, quatro usavam beta bloqueador por diferentes motivos (1 profilaxia de enxaqueca, 2 história de taquiarritimia e 1 história de valvulopatia reumática), um fazia uso de corticoide inalatório de longa data, dois tinham diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistêmico e um de Síndrome de Sjögren, uma com história de hipofisectomia por tumor não funcionante, um fazia uso de medicações que podem reduzir os níveis pressóricos (flunarizina). Quarenta foram elegíveis para a avaliação através da MAPA, e destes 31 realizaram o exame, 9 não quiseram se submeter ao exame. Três pacientes que desconheciam ser hipertensos estavam com níveis pressóricos elevados no momento da primeira avaliação, mas a MAPA não revelou diagnóstico de hipertensão, logo, tratava-se de hipertensão do jaleco branco. Nenhum paciente teve diagnóstico de hipertensão mascarada. Portanto foram
incluídos 31 pacientes com hipotireoidismo subclínico (s), 30 mulheres e 1 homem, e 20 participantes sem disfunção tireoidiana (controles), 18 mulheres e 2 homens.
Incluímos 23 controles que preenchiam os critérios de inclusão e exclusão. Quatro apresentaram níveis pressóricos elevados na avaliação inicial, mas a MAPA não revelou critérios de HAS, logo receberam o diagnóstico de hipertensão do jaleco branco. Três participantes do grupo controle estavam normotensos no momento da primeira avaliação, mas receberam o diagnóstico de hipertensão através da MAPA, ou seja, apresentavam hipertensão mascarada e por isso foram excluídos da análise estatística.
4.4.2 Coleta e Armazenamento
A coleta de sangue foi feita após jejum de no mínimo doze horas, através de punção de veia periférica realizada pelos médicos da equipe. As dosagens de TSH, T4 livre, anti-TPO, colesterol total, HDL-c, LDL-c, triglicerídeos e glicose foram
realizados no laboratório de rotina do HUCFF. Parte do material coletado foi centrifugado e armazenado em tubos “ependorfs” etiquetados com o nome completo do paciente e data da coleta e mantido em freezer a -70°C para análises posteriores.
4.4.3 Dosagens Laboratoriais
4.4.3.1 Dosagens bioquímicas
Colesterol total (CT)
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Kit: Dimension®; Dade Behring S.A. Valores de referência:
< 200 mg/dl – desejável
200 – 239 mg/dl – elevado limítrofe ≥240 mg/dl - alto
HDL-colesterol (HDLc)
Método enzimático automatizado. Kit: Dimension®; Dade Behring S.A. Valores de referência:
< 40 mg/dl – baixo para homens < 50 mg/dl – baixo para mulheres > 60 mg/dl - alto
LDL-colesterol (LDLc)
Método enzimático automatizado. Kit: Dimension®; Dade Behring S.A. Valores de referência: < 100mg/dl – ótimo 100 – 129 mg/dl – quase ótimo 130 – 159 mg/dl – elevado limítrofe 160 – 189 –alto ≥ 190mg/dl – muito alto Triglicerídeos:
método: ensaio imunoenzimático kit: Dimension®; Dade Behring S.A. valores de referência:
<150 mg/dl – normal
150 – 199 mg/dl – elevado limítrofe 200 – 499 mg/dl – alto
≥500 mg/dl – muito alto
Anti-TPO
Método: ensaio imunométrico por quimioluminescência.
Kit para dosagem de anti-peroxidase: DPC® (Diagnostic Products Corporation).
Aparelho automático Immulite 2000®. Valores de referência:
Normal menor ou igual a 35UI/ml Variação intra-ensaio: 4,3 a 5,6% Variação inter-ensaio:7,8 a 10,5%
4.4.3.2 Dosagens Hormonais
TSH
Ensaio imunométrico por qumioluminescência ed terceira geração
Kit para dosagem de TSH: DPC® (Diagnostic Products
Corparation)
Aparelho automático Immulite 2000® Valores de referência: 0,4 a 4,0µUI/ml Variação intra-ensaio: 3,8 a 12,5% Variação inter-ensaio:4,6 a 12,5%
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T4 livre
Ensaio imunoenzimático por quimioluminescência
Kit para dosagem de T4 livre: DPC® (Diagnostic Products
Corporation)
Aparelho automático Immulite 2000® Valores de referência: 0,8 a 1,9 ng/dl Variação intra-ensaio: 4,4 a 7,5% Variação inter-ensaio: 4,8 a 9,0%
4.4.3.3 Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA)
A MAPA foi realizada com o monitor DYNAMAPA, da CARDIOSISTEMAS, cedido pela clínica Previlab, de método oscilométrico validado pela AAMI (Association for the Advancement of Medical Instrumentation) e pela BHS (British Hypertension Society).
O exame foi marcado para um dia que refletia as atividades rotineiras do paciente. O monitor era preso na cintura através de um cinto trazido pelo paciente. O centro do manguito inflável era colocado em cima da artéria braquial. As 24 horas eram divididas em vigília (começa com a primeira anotação no diário) e sono (começa com a última anotação).(59) O paciente era informado sobre como seria o
exame, a freqüência de insuflação, como desinsuflar manualmente o “cuff” e que se não houvesse mensuração em determinada insuflação o monitor repetiria a medida. O paciente também era orientado a tomar banho antes de comparecer para instalar o aparelho, já que isto não seria possível dentro de 24 horas. Todos recebiam a recomendação de manter o braço imóvel e relaxado ao longo do corpo durante as
