1
Análise da frequência de Hipertensão Arterial Sistêmica em
pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico e sua associação
com parâmetros clínicos da doença e outros fatores de risco
cardiovasculares.
Analysis of the frequency of Systemic Hypertension in patients with
Systemic Lupus Erythematosus and association with clinical
parameters of the disease and other cardiovascular risk factors.
Rosendo MN¹, Kowalski M2, Castro G3, Pereira IA41- Maiara Nunes Rosendo: Acadêmica do curso de Medicina da Universidade do Sul de Santa Catarina (UNISUL), Palhoça, Brasil.
2- Monique Kowalski: Professora da Universidade do Sul de Santa Catarina (UNISUL).
3- Gláucio Castro: Professor da disciplina de Reumatologia da Universidade do Sul de Santa Catarina (UNISUL).
4- Ivânio Alves Pereira: Professor da disciplina de Reumatologia da Universidade do Sul de Santa Catarina (UNISUL). Email: ivanioreumato@gmail.com
Autor correspondente:
Maiara Nunes Rosendo
Rua dos Açores, 2020, Santo Antônio de Lisboa, Florianópolis, SC – Brasil E-mail: maiara_nr@hotmail.com
RESUMO
Introdução: Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença crônica, autoimune
e inflamatória sistêmica causada por uma diversidade de múltiplos autoanticorpos, os
quais se associam a expressão clínica variada. O seu curso varia entre períodos de
remissões e recidivas. A resposta terapêutica vem aumentando de forma progressiva, com
taxas atuais de sobrevida de até 80% em 20 anos após o diagnóstico da doença. Em
2
tornaram-se mais frequentes, como a Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS), a qual
contribui para a maior taxa de eventos cardiovasculares.
Objetivo: Analisar se a presença de HAS em LES está associada aos parâmetros
clínicos da doença e com outros fatores de risco cardiovasculares.
Metodologia: Estudo observacional realizado em 2 centros de atendimento da região
da Grande Florianópolis – Santa Catarina – Brasil. A população foi formada por pacientes
com diagnóstico confirmado de LES, de acordo com os critérios de classificação do
Colégio Americano de Reumatologia de 2012, atendidos no período de 1997 a 2017.
Resultados: Foram analisados 105 pacientes portadores de LES, compostos por 101
mulheres (96,2%), com idade média de 48 (±15,4) anos, idade de início da doença de 32,5
(±10,16), duração da doença de 14 (± 9,00) anos e a prevalência do desfecho (HAS) foi de
39,0%. O envolvimento renal através da Nefrite (p=0,006) e IRC (p=0,028) associou-se
com o aparecimento de Hipertensão Arterial Sistêmica, tal qual esta última também obteve
associação com as comorbidades: Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) (p=0,007) e Dislipidemia
(p≤0,001). Não houve vínculo entre a presença de HAS e outras manifestações clínicas do
LES como artrite, serosite, envolvimento hematológico e os diferentes autoanticorpos
associados a doença.
Conclusão: Conclui-se que o aparecimento de HAS em LES apresenta uma frequência
maior do que em populações não lúpicas, o que sugere uma origem multifatorial, com
fatores relacionados a doença como nefrite, IRC e lesão endotelial devido ao LES e as
comorbidades mais frequentes.
3
Doenças cardiovasculares; Nefrite.
ABSTRACT:
Introduction: Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is an autoimune and chronic
systemic inflammatory disease caused by a diversity of multiple autoantibodies, which
are associated with varied clinical expression. Its dynamic course aries between periods
of remission and recurrence. The clinical response with new therapies has been increasing
progressively, with current survival lags of up to 80% in 20 years after diagnosis of the
disease. However, with the long course of the disease, the onset of cardiovascular diseases
associated with SLE became more frequente, such as Systemic Hypertension Arterial
(SHA), which contributes to a higher rate of cardiovascular events.
Objective: To analyze whether the presence of SAH in SLE is associated with the clinical
parameters of the disease and with other cardiovascular risk factors.
Methodology: Observacional study carried out in two care centers in the Greater
Florianópolis region of Santa Catarina – Brazil. The population was formed by patients
with a confirmed diagnosis of SLE, according to the classification criteria of the
American College of Rheumatology of 2012, attended in the period from 1997 to 2017.
Results: Were analyzed 105 patients with SLE, comprising 101 women (96,2%), mean
age 48 (±15,4) years, age at onset of disease 32,5 (±10,16), disease duration of 14 (± 9,00)
years and prevalence of th outcome (SAH) was 39,0%. Renal involvement through
nephritis (p =0,006) and chronic renal insufficiency (p=0,028) was associated with the
appearance of systemic arterial hypertension, as the latter also had an association with
comorbidities type diabetes mellitus (DM2) (p=0,007) e dyslipidemia (p=0,001). There
4
such as arthritis, serosites, haematological involvement and the diferente autoantibodies
associated with the disease.
Conclusion: It was concluded that the appearance of SAH in sLE presentes a higher
frequency than in non-lupus populations, suggesting a multifactorial origin, with factors
related to disease such as nephritis, chronic renal failure and endotelial injury due to SLE
and comorbidities more frequently.
Keywords: Systemic Lupus Erythematosus; Hypertension; Cardiovascular diseases;
Nephritis.
INTRODUÇÃO
Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença crônica, autoimune e inflamatória
sistêmica causada por uma diversidade de múltiplos anticorpos. Seu curso é variável e
definido por períodos de remissões e recidivas1-3. Os pacientes podem apresentar uma ampla heterogeneidade de manifestações clínicas que determinam diferentes níveis de
gravidade e diversificam-se desde sintomas gerais frequentes que refletem inflamação
sistêmica, como fadiga, febre e perda de peso, bem como manifestações clínicas muito
amplas que incluem linfadenopatia, envolvimentos musculoesqueléticos, renais,
hematológicos, neuropsiquiátricos e manifestações cutâneas, como por exemplo o rash
malar que ocorre em 60 a 70% das pacientes lúpicas4,5.
As manifestações renais são geralmente silenciosas e se associam a presença do
consumo de complemento e alterações do sedimento urinário, como hematúria,
proteinúria e cilindros hemáticos. A presença de Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) e
Insuficiência Renal são manifestações clínicas que podem decorrer deste acometimento 6-8.
5
O aparecimento de doenças cardiovasculares (DCV) em LES tornaram-se mais
frequentes e estão entre os maiores desencadeadores de mortalidade entre os pacientes
lúpicos. Comorbidades que aumentam risco cardiovascular como HAS, Diabetes Mellitus
2 (DM2) e Dislipidemia são mais frequentes na população portadora desta doença9,10.
Quanto a etiologia da HAS em LES, inúmeros são os fatores que podem influenciar
esta associação. Seja a nefrite, a própria inflamação sistêmica, o uso de
glicocorticosteroides ou até mesmo de Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINES) que
podem atuar de forma isolada ou combinada. E como consequência, contribuem para o
aumento da pressão arterial basal do paciente com LES, além de serem considerados
empecilhos para o controle adequado da pressão arterial no tratamento farmacológico da
HAS10,12.
Neste contexto, a abordagem dos fatores que ampliem o entendimento da relação entre
HAS e LES torna-se de extrema relevância e muito tende a contribuir para o melhor
manejo das duas morbidades e consequentemente, uma possível redução dos eventos
cardiovasculares. Diante desses aspectos, o estudo tem como objetivo principal analisar
se a presença de HAS em LES se associa a manifestações clínicas da doença e a outros
fatores de risco cardiovasculares.
METODOLOGIA
Trata-se de um estudo epidemiológico de delineamento observacional e
retrospectivo, realizado na Grande Florianópolis – Santa Catarina – Brasil, em dois
centros de atendimento especializado no tratamento de doenças reumáticas e autoimunes
(Clínica Movimento e no ambulatório do Serviço de Reumatologia da Policlínica
Municipal de Palhoça). Foram analisados 105 prontuários de uma população composta
6
critérios do Colégio Americano de Reumatologia13 com e sem presença de HAS, segundo critérios diagnósticos da Sociedade Brasileira de Cardiologia14, atendidos no período de 1997 até 2017.
A amostra foi coletada por conveniência. Excluiu-se do estudo pacientes com a
presença de doenças associadas que comprometeriam a avaliação das variáveis analisadas,
tais como HAS secundária a condições como feocromocitoma, hiperaldosteronismo,
estenose de artéria renal e neoplasias malignas.
O instrumento para coleta de dados nos prontuários, foi desenvolvido pelos autores e
contemplou as variáveis demográficas, características clínicas e laboratoriais da população
com LES e as comorbidades associadas a doença.
Os dados foram tabulados no programa Windows Excel e exportados para o programa
estatístico Stata 13.0 (Stata Corp., College Station, EUA), onde foram analisados e descritos
sob a forma de frequência relativa e absoluta. O teste do qui-quadrado de Pearson (χ2) e a prova exata de Fisher foram utilizados para testar a homogeneidade de proporções. O nível
de significância estabelecido foi de p < 0,05. A medida de associação utilizada foi o Odds
Ratio (OR) com o intervalo de confiança de 95% (IC 95%).
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisas (CEP-UNISUL), CAAE
de número 81019517.6.0000.5369.
RESULTADOS
Foram analisados 105 pacientes portadores de LES, compostos por 101 mulheres
(96,2%), 10,5% eram tabagistas, com idade média de 48 (±15,4) anos, idade de início da
7
Artrite esteve presente em 57,1% dos pacientes, enquanto que serosite em 16,2%.
Acometimento renal, como Nefrite foi encontrado em 26,7% e IRC (Insuficiência Renal
Crônica) em 29,5%. Distúrbios hematológicos como síndrome antifosfolipídica (SAF),
anemia hemolítica e púrpura trombocitopênica imune (PTI) apresentaram-se em 20%,
4,8% e 2,1% respectivamente (Tabela 1).
Em relação a presença de comorbidades, como dislipidemia e DM2 , estas foram
encontradas na devida ordem de 42,9% e 9,5%. A frequência de HAS foi de 39,0%.
(Tabela 1).
Consoante aos marcadores imunológicos da população em estudo, houve a presença de
anti-DNA em 49,5% dos 105 pacientes. A presença dos demais autoanticorpos associados
a doença como anti-SSA/Ro, anti-SSB/La, anti-RNP, anti-Sm, anti-Cardiolipina,
anticoagulante lúpico, estiveram presentes em 42,3%,14,4%, 33%, 13,4%, 41,2% e 21,6%
respectivamente, dentro de um total de 97 pacientes (Tabela 2).
De acordo com a tabela 3, que retrata as medicações utilizadas para o tratamento de
LES, 89,5% da população estudada fazia o uso de corticoide. Do total de 97 pacientes,
68,6% utilizavam hidroxicloroquina, 24,7% micofenolato de mofetila, 23,7% azatioprina e
5,2% biológicos, especialmente rituximabe e belimumabe.
No tocante a terapia anti-hipertensiva, 39% utilizou diurético, 37,1% bloqueador de
receptor de angiotensina (BRA), 21% fez uso de betabloqueadores, 15,2% inibidores de
enzima conversora da angiotensina (IECA), e 16,5% bloqueadores de canais de cálcio.
Considerando a presença de dislipidemia e do risco cardiovascular elevado foi visto que
43.3% dos pacientes estavam em uso de estatina. (Tabela 4).
8
(p=0,028) demonstraram uma correlação com a presença de HAS, tal qual esta última
também obteve associação estatisticamente significativa com a presença de comorbidades
como DM2 (p=0,007) e dislipidemia (p≤0,001).
A análise da associação entre HAS em pacientes lúpicos com a presença de
autoanticorpos associados a doença, como o anti-DNA, anti-Nucleossomo, anti-SSA/Ro, anti-SSB/La, anti-Sm, anti-RNP, anti- Cardiolipina e anticoagulante lúpico não
apresentaram relação com o aparecimento de HAS em paciente lúpicos (Tabela 6).
Tabela 1: Características demográficas e clínicas dos pacientes com LES.
Variáveis N/total (%) Sexo Feminino 101/105 (96,2) Média ( DP) Idade 47,9 ( 11,93) Idade do Diagnóstico 32,5 ( 10,16) Tempo de Doença 14 ( 9,00) N/total (%) Tabagismo 11/105 (10,5) Artrite 60/105 (57,1) Dislipidemia 45/105 (42,9) HAS1 41/105 (39,0) IRC2 31/105 (29,5) Nefrite 28/105 (26,7) SAF3 21/105 (20,0) Serosite 17/105 (16,2) DM24 10/105 (9,5)
9 Anemia Hemolítica 5/105 (4,8) PTI5 2/97 (2,1) Variáveis N/total % anti-DNA 52/105 49,5 anti-SSA/Ro 41/97 42,3 anti-Cardiolipina 40/97 41,2 anti – RNP 32/97 33,0 anticoagulante Lúpico 21/97 21,6 anti-SSB/La 14/97 14,4 anti – Sm 13/97 13,4
Variáveis Variáveis N/total %
Corticoide 94/105 89,5 hidroxicloroquina 72/97 68,6 micofenolato de mofetila 24/97 24,7 azatioprina 23/97 23,7 Biológicos 5/97 5,2 Variáveis N/total % Diurético 41/105 39,0 BRA1 39/105 37,1 Beta-bloqueador 22/105 21,0 IECA2 16/105 15,2 Bloq. do Canal de Ca3 16/97 16,5
1Hipertensão Arterial Sistêmica; 2Insuficiência Renal Crônica; 3Síndrome Antifofoslípide; 4Diabetes Mellitus 2; 5Púrpura Trombocitopênica Imune.
Tabela 2: Autoanticorpos presentes nos pacientes com LES.
Tabela 3: Drogas utilizadas pelos pacientes para tratamento do LES.
Tabela 4: Drogas anti-hipertensivas utilizadas pelos pacientes com LES.
1Bloqueador dos Receptores da Angiotensina; 2Inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina 3Bloqueador do Canal de Cálcio.
10 Variáveis SIM N (%) NÃO N (%) OR p Anemia Hemolítica (n=105) 0 (0) 5 (4,7) - 0,079 SAF1 (n=105) 13 (12,3) 8 (7,6) 0,95 (0,35-2,54) 0,564 Artrite (n=105) 17 (16,1) 43 (40,9) 0,13 (0,02-1,13) 0,065 Serosite (n=105) 4 (3,8) 13 (12,3) 0,42 (0,13-1,40) 0,122 Nefrite (n=105) 17 (16,1) 11 (10,4) 3,41 (1,39-8,38) 0,006 IRC2 (n=105) 17 (16,1) 14 (13,3) 2,53 (1,07-5,97) 0,028 DM23 (n=105) 8 (7,6) 2 (1,9) 7,51 (1,51-37,44) 0,007 Dislipidemia (n=105) 28 (26,6) 17 (16,1) 5,95 (2,52-14,08) ≤0,001 Tabagismo (n=105) 7 (6,6) 4 (3,8) 0,88 (0,24-3,22) 0,560 PTI4 (n=97) 2 (2,06) 0 (0,0) - 0,393 Variáveis SIM N (%) NÃO N (%) OR p Anti- DNA (n=105) 17 (16,1) 35 (33,3) 0,59 (0,27-1,30) 0,231 Anti-Ro (n=97) 25 (25,7) 16 (16,4) 1,15 (0,50-2,64) 0,832 Anti-La (n=97) 7 (7,2) 7 (7,2) 1,86 (0,59-5,82) 0,216 Anti – Sm (n=97) 3 (3,09) 10 (10,3) 0,46 (0,11-1,81) 0,210
Tabela 6: Análise da associação da presença de HAS em pacientes com LES e com os autoanticorpos relacionados a doença.
Tabela 5: Análise da associação da presença de HAS em pacientes com LES, manifestações clínicas da doença e comorbidades.
1
Síndrome Antifosfolípide, 2Insuficiência Renal Crônica; 3Diabetes Mellitus Tipo 2; 4Púrpura Trombocitopênica Imune.
HAS
11 DISCUSSÃO
No presente estudo, 39% da população lúpica apresentou HAS, em concordância
com resultado publicado em Trends in Cardiovascular Medicine, no ano de 2017, onde a
prevalência oscila entre 17-52%15. Todavia, mostrou-se divergente de pesquisa realizada em 2013 por Tselios e colaboradores, que obtiveram 74% de HAS em pacientes com
LES10.
A Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) é uma das causas mais relevantes de
Doenças Cardiovasculares (DCV) e foi relacionada ao LES, pela primeira vez, em 1970,
por Urowitz e colaboradores, onde evidenciaram que pacientes lúpicos apresentavam uma
alta frequência de DCV como manifestações tardias da doença16. O mesmo autor, em 2017 publicou que a incidência de Doença Coronariana Aguda (DAC) é até 50 vezes
maior em mulheres lúpicas com idade entre 35 e 44 anos do que na população geral17.
Sabe- se que a associação entre HAS e LES não é justificada apenas pelos fatores de
risco cardiovasculares tradicionais, como sexo, idade, dislipidemia, história familiar e
obesidade18. Pesquisas recentemente publicadas reforçam a condição de que disfunções imunológicas, o aparecimento de Nefrite, inflamação sistêmica e efeitos colaterais de
medicamentos, contribuem com o aparecimento de HAS em LES19-21.
Anti – RNP (n=97) 22 (22,6) 10 (10,3) 0,68 (0,28-1,67) 0,271 Anti-Cardiolipina (n=97) 28 (28,8) 12 (12,3) 0,58 (0,25-1,39) 0,158 Anticoag. Lúpico1 (n=97) 7 (7,2) 7 (7,2) 0,81 (0,29-2,24) 0,446 Anti – Nucleossomo (n=97) 1 (1,03) 8 (8,2) 0,19 (0,02-1,58) 0,086
12
A positividade do anti-DNA representa maior predisposição para acometimento
renal e consequentemente maior inflamação sistêmica. Contudo, quando comparado ao
aparecimento de HAS no atual estudo, não houve associação estatisticamente
significativa com os autoanticorpos estudados, que ainda possuem um papel incerto na
patogênese desta quando associada ao LES22. A presença de anti-DNA e antifosfolípides em pacientes com LES se associam a progressão da aterosclerose subclínica e DCV em
LES 23,24.
Em contrapartida, atual estudo demonstrou que doenças consideradas fatores de
risco tradicionais para DCV, como DM2 e Dislipidemia estão relacionadas com a
presença de HAS em LES.
Publicações revelam que pacientes portadores de LES possuem uma resistência
insulínica (RI) mais severa que a população geral25-27. Este fato pode ser explicado pelo uso prolongado de corticosteroides, que estimulam a neoglicogênese, pela inflamação
sistêmica manifestada pelos níveis altos de TNF-alfa e IL-6, ou por uma produção de
anticorpos contra os receptores de insulina, denominada de resistência insulínica tipo B
ou imunológica, que apesar de rara pode ocorrer em pacientes com LES28,29.
O tecido adiposo, local de alta inflamação, desempenha um papel central na
disfunção vascular na HAS, sendo mediada por adipocinas, as quais são enzimas liberadas
no tecido gorduroso, promotoras de expressão gênica pró-inflamatória 30-32. Contudo, a presença de variáveis como peso e obesidade não se dispuseram acessíveis em material
de coleta, o que limitou a relação com outros estudos.
Como documentado nesta e em inúmeras publicações, o acometimento renal,
13
Glomerulonefrites estão presentes em aproximadamente 50% da população com
LES. Embora a HAS seja uma característica conhecida da Nefrite Lúpica, ela pode
ocorrer sem a presença desta. Estudo de revista espanhola, no ano de 2018, trouxe o dado
de que aproximadamente 1/3 da população lúpica apresentava HAS não controlada, em 3
anos após diagnóstico da doença e sem vínculo com a presença de Nefrite36.
Em estudo de coorte retrospectivo de 1990 até 2013, que incluiu pacientes com
nefrite lúpica comprovada por biópsia, as manifestações renais mais comuns deflagradas
foram a presença de HAS em 40% e Insuficiência Renal em 69,4% dos casos. Sendo
assim, evidenciada a importância da monitorização rotineira de HAS para um melhor
controle prognóstico da glomerulonefrite37.
Além da perda do néfron, que em grande proporção cursa com falência dos rins, o
comprometimento na hemodinâmica renal pode contribuir para o aparecimento da HAS
em pacientes com LES. Citocinas efetoras como IFN- gama, TNF- alfa e IL-17 afetam as
trocas entre Sódio e Hidrogênio e diminuem a Taxa de Filtração Glomerular (TFG).
Ademais, disfunções endoteliais e perda de óxido nítrico causam vasoconstrição renal em
lúpicas, o que vem corroborar com resultado de presente estudo, onde a IRC também se
associou com a presença de HAS em LES 30,38.
Além das disfunções renais, o uso prolongado ou em altas doses de corticosteroides
também pode contribuir com o aparecimento de HAS em LES30. No estudo em questão, 89,5% dos pacientes realizavam corticoterapia. Todavia, não houve uma subanálise
quanto a dosagem ou a tempo de uso, o que poderia definir uma associação descrita da
maior chance de aparecimento de HAS em pacientes utilizando doses elevadas de
14
Bem consolidados são os estudos que constatam o uso prolongado de
corticosteroides como preditor de DCV. Seja por sua atuação no Sistema Renina
Angiotensina e Aldosterona (SRAA) interferindo na função endotelial, bem como na
produção de colesterol e o consequente aparecimento de desordens metabólicas que
podem culminar em HAS e outras DCV 39-41.
Em 1975, foi publicado por Bulkley BH e colaboradores no The American Journal
of Medicine, um estudo que avaliou através de necropsia, alterações cardíacas em 36
pacientes lúpicas usuárias de corticosteroides e comparou com as não submetidas a
corticoterapia. A presença de HAS foi duas vezes mais comum nos pacientes que
receberam este medicamento por período maior que um ano e a presença de Insuficiência
Cardíaca (IC) foi oito vezes mais frequente do que em pacientes lúpicos sem
corticoterapia 40.
CONCLUSÃO
O aparecimento de HAS em LES apresenta uma frequência maior do que em
populações não lúpicas e denota uma origem multifatorial, na qual inclui inflamação
sistêmica secundária a doença e sua consequente lesão endotelial, doenças metabólicas,
acometimento renal do LES e implementação de corticoterapia.
DECLARAÇÕES:
Aprovação ética e consentimento de participação:
O estudo foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade do Sul de
15
dados foram coletados através de prontuários médicos autorização para abdicar do termo
de consentimento informado.
Consentimento para publicação:
Não se aplica.
Disponibilidade dos dados e materiais:
O conjunto de dados utilizado no presente estudo está disponível através do autor correspondente, se necessário.
Patrocínio:
Não se aplica
Contribuição dos autores:
MNR: Planejou o projeto de pesquisa, redigiu o manuscrito e realizou a coleta de
dados, pesquisa bibliográfica, análise estatística e revisou o formato final do manuscrito.
MK e GC: Realizaram revisão detalhada do estudo. IAP: Orientador, planejou o projeto
de pesquisa, redigiu o manuscrito, forneceu dados para coleta, realizou e corrigiu análise
estatística e revisou o formato final do presente estudo. Todos os autores leram e
aprovaram o manuscrito final.
Agradecimentos:
Não se aplica
Informação dos autores:
1. Acadêmica, Faculdade de Medicina, Universidade do Sul de Santa Catarina
16
2. Professor de Reumatologia da Universidade do Sul de Santa Catarina (UNISUL),
Palhoça, Brasil.
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