Nutrição Funcional

Texto

(1)DOCÊNCIA EM SAÚDE. NUTRIÇÃO FUNCIONAL.

(2) Copyright © Portal Educação 2013 – Portal Educação Todos os direitos reservados R: Sete de setembro, 1686 – Centro – CEP: 79002-130 Telematrículas e Teleatendimento: 0800 707 4520. 1. Internacional: +55 (67) 3303-4520 atendimento@portaleducacao.com.br – Campo Grande-MS Endereço Internet: http://www.portaleducacao.com.br. Dados Internacionais de Catalogação na Publicação - Brasil Triagem Organização LTDA ME Bibliotecário responsável: Rodrigo Pereira CRB 1/2167 Portal Educação P842n. Nutrição funcional / Portal Educação. - Campo Grande: Portal Educação, 2013. 132p. : il. Inclui bibliografia ISBN 978-85-8241-671-6 1. Nutrição humana. 2. Alimento funcional. 3. Dietoterapia. I. Portal Educação. II. Título. CDD 612.3.

(3) SUMÁRIO. 1. INTRODUÇÂO ...........................................................................................................................5. 1.1. HISTÓRICO ...............................................................................................................................5. 1.2. NUTRIÇÃO FUNCIONAL X NUTRIÇÃO TRADICIONAL ...........................................................6. 1.3. A NUTRIÇÃO FUNCIONAL NA ERA DA NUTRIGENÔMICA .................................................. 8. 2. BASES FISIOPATOLÓGICAS DA NUTRIÇÃO FUNCIONAL ..................................................11. 2.1. ESTRESSE OXIDATIVO ...........................................................................................................11. 2.2. ENVELHECIMENTO .................................................................................................................15. 2.3. FISIOPATOLOGIA DAS DOENÇAS CARDIOVASCULARES ...................................................18. 2.4. OBESIDADE E INFLAMAÇÃO ..................................................................................................24. 2.5. DISBIOSE INTESTINAL ............................................................................................................27. 2.6. FISIOPATOLOGIA DO CÂNCER ..............................................................................................32. 3. COMPOSTOS FUNCIONAIS PRESENTES EM ALIMENTOS .................................................38. 3.1. DEFINIÇÃO ...............................................................................................................................38. 3.2. PRINCIPAIS COMPOSTOS FUNCIONAIS EM ALIMENTOS ...................................................40. 3.2.1 Polifenóis ...................................................................................................................................40 3.2.2 Glicosinolatos ............................................................................................................................45. 2.

(4) 3.2.3 Carotenoides .............................................................................................................................49 3.2.4 Isoflavonas ................................................................................................................................51 3.2.5 Ácidos graxos ômega-3 .............................................................................................................53 3.2.6 Fibras Solúveis e Insolúveis ......................................................................................................57 3.2.7 Alil sulfetos ................................................................................................................................59 3.2.8 Lignanas ....................................................................................................................................61 3.2.9 Probióticos .................................................................................................................................62 4. ALIMENTAÇÃO FUNCIONAL E NUTRACÊUTICOS ...............................................................66. 4.1. DEFINIÇÃO ...............................................................................................................................66. 4.2. LEGISLAÇÃO ............................................................................................................................67. 5. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS SOBRE NUTRIÇÃO FUNCIONAL E SAÚDE .............................75. 5.1. SAÚDE CARDIOVASCULAR ....................................................................................................75. 5.2. OBESIDADE E INFLAMAÇÃO ..................................................................................................85. 5.3. CÂNCER ...................................................................................................................................90. 5.4. SAÚDE REPRODUTIVA ...........................................................................................................93. 5.5. NUTRIÇÃO FUNCIONAL E ESTÉTICA ....................................................................................97. 5.6. FUNÇÃO INTESTINAL E DETOXIFICAÇÃO ............................................................................99. 6. COMO PRATICAR NUTRIÇÃO FUNCIONAL .........................................................................103. 3.

(5) 6.1. ANAMNESE NUTRICIONAL ....................................................................................................103. 6.2. INTERPRETAÇÃO DE EXAMES BIOQUÍMICOS ....................................................................107. 6.3. ELABORAÇÃO DE CARDÁPIO ...............................................................................................120. REFERÊNCIAS ..................................................................................................................................126. 4.

(6) 1 INTRODUÇÃO. 1.1 HISTÓRICO. 5 Há mais de 2500 anos, Hipócrates disse a frase: “que o alimento seja teu medicamento, e seu medicamento o teu alimento”. No entanto, somente no início do século XX a Nutrição emergiu como ciência. As condições históricas para a constituição deste campo científico foram acumuladas ao longo da história da humanidade, estimuladas com a revolução industrial no século XVIII, e desencadeadas entre 1914 e 1945, período entre as duas grandes Guerras Mundiais. A história da Nutrição pode ser dividida em três eras, denominadas de: naturalística, químico-analítica e biológica. A era naturalística, delimitada no período de 400 a. C. até 1750 d. C., teria sido caracterizada pelo empirismo ou observação popular. A era químico-analítica, entre 1750 a 1900, caracterizou-se pelas grandes descobertas científicas, particularmente aquelas associadas a Lavoisier, considerado o pai da ciência da Nutrição. Por último, a era biológica, iniciada por volta de 1900, que se caracteriza pelas descobertas científicas relacionadas aos nutrientes, ao metabolismo e à fisiopatologia nutricional. Nos dias atuais, a Nutrição estaria vivenciando a era pós-genômica, constituindo-se uma ciência multidisciplinar, caracterizada pela integração das dimensões biológica, social e ambiental. Embora, portanto, há muitos anos se reconheça os benefícios do consumo de substâncias provenientes de alimentos para o tratamento de desequilíbrios biológicos e nutricionais, somente na década de 90 a nutrição se estabeleceu como maneira dinâmica de abordar, prevenir e tratar desordens crônicas complexas por meio da detecção e correção desses desequilíbrios que geram doenças. O ramo da Nutrição que se desenvolveu baseando-se no rastreamento a sinais, sintomas e características de cada paciente, relacionando-os a situações de carência ou excesso de determinados nutrientes, é hoje chamado de Nutrição Funcional..

(7) 1.2 NUTRIÇÃO FUNCIONAL X NUTRIÇÃO TRADICIONAL. A Nutrição tradicional se preocupa geralmente com a saúde coletiva, buscando o estabelecimento de recomendações, as quais, se seguidas por um grupo de indivíduos, melhorarão o estado de saúde deste grupo como um todo. O modelo de conhecimento adotado geralmente é fragmentado, cartesiano, e fraciona o ser humano, desconsiderando a inseparabilidade entre as partes e a totalidade do ser. A Nutrição Funcional, por sua vez, considera a individualidade bioquímica do paciente, e, dessa forma, as suas necessidades particulares. A Nutrição Funcional considera a interação entre todos os sistemas do corpo, incluindo as relações que existem entre o funcionamento físico e aspectos emocionais, e possui cinco princípios básicos:. Individualidade bioquímica É o conjunto de fatores genéticos que controlam o metabolismo, as necessidades nutricionais e a sensibilidade ambiental de cada pessoa. A realização de exames laboratoriais, além do exame clínico detalhado, ajuda a conhecer a individualidade bioquímica do paciente, sendo fundamental para a prescrição de dietas funcionais.. Tratamento centrado no paciente, e não na doença O foco dos tratamentos convencionais em saúde costuma ser a doença, e não o paciente. A Nutrição Funcional considera que o cuidado nutricional não deve considerar apenas o diagnóstico, e sim decodificar as mensagens expressas pelo paciente segundo as etapas do atendimento, que incluem anamnese clínica, psicossocial e econômica, medicamentos utilizados, exames bioquímicos e o conhecimento do diagnóstico clínico. Assim, o atendimento em Nutrição Funcional considera a integralidade do ser humano, uma vez que o corpo humano é único, estruturado em órgãos e sistemas que se interdependem.. 6.

(8) Equilíbrio nutricional e biodisponibilidade de nutrientes Para que haja otimização da absorção de nutrientes, bem como de seu aproveitamento pelas células, torna-se importante à oferta de nutrientes em quantidades adequadas e em equilíbrio com todos os outros. É fundamental, portanto, conhecer o conceito de biodisponibilidade de nutrientes. 7 A biodisponibilidade de um nutriente ingerido pode ser definida como sua acessibilidade para processos metabólicos e fisiológicos. Ou seja, a eficiência com que um componente da dieta é utilizado sistematicamente por meio de vias metabólicas normais. A biodisponibilidade é uma resposta da interação entre a dieta, o nutriente e o indivíduo, e em níveis fisiológicos pode ter influência para o lado benéfico. Por outro lado, pode afetar a natureza e gravidade toxicológica devido ao excesso. São fatores que afetam a biodisponibilidade: concentração do nutriente, fatores dietéticos, forma química do nutriente, interação entre nutrientes, digestão, transferência, distribuição e armazenamento, condição nutricional e de saúde do indivíduo, perdas por excreção e, por fim, o metabolismo e utilização biológica do nutriente.. Relações entre fatores fisiológicos Todas as funções de nosso corpo estão interligadas. A Nutrição Funcional considera a inter-relação de todos os processos bioquímicos internos, de forma que um influencia no outro, gerando desordens que abrangem os diversos sistemas. Hoje sabemos, por exemplo, que disfunções imunológicas podem promover doenças cardiovasculares, que desequilíbrios nutricionais provocam desequilíbrios hormonais e que exposições ambientais podem precipitar síndromes neurológicas como a doença de Parkinson. Essa “teia” conduz a organização do raciocínio na busca da compreensão dos desequilíbrios que estão nas bases funcionais do desenvolvimento das condições clínicas, corrigindo a causa, ao invés de apenas os sintomas genéricos.. Saúde como vitalidade positiva.

(9) A saúde não é meramente a ausência de doenças, e sim o resultado de diversas relações entre os sistemas orgânicos, por isso deve-se analisar os sinais e sintomas físicos, mentais e emocionais que podem estar nas bases dos problemas apresentados. A Nutracêutica, termo introduzido em 1989 por Stephen DeFelice a partir da conjunção dos conceitos de Nutrição e Farmacêutica, se constitui em um campo científico cujo objeto de estudo é a investigação dos componentes químicos presentes nos alimentos e plantas medicinais e sua influência na promoção da saúde, prevenção e tratamento de doenças. Simultaneamente, também passou a ser difundido o conceito de alimento funcional, o qual é definido pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), órgão do Ministério da Saúde, como “O alimento ou ingrediente que alegar propriedades funcionais ou de saúde pode, além de funções nutricionais básicas, quando se tratar de nutriente, produzir efeitos metabólicos e ou fisiológicos e/ou efeitos benéficos à saúde, devendo ser seguro para consumo sem supervisão médica”. Utilizando as propriedades dos alimentos funcionais, os nutricionistas atualmente podem elaborar cardápios individualizados, que proporcionem equilíbrio de nutrientes, hormônios e neurotransmissores, dentre outros componentes regulatórios do metabolismo. Dessa maneira, podem contribuir para a prevenção e tratamento de distúrbios como obesidade, diabetes, câncer, envelhecimento, osteoporose, doenças cardiovasculares, dentre muitos outros.. 1.3 A NUTRIÇÃO FUNCIONAL NA ERA DA NUTRIGENÔMICA. A Nutrigenômica tem sido considerada um novo campo científico que começou a se constituir dentro da Nutrição a partir dos avanços científicos verificados no campo da genética e do mapeamento do genoma humano, anunciado nos meios de comunicação em junho de 2000.. 8.

(10) A Nutrigenônica é definida como a ciência que estuda a interação entre os nutrientes e os genes humanos. Ou seja, estuda a forma pela qual o DNA e o código genético influenciam a determinação das necessidades nutricionais e o metabolismo de nutrientes de cada indivíduo. Portanto, parte da premissa de que os distintos nutrientes constituintes da dieta desempenham diferentes papéis ou funções nutricionais em cada indivíduo, conforme sua herança ou código genético.. 9 O termo Nutrigenética, por sua vez, refere-se às interações entre hábitos dietéticos e o. perfil genético de cada indivíduo. Assim, ela é baseada em observações das respostas individuais à determinada modificação na dieta e também em hipóteses que estas diferentes respostas sejam associadas à presença ou ausência de marcadores biológicos específicos, geralmente polimorfismos genéticos, que poderiam, então, predizer a resposta individual à dieta. A Nutrigenética aborda estudos das diferenças entre indivíduos em relação à resposta a um nutriente ou uma dieta em particular, enquanto a Nutrigenômica estuda as diferenças entre os nutrientes com relação à expressão gênica. Mesmo apresentando objetivos imediatos distintos, a expectativa a respeito destas duas abordagens é que seja possível identificar uma grande variedade de genes cuja expressão possa ser modificada por componentes alimentares a fim de serem incorporados em estratégias nutricionais visando melhorar a qualidade de vida, otimizar a saúde e prevenir doenças.. Perspectivas. Com o avanço da Nutrigenômica e da Nutrigenética, abre-se a perspectiva de prescrição e elaboração de dietas personalizadas de acordo com a composição genética individual, ampliando-se as estratégias disponíveis no sistema de promoção da saúde e de prevenção e tratamento de doenças como diabetes mellitus tipo 2 e obesidade. Ressalta-se que os achados observacionais já existentes devem ser aprofundados com experimentos in vitro e in vivo, cujos resultados demonstrarão os mecanismos moleculares responsáveis pelas interações observadas. Além disso, ainda que a Nutrigenética já tivesse.

(11) atingido o patamar de conhecer o real papel de cada variante genética sobre a resposta nutricional, a tecnologia para a genotipagem de um grande número de genes ainda não está disponível para a maioria da população: até o momento, estes métodos são caros demais até mesmo para países desenvolvidos. Futuramente, é provável que os custos diminuam, e espera-se que o entendimento da importância da Nutrigenética aumente, de maneira que seja possível aplicar o conhecimento que está sendo produzido no momento. Os maiores desafios desta nova área de conhecimento podem não ser científicos, pois a difusão deste conhecimento é crucial para que o mesmo possa ser aplicado com sucesso por nutricionistas e profissionais da área. Para que a Nutrigenética se torne útil na saúde pública, deve ocorrer o desenvolvimento e utilização de ferramentas matemáticas e de bioinformática que examinem o impacto combinado de múltiplas variantes genéticas sobre parâmetros de saúde, bem como as alterações nessa relação que podem ocorrer pelo uso de estratégias dietéticas. Assim, para que este conhecimento possa ser correto e efetivamente aplicado, fica claro que o caminho a ser trilhado nesta área é bastante longo, e a determinação de quais genes é importante em cada população, constituindo somente o primeiro passo. Até o momento, não existe nenhum dado publicado sobre o papel da Nutrigenética em populações brasileiras, ou mesmo sul-americanas. Uma vez que tanto a composição genética como os hábitos alimentares são diferentes em nossas populações, estudos na área da Nutrigenética devem ser desenvolvidos com a população brasileira, para que este conhecimento possa ser aplicado na clínica. Conhecendo o perfil genético individual, saberemos quais pacientes responderão melhor a uma dieta específica, o que poderá ser aplicado tanto na prevenção, quanto no tratamento de doenças.. 10.

(12) 2 BASES FISIOPATOLÓGICAS DA NUTRIÇÃO FUNCIONAL. 2.1 ESTRESSE OXIDATIVO 11. Atualmente existe um grande interesse no estudo dos antioxidantes devido, principalmente, às descobertas sobre o efeito dos radicais livres no organismo. A oxidação é parte fundamental da vida aeróbica e do nosso metabolismo e, assim, os radicais livres são produzidos naturalmente ou por alguma disfunção biológica. Esses radicais livres cujo elétron desemparelhado encontra-se centrado nos átomos de oxigênio ou nitrogênio são denominados espécies reativas de oxigênio (ERO) ou espécies reativas de nitrogênio (ERN). No organismo, encontram-se envolvidos na produção de energia, fagocitose, regulação do crescimento celular, sinalização intercelular e síntese de substâncias biológicas importantes. No entanto, seu excesso apresenta efeitos prejudiciais, tais como a peroxidação dos lipídios de membrana e agressão às proteínas dos tecidos e das membranas, às enzimas, carboidratos e DNA. Dessa forma, encontram-se relacionados com várias patologias, tais como artrite, choque hemorrágico, doenças do coração, catarata, disfunções cognitivas, câncer e AIDS, podendo ser a causa ou o fator agravante do quadro geral. O excesso de radicais livres no organismo é combatido por antioxidantes produzidos pelo corpo ou absorvidos da dieta. Antioxidante é qualquer substância que, quando presente em baixa concentração comparada à do substrato oxidável, regenera o substrato ou previne significativamente a oxidação do mesmo. Os antioxidantes produzidos pelo corpo agem enzimaticamente, a exemplo da glutationa peroxidase (GPx), catalase (CAT) e superóxido dismutase (SOD) ou, não enzimaticamente a exemplo de glutationa redutase (GSH), peptídeos de histidina, proteínas ligadas ao ferro (transferrina e ferritina), ácido di-idrolipoico e CoQH2..

(13) Além dos antioxidantes produzidos pelo corpo, o organismo utiliza aqueles provenientes da dieta como o a-tocoferol (vitamina E), β-caroteno (pró-vitamina A), ácido ascórbico (vitamina C), e compostos fenólicos dentre os quais se destacam os flavonoides e poliflavonoides. Dentre os aspectos preventivos, é interessante ressaltar a correlação existente entre atividade antioxidante de substâncias polares e capacidade de inibir ou retardar o aparecimento de células cancerígenas, além de retardar o envelhecimento das células em geral. O organismo humano sofre ação constante de ERO e ERN geradas em processos inflamatórios, por alguma disfunção biológica ou proveniente dos alimentos. As principais ERO distribuem-se em dois grupos, os radicalares: hidroxila (HO•), superóxido (O2•−), peroxila (ROO•) e alcoxila (RO•); e os não radicalares: oxigênio, peróxido de hidrogênio e ácido hipocloroso. Dentre as ERN incluem-se o óxido nítrico (NO•), óxido nitroso (N2O3), ácido nitroso (HNO2), nitritos (NO2−), nitratos (NO3−) e peroxinitritos (ONOO−). Enquanto alguns deles podem ser altamente reativos no organismo atacando lipídios, proteínas e DNA, outros são reativos apenas com os lipídios. Existem ainda alguns que são pouco reativos, mas apesar disso podem gerar espécies danosas. O radical HO • é o mais deletério ao organismo, pois devido a sua meia-vida muito curta dificilmente pode ser sequestrado in vivo. Esses radicais frequentemente atacam as moléculas por abstração de hidrogênio e por adição a insaturações. O radical HO• é formado no organismo principalmente por dois mecanismos: reação de peróxido de hidrogênio com metais de transição e homólise da água por exposição à radiação ionizante. A incidência de radiação no ultravioleta, radiação γ e raios X podem produzir o radical HO• nas células da pele. O ataque intensivo e frequente deste radical pode originar mutações no DNA e, consequentemente, levar ao desenvolvimento de câncer em seres humanos no período de 15 a 20 anos. O peróxido de hidrogênio (H2O2) é pouco reativo frente às moléculas orgânicas na ausência de metais de transição. No entanto, exerce papel importante no estresse oxidativo por ser capaz de transpor as membranas celulares facilmente e gerar o radical hidroxila. Ele somente oxida proteínas que apresentem resíduos de metionina ou grupos tiol muito reativos GSH por exemplo. O H2O2 é gerado in vivo pela dismutação do ânion-radical superóxido (O2•–) por enzimas oxidases ou pela β-oxidação de ácidos graxos. As mitocôndrias são importantes. 12.

(14) fontes de O2• – e, como a presença deste ânion-radical pode causar sérios danos, elas são ricas em SOD que o converte em H2O2. O peróxido de hidrogênio gerado é então parcialmente eliminado por catalases, glutationa peroxidase e peroxidases ligadas à tioredoxina, mas como essa eliminação tem baixa eficiência, grande parte do H2O2 é liberado para a célula. O radical ânion superóxido (O2•–), ao contrário da maioria dos radicais livres, é inativo. Em meio aquoso, sua reação principal é a dismutação, na qual se produz uma molécula de peróxido de hidrogênio e uma molécula de oxigênio. Ele também é uma base fraca cujo ácido conjugado, o radical hidroperóxido (HOO•) é mais reativo. A atuação do radical ânion superóxido como oxidante direto é irrelevante. Dentre os aminoácidos, o único que sofre oxidação com o radical O 2•– é a cisteína. Além disso, o radical ânion superóxido presente no organismo é eliminado pela enzima superóxido dismutase, que catalisa a dismutação de duas moléculas de O2•– em oxigênio e peróxido de hidrogênio. Esse último, quando não eliminado do organismo pelas enzimas peroxidases e catalase, pode gerar radicais hidroxilas. Apesar dos efeitos danosos, o radical O2•– tem importância vital para as células de defesa e sem ele o organismo está desprotegido contra infecções causadas por vírus, bactérias e fungos. O radical O2•– é gerado in vivo por fagócitos ou linfócitos e fibroblastos durante o processo inflamatório, para combater corpos estranhos. O radical óxido nítrico (NO•) pode ser produzido no organismo pela ação da enzima óxido nítrico sintase a partir de arginina, oxigênio e NADPH, gerando também NADP+ e citrulina. Esse radical também pode ser produzido em maiores quantidades por fagócitos humanos, quando estimulados. O nitrato pode transformar-se em nitrito, que reage com os ácidos gástricos gerando o ácido nitroso (HNO2). O óxido nitroso (N2O3) também é precursor do HNO2 por meio da sua reação com a água. O HNO2 promove a desaminação das bases do DNA que contêm grupo –NH2 livre que são citosina, adenina e guanina, formando-se uracila, hipoxantina e xantina, respectivamente. O óxido nítrico não é suficientemente reativo para atacar o DNA diretamente, mas pode reagir com o radical ânion superóxido produzido pelos fagócitos, gerando peroxinitrito. Esse último, por sua vez, pode sofrer reações secundárias, as quais formam agentes capazes de. 13.

(15) nitrar aminoácidos aromáticos, a exemplo da tirosina gerando nitrotirosina e as bases do DNA, em particular a guanina, na qual o produto principal é a 8-nitroguanina. Os radicais livres promovem reações com substratos biológicos podendo ocasionar danos às biomoléculas e, consequentemente, afetar a saúde humana. Os danos mais graves são aqueles causados ao DNA e RNA. Se a cadeia do DNA é quebrada, pode ser reconectada em outra posição alterando, assim, a ordem de suas bases. Esse é um dos processos básicos da mutação e o acúmulo de bases danificadas pode desencadear a oncogênese. Uma enzima que tenha seus aminoácidos alterados pode perder sua atividade ou, ainda, assumir atividade diferente. Ocorrendo na membrana celular, a oxidação de lipídios interfere no transporte ativo e passivo normal através da membrana, ou ocasiona a ruptura dessa levando à morte celular. A oxidação de lipídios no sangue agride as paredes das artérias e veias, facilitando o acúmulo desses lipídios, com consequente aterosclerose, podendo causar trombose, infarto ou acidente vascular cerebral. As proteções do organismo contra as ERO e ERN abrangem a proteção enzimática ou por micromoléculas, que podem ter origem no próprio organismo ou são adquiridas por meio da dieta. As macromoléculas são representadas pelas enzimas e podem atuar diretamente contra as ERO e ERN ou, ainda, reparar os danos causados ao organismo por essas espécies. Um exemplo é a catalase (CAT), que converte o peróxido de hidrogênio em H2O e O2. Outras são capazes de eliminar a molécula ou a unidade dessa que se encontra danificada, como, por exemplo, as enzimas responsáveis pela excisão das bases nitrogenadas danificadas e substituição por outras intactas. São conhecidos três sistemas enzimáticos antioxidantes: o primeiro é composto por dois tipos de enzimas SOD, que catalisam a destruição do radical ânion superóxido O2•−, convertendo-o em oxigênio e peróxido de hidrogênio. A decomposição do radical ânion superóxido O2•− ocorre naturalmente, porém, por ser uma reação de segunda ordem, necessita que ocorra colisão entre duas moléculas de O2 •−, de forma que há necessidade de maior concentração do radical ânion superóxido. A presença da enzima SOD favorece essa dismutação tornando a reação de primeira ordem, eliminando a necessidade da colisão entre as moléculas. Existem duas formas de SOD no organismo, a primeira contém cobre (Cu 2+) e zinco (Zn2+) como centros redox e ocorre no citosol, sendo que sua atividade não é afetada pelo. 14.

(16) estresse oxidativo. A segunda contém manganês (Mn2+) como centro redox, ocorre na mitocôndria e sua atividade aumenta com o estresse oxidativo. O segundo sistema de prevenção é muito mais simples, sendo formado pela enzima catalase que atua na dismutação do peróxido de hidrogênio (H2O2) em oxigênio e água. O terceiro sistema é composto pela GSH em conjunto com duas enzimas GPx e GR. A presença do selênio na enzima (selenocisteína) explica a importância desse metal e sua atuação como antioxidante nos organismos vivos. Esse sistema também catalisa a dismutação do peróxido de hidrogênio em água e oxigênio, sendo que a glutationa opera em ciclos entre sua forma oxidada e sua forma reduzida. A GSH reduz o H2O2 a H2O em presença de GPx, formando uma ponte dissulfeto e, em seguida, a GSH é regenerada. Dentre os antioxidantes biológicos de baixo peso molecular, podem ser destacados os carotenoides, a bilirrubina, a ubiquinona e o ácido úrico. Porém, as mais importantes micromoléculas no combate ao estresse oxidativo são os tocoferóis e a vitamina C.. 2.2 ENVELHECIMENTO. A senescência resulta do somatório de alterações orgânicas, funcionais e psicológicas do envelhecimento normal, enquanto a senilidade é caracterizada por afecções que frequentemente acometem os indivíduos idosos. As doenças são as causadoras da perda das reservas orgânicas e, consequentemente, da aceleração do envelhecimento, processo de declínio gradativo da função dos vários sistemas orgânicos. No idoso, ocorrem modificações anatômicas na coluna vertebral, que causam redução na estatura, aproximadamente um a três centímetros a cada década. Após os 50 anos de idade inicia-se a atrofia óssea, ou seja, a perda de massa óssea que poderá levar a fraturas. A cartilagem articular torna-se menos resistente e menos estável, sofrendo um processo degenerativo. Ocorre diminuição lenta e progressiva da massa muscular, sendo o tecido gradativamente substituído por colágeno e gordura. As alterações no sistema osteoarticular. 15.

(17) podem prejudicar o equilíbrio corporal do idoso, reduzindo a amplitude dos movimentos e modificando a marcha. Além disso, o envelhecimento modifica a atividade celular na medula óssea, ocasionando reabastecimento inadequado de osteoclastos e osteoblastos e também desequilíbrio no processo de reabsorção e formação óssea, resultando em perda óssea. 16 Há tendência a ganho de peso pelo aumento do tecido adiposo e perda de massa muscular e óssea. A distribuição da gordura corporal se acentua no tronco e menos nos membros. Dessa forma, a gordura abdominal eleva o risco para doenças metabólicas, sarcopenia e declínio de funções. O aumento da gordura corporal total e a diminuição do tecido muscular podem ocorrer principalmente devido a diminuição da taxa de metabolismo basal e do nível de atividade física. Dentre as modificações mais importantes na estrutura e funcionamento cerebral, podese destacar: atrofia, hipotrofia dos sulcos corticais, redução do volume do córtex, espessamento das meninges, redução do número de neurônios e diminuição de neurotransmissores. Há alterações degenerativas da estrutura do olho, levando a diminuição visual, aumento da sensibilidade à luz, perda da nitidez das cores e da capacidade de adaptação noturna. A perda de audição resulta da disfunção dos componentes do sistema auditivo. Há perda da discriminação dos sons mais baixos. As alterações vasculares também alteram a audição. São comuns os estados vertiginosos e zumbidos. A deterioração visual se deve a modificações fisiológicas e alterações mórbidas. Os transtornos mais comuns que afetam os idosos são a catarata, a degeneração macular, o glaucoma e a retinopatia diabética. Dentre as modificações mais importantes na estrutura e funcionamento cardiovascular, pode-se destacar: aumento de gordura, espessamento fibroso, substituição do tecido muscular por tecido conjuntivo, calcificação do anel valvar. O envelhecimento também está associado a alterações estruturais cardíacas. As paredes do ventrículo esquerdo aumentam de espessura, ocorre depósito de colágeno e a aorta torna-se mais rígida..

(18) Nas artérias, ocorre acúmulo de gordura, perda de fibra elástica e aumento de colágeno. Dessa forma, a função cardiovascular fica prejudicada, diminuindo a resposta de elevação de frequência cardíaca ao esforço ou estímulo, aumentando a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo e dificultando a ejeção ventricular. Além disso, ocorre a diminuição da resposta às catecolaminas e a diminuição a resposta vascular ao reflexo barorreceptor. Ocorre maior prevalência de Hipertensão Arterial Sistólica (HAS) isolada, com maior risco de eventos cardiovasculares. Com relação ao sistema respiratório, as alterações determinadas pelo envelhecimento afetam desde os mecanismos de controle até as estruturas pulmonares e extrapulmonares que participam do processo de respiração. A musculatura da respiração enfraquece com o progredir da idade. Isso ocorre devido ao enfraquecimento dos musculosqueléticos somado ao enrijecimento da parede torácica, resultando na redução das pressões máximas inspiratórias e expiratórias com um grau de dificuldade maior para executar a dinâmica respiratória. Na parede torácica, ocorre aumento da rigidez, calcificação das cartilagens costais, calcificação das articulações costais e redução do espaço intervertebral. Ocorre ainda redução da força dos músculos respiratórios, redução da taxa de fluxo expiratório e redução da pressão arterial de oxigênio. O sistema digestório, assim como os demais sistemas, sofre modificações estruturais e funcionais com o envelhecimento. As alterações ocorrem em todo trato gastrointestinal, da boca ao reto. Ocorrem alterações na cavidade oral, havendo perda do paladar, redução da inervação do esôfago, redução na secreção de lípase e insulina pelo pâncreas, diminuição da metabolização de medicamentos pelo fígado, dificuldade de esvaziamento da vesícula biliar e discreta diminuição da absorção de lipídeos no intestino delgado. No cólon, observa-se o enfraquecimento muscular, havendo alteração de peristalse. No reto e ânus são observadas alterações com espessamento e alterações do colágeno e redução de força muscular, que diminuem a capacidade de retenção fecal volumosa. A isso se acrescem alterações de elasticidade retal e da sensibilidade à sua distensão.. 17.

(19) Além das alterações de caráter físico, com o envelhecimento podem-se verificar modificações nas reações emocionais, como o acúmulo de perdas e separações, solidão, isolamento e marginalização social. Algumas características do envelhecimento emocional são: redução da tolerância aos estímulos, vulnerabilidade à ansiedade e depressão, sintomas hipocondríacos, autodepreciativos, de passividade e conservadorismo de caráter e de ideias. 18 2.3 FISIOPATOLOGIA DAS DOENÇAS CARDIOVASCULARES. . Hipertensão arterial (HA). A hipertensão arterial essencial ou primária (HA) é uma das causas mais comuns de doenças cardiovasculares, afetando aproximadamente 20% da população adulta em sociedades industrializadas. A HA parece ter causa multifatorial para a sua gênese e manutenção. A investigação da sua fisiopatologia necessita de conhecimentos dos mecanismos normais de controle da PA para procurar então, evidências de anormalidades que precedem a elevação da PA para níveis considerados patológicos. A pressão arterial é determinada pelo produto do débito cardíaco (DC) e da resistência vascular periférica (RVP). Nos indivíduos normais e nos portadores de hipertensão arterial essencial existe um espectro de variação do DC com respostas concomitantes da RVP para um determinado nível de PA. A contratilidade e o relaxamento do miocárdio, o volume sanguíneo circulante, o retorno venoso e a frequência cardíaca podem influenciar o DC. A RVP, por sua vez, é determinada por vários mecanismos vasoconstritores e vasodilatadores, como o sistema nervoso simpático, o sistema renina angiotensina e a modulação endotelial. A RVP depende também da espessura da parede das artérias, existindo uma potencialização ao estímulo vasoconstritor nos vasos nos quais há espessamento de suas paredes. Em muitos pacientes portadores de HA a elevação da PA é decorrente do aumento da RVP enquanto em alguns, a elevação do DC é o responsável pela HA..

(20) Na gênese da HA, estão envolvidos mecanismos neurais, bem como o sistema reninaangiotensina-aldosterona, alterações no metabolismo do sódio e a participação de moléculas como óxido nítrico, endotelinas, cininas e peptídeos natriuréticos, os quais serão descritos resumidamente a seguir. O sistema nervoso autônomo tem participação importante no controle normal da PA e pode estar alterado em pacientes com HA essencial. Muitos pacientes com HA essencial apresentam frequência cardíaca de repouso mais elevada que o normal. Isso pode sugerir alterações na sensibilidade dos barorreceptores nos pacientes com HA. Além disso, vários estudos têm demonstrado aumento na liberação, sensibilidade e excreção de norepinefrina em hipertensos, notadamente naqueles com HA borderline e com menos severidade da doença. Alguns estudos mostraram não existir alterações na biossíntese ou liberação das catecolaminas, embora tenham relatado aumento na responsividade dos receptores b-adrenérgicos em hipertensos e em certos modelos experimentais de HA. A renina é uma enzima liberada pelas células justaglomerulares dos rins quando estimulada através da redução do fluxo sanguíneo renal, contração de volume intravascular, redução da ingestão de sódio na dieta, estímulo β-adrenérgico nas células justaglomerulares e redução nos níveis plasmáticos de aldosterona. A renina liberada atua sobre o angiotensinogênio produzido pelo fígado, convertendo-o em angiotensina I, que é imediatamente transformada na circulação pulmonar, através da enzima conversora da angiotensina (ECA), em um peptídeo com potente ação vasoconstrictora, a angiotensina II. A angiotensina II atua na musculatura lisa dos vasos produzindo constrição, no córtex adrenal liberando aldosterona, na medula adrenal liberando catecolaminas, em certas áreas do sistema nervoso central iniciando a liberação de adrenalina no cérebro e promovendo a ingestão de líquidos por meio de estímulo no centro da sede no cérebro. Essas ações, fisiologicamente, atuam como uma defesa da PA, aumentando a RVP e a retenção de sódio e água. O feedback negativo dessa sequência homeostática fisiológica ocorre quando, na presença de excesso de angiotensina II, a liberação de renina é inibida. É também de particular relevância considerar as ações dos hormônios e substâncias vasoativas não apenas em relação as suas clássicas ações nos órgãos-alvo, mas também pelas suas capacidades em modificarem as ações de outras substâncias. A angiotensina II pode. 19.

(21) aumentar e potencializar as ações adrenégicas, dos peptídeos atriais, das terminações nervosas, da endotelina, do neuropeptídeo Y e interagir com as cininas e prostaglandinas nos rins. Outro possível exemplo dessa ação cardiovascular modulatória ocorre no endotélio, através de ações da angiotensina II sobre a L-argina, óxido nítrico e bradicinina, alterando as funções hemodinâmicas locais. As alterações no metabolismo do sódio e no volume de líquido extracelular têm respostas heterogêneas nos indivíduos normotensos e hipertensos. Vários estudos epidemiológicos demonstram uma correlação direta entre a quantidade de sódio ingerida e a prevalência de HA. Quando a resposta individual ao sódio é avaliada, muitos estudos demonstram que a PA, em alguns indivíduos, é responsiva, ou “sensível” a manipulação do sódio, enquanto em outros ela é “resistente”. A despeito do grande número de estudos epidemiológicos mostrando a associação entre consumo de sódio e HA, os dados sobre a fisiopatologia dessa associação são escassos. A endotelina-1 (ET-1) é um peptídeo de origem endotelial que possui muitas propriedades que resultam não somente na elevação da PA, mas também em complicações nos órgãos envolvidos com a HA. As principais ações da ET-1 são: efeito miocárdio inotrópico positivo, fibrose do músculo cardíaco, vasoconstrição coronariana, secreção de peptídeo natriurético atrial, vasoconstrição renal, redução do ritmo de filtração glomerular e da excreção urinária de sódio, aumento da secreção de aldosterona, vasoconstrição e broncoespasmo pulmonar e hipertrofia vascular. Os achados do comprometimento da atividade do óxido nítrico em pacientes hipertensos podem ser a chave para o entendimento da origem da disfunção endotelial. A redução da biodisponibilidade associado à disfunção endotelial em hipertensos pode ser consequência da redução da síntese, aumento da degradação ou integração com outras substâncias derivadas do endotélio que resultam em diminuição da atividade do óxido nítrico. As cininas são autacoides vasodepressores importantes na regulação da função cardiovascular e renal. As principais cininas são a bradicinina e a lisil-bradicina, que são liberadas a partir de extratos conhecidos como cininogenases. A redução da atividade do sistema calicreína-cinina também pode ter papel importante no desenvolvimento da HA.. 20.

(22) O envolvimento do peptídeo natriurético atrial (PNA) na regulação da PA e patogênese da HA é controverso. Alguns estudos mostram que a redução do PNA pode resultar em retenção de sódio e HA sódio-sensível. Essa possibilidade é suportada pelo fato de que a destruição do gene pró-PNA em ratos causa HA sódio-sensível. Em contraste, ratos transgênicos com superexpressão do gene para PNA têm níveis de PA inferior aos ratos normais. Diversos outros mecanismos fisiopatológicos relacionados com a HA ainda estão sob estudo.. . Infarto Agudo do Miocárdio (IAM). O infarto agudo do miocárdio (IAM) é definido como um foco de necrose resultante de baixa perfusão tecidual, com sinais e sintomas consequentes da morte celular cardíaca. A concepção tradicional é de que a maioria dos casos de IAM resulta de doença aterosclerótica coronariana. Outros exemplos de possíveis mecanismos são: doença arterial coronária não aterosclerótica (arterite, trauma, espasmo, dissecção, espessamento intimal), êmbolos para a artéria coronária (endocardite, mixoma), anormalidades congênitas (origem anômala das coronárias), alterações hematológicas (hipercoagulabilidade), drogas (cocaína) e aumento no consumo de oxigênio (estenose aórtica, insuficiência aórtica, hipertireoidismo). Atualmente, o conceito de que o IAM é precipitado por um trombo oclusivo sobre uma placa aterosclerótica complicada tem aceitação generalizada. Este conceito torna imperativo o conhecimento sobre as alterações que ocorrem na placa aterosclerótica e que posteriormente vão predispor a um evento coronariano agudo. Estudos patológicos estabeleceram que a perda da integridade da placa aterosclerótica é o mecanismo fisiopatológico primário na maioria dos casos das síndromes coronárias agudas. Existem duas formas de perda de integridade da placa: a erosão e a ruptura da placa. A erosão consiste de perda superficial da integridade endotelial com posterior exposição do tecido conectivo subendotelial. O colágeno exposto ativa a adesão e a agregação plaquetária, com posterior formação de trombo aderente à superfície da placa. A análise destas placas tem demonstrado acúmulo de macrófagos intensamente ativados. Estas células liberam proteases e induzem apoptose das células endoteliais, que por sua vez vão resultar em denudação endotelial.. 21.

(23) A segunda forma de perda da integridade da placa é a ruptura da capa fibrosa. Análises histológicas revelaram algumas características das placas que apresentam maior probabilidade de ruptura. Classicamente, as placas vulneráveis apresentam um núcleo lipídico grande ocupando, no mínimo, 50% do volume total da placa. Pode-se identificar, no interior da placa, alta concentração de células inflamatórias (macrófagos e linfócitos) e de fator tissular, capa fibrosa fina, com pobreza de células musculares lisas e conteúdo colágeno desorganizado (Figura 1).. FIGURA 1 - PATOGÊNESE DA PLACA ATEROSCLERÓTICA. A) lesão inicial; B) remodelamento positivo e afilamento da capa fibrosa; C) Ruptura da capa fibrosa sem hemorragia intraplaca; D) Hemorragia intraplaca determinando ruptura da capa fibrosa. FONTE: Albuquerque et al. 2006.. O principal fator responsável pela integridade da capa fibrosa é o colágeno intersticial, particularmente o tipo I, que é sintetizado pelas células musculares lisas. Estudos identificaram que as placas vulneráveis apresentam tanto diminuição na síntese como aumento na degradação do colágeno. Acredita-se que o mecanismo responsável pela redução das células. 22.

(24) musculares lisas seja a liberação de citocinas (interferon, interleucinas e fator de necrose tumoral) pelas células inflamatórias ativadas. Essas substâncias inibem a migração e proliferação das células musculares, ao mesmo tempo em que ativam a apoptose destas células. As citocinas também aumentam a produção das metaloproteinases, enzimas sintetizadas pelos macrófagos e capazes de degradar todos os componentes da matriz intersticial, incluindo o colágeno. Todos esses fatores favorecem a ruptura da placa, com exposição de seu núcleo altamente trombogênico.. . Insuficiência Cardíaca (IC). A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica complexa de caráter sistêmico, definida como disfunção cardíaca que ocasiona inadequado suprimento sanguíneo para atender necessidades metabólicas tissulares, na presença de retorno venoso normal, ou fazê-lo somente com elevadas pressões de enchimento. As alterações hemodinâmicas comumente encontradas na IC envolvem resposta inadequada do débito cardíaco e elevação das pressões pulmonar e venosa sistêmica. Na maioria das formas de IC, a redução do débito cardíaco é responsável pela inapropriada perfusão tecidual (IC com débito cardíaco reduzido). De início este comprometimento do débito cardíaco se manifesta durante o exercício, e com a progressão da doença ele diminui no esforço até ser observado sua redução no repouso. O mecanismo responsável pelos sintomas e sinais clínicos pode ser decorrente da disfunção sistólica, diastólica ou de ambas, acometendo um ou ambos os ventrículos. Nos adultos, em aproximadamente 60% dos casos está associada à disfunção ventricular esquerda sistólica e nos restantes à disfunção diastólica, devendo ser realçado que essa última vem sendo mais observada com o aumento da expectativa de vida da população. A IC envolve a ativação de múltiplas vias celulares, metabólicas e neuro-hormonais perante uma agressão miocárdica. Diversos agentes neuro-hormonais têm sido implicados na progressão para a IC, em parte devido ao fato dos seus níveis plasmáticos estarem elevados nesta síndrome (norepinefrina, epinefrina, endotelina, renina, angiotensina II, aldosterona, neuropeptídeo Y, insulina, cortisol, TNF-α, IL-6, dopamina, prostaglandinas e bradicinina).. 23.

(25) Os mediadores neuro-hormonais liberados, atuando de forma endócrina, parácrina ou autócrina, promovem um espectro de efeitos que, embora possam ser considerados inicialmente compensadores, rapidamente se tornam deletérios, contribuindo para o ciclo vicioso de autoagravamento que caracteriza esta síndrome. Reforça ainda a importância dos mecanismos neuro-hormonais o fato do seu bloqueio representar um dos avanços mais significativos da terapêutica farmacológica da IC, com reflexos diretos no prognóstico da doença e, assim sendo, na sobrevida dos doentes. À medida que a disfunção ventricular progride, ocorre a ativação de diversos sistemas neuroendócrinos, incluindo o sistema nervoso simpático e o sistema renina-angiotensina. Esses, embora fisiologicamente promovam o aumento da contratilidade e da frequência cardíaca e preservem o equilíbrio hidroeletrolítico, contribuem para o remodelamento cardíaco, vasoconstrição periférica, retenção de sódio e cardiomegalia progressiva. Além desses, também são ativados outros sistemas vasoconstritores, como o sistema da arginina-vasopressina e da endotelina-1 (ET-1). Em oposição a estes, ocorre à ativação de outros mecanismos neuro-hormonais (peptídeos natriuréticos, prostaglandinas vasodilatadoras e provavelmente o sistema dopaminérgico), predominantemente vasodilatadores, natriuréticos e antiproliferativos. Durante muito tempo, considerava-se que os mediadores neuro-hormonais apenas seriam capazes de alterar cronicamente as propriedades diastólicas do miocárdio mediante a indução de fibrose e hipertrofia. Contudo, a literatura sugere que a rigidez diastólica pode ser modulada de forma aguda por alguns destes mediadores, caso do óxido nítrico, da ET-1 e da angiotensina II. Outros sistemas neuro-hormonais envolvidos na fisiopatologia da IC ainda estão sob estudo.. 2.4 OBESIDADE E INFLAMAÇÃO. A obesidade foi inicialmente reconhecida como uma condição de inflamação crônica de baixo grau no começo da década de 1990, quando se constatou o aumento da expressão do. 24.

(26) gene que codifica para a citocina pró-inflamatória, denominada fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), no tecido adiposo e a redução da sensibilidade à insulina em roedores submetidos a um protocolo de obesidade induzida pela dieta. Posteriormente, outras pesquisas verificaram que a obesidade está diretamente relacionada a alterações nas funções endócrinas e metabólicas do tecido adiposo. Em indivíduos obesos, esse tecido aumenta a capacidade de síntese de moléculas com ação pró-inflamatória, denominadas adipocitocinas ou adipocinas, como a enzima óxido nítrico sintase induzível (iNOS), a proteína C reativa, o fator de transformação do crescimento-beta (TGF-β), a proteína quimiotática para monócitos (MCP-1), a molécula de adesão intracelular solúvel (sICAM), o angiotensinogênio, o inibidor-1 do ativador do plasminogênio (PAI-1), o TNF-α, a interleucina-6 (IL-6) e a leptina. A capacidade de síntese dessas proteínas, a partir do tecido adiposo de indivíduos magros, é muito inferior. Além disso, o aumento da concentração plasmática do PAI-1, o principal inibidor da fibrinólise, correlaciona-se à presença de obesidade abdominal e de outros componentes da SM. Esse biomarcador é um preditor do status da síndrome metabólica mais eficaz que a proteína C reativa. A resposta inflamatória promove, por um lado, o aumento da síntese de diversas adipocinas com ação pró-inflamatória e, por outro, a redução da concentração plasmática de adiponectina, que apresenta ação anti-inflamatória. Esse processo reduz a expressão gênica de moléculas de adesão em células endoteliais: a liberação de TNF-α a partir de monócitos e a proliferação de células da musculatura lisa. Verifica-se forte correlação entre a redução da concentração plasmática de adiponectina e o aumento da resistência periférica à ação da insulina. A redução da gordura corporal resulta em aumento da concentração plasmática de adiponectina, em redução da resposta inflamatória e, como consequência, em diminuição da resistência periférica à ação da insulina. O tecido adiposo é um tecido heterogêneo composto por adipócitos maduros e por células da fração estromal-vascular. Essa fração inclui pré-adipócitos, fibroblastos, células endoteliais, histiócitos e macrófagos. Na obesidade, verifica-se que o aumento de macrófagos no tecido adiposo, em particular no tecido adiposo visceral, é inicialmente precedido pela migração. 25.

(27) de monócitos do sangue para esse tecido em indivíduos obesos, cujas células, quando presentes no tecido adiposo visceral, diferenciam-se em macrófagos. Esse aumento do processo de quimiotaxia de monócitos, a partir do sangue para o tecido adiposo visceral, é mediado pela MCP-1, sendo que o receptor para essa proteína, denominado CCR2, é expresso em monócitos presentes no sangue periférico e em macrófagos teciduais. Além disso, a expressão da MCP-1 correlaciona-se positivamente à adiposidade, sendo a sua expressão gênica maior no tecido adiposo visceral quando comparada ao subcutâneo. O conjunto de fatores compreendendo a síntese de adipocinas, quimiocinas e citocinas; hipertrofia de adipócitos; hipoxia (deficiência de oxigênio) no tecido adiposo e endotoxemia devido ao aumento da concentração sanguínea de LPS levam a uma maior infiltração de macrófagos no tecido adiposo. O recrutamento e a infiltração de macrófagos no tecido adiposo acarretam em inflamação local, que tem papel crucial no desencadeamento da resistência periférica à insulina, cuja gênese está diretamente relacionada ao aumento da concentração plasmática de diversas citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-α e a IL-6. O TNF-α causa resistência à insulina por inibir a fosforilação da tirosina presente no substrato-1 do receptor de insulina (IRS-1). Outros mecanismos de inibição da fosforilação do IRS-1 por mediadores inflamatórios incluem a ativação crônica das proteínas Jun N-terminal quinase (JNK), proteína quinase C (PKC) e quinase do inibidor do fator de transcrição NF-κB (IKK). Além da síntese do TNF-α, o tecido adiposo produz outras adipocinas, como a resistina, a leptina e a MCP-1, que atuam em diversas vias metabólicas, bem como na resposta inflamatória. A cultura simultânea de macrófagos e adipócitos promove a alteração da expressão da proteína transportadora de glicose 4 (GLUT4) e do IRS-1 nos adipócitos, o que pode ser parcialmente reversível pela adição de anticorpos anti-TNF-α. O processo inflamatório estimula a diferenciação de adipócitos, o que favorece o aumento da liberação de ácidos graxos não esterificados a partir dessas células para a circulação sanguínea. Ácidos graxos não esterificados inibem o IRS-1 e, consequentemente, induzem a resistência periférica à insulina no musculoesquelético e no fígado. Entre os. 26.

(28) mecanismos associados à resistência periférica à insulina induzida por ácidos graxos não esterificados estão: (i) o estresse oxidativo, (ii) a ativação da PKC e (iii) o estresse do retículo endoplasmático. O aumento do fluxo de ácidos graxos não esterificados a partir do tecido adiposo para o fígado promove resistência periférica à ação da insulina nesse tecido, devido ao aumento da expressão e atividade da enzima glicose-6-fosfatase, da gliconeogênese e da glicogenólise. Verifica-se também elevação da lipogênese e da síntese de triacilgliceróis hepática, que está relacionada à ativação do fator de transcrição denominado proteína ligadora ao elemento regulatório de esteróis (SREBP).. 2.5 DISBIOSE INTESTINAL. A microbiota intestinal saudável forma uma barreira contra os microrganismos invasores, potencializando os mecanismos de defesa do hospedeiro contra os patógenos, melhorando a imunidade intestinal pela aderência à mucosa e estimulando as respostas imunes locais. Além disso, ela também compete por combustíveis intraluminais, prevenindo o estabelecimento de bactérias patogênicas. A microbiota benéfica ajuda a digerir os alimentos e a produzir ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) e proteína, que são parcialmente absorvidos e utilizados pelo hospedeiro. Apresentam ainda importantes funções metabólicas e nutricionais, incluindo a hidrólise de ésteres de colesterol, de sais biliares e a utilização dos carboidratos, proteínas e lipídeos. As bactérias colônicas dão sequência à digestão de alguns materiais que resistiram à atividade digestiva prévia. Nesse processo, vários nutrientes são formados pela síntese bacteriana, disponíveis para a absorção, contribuindo para o suprimento de vitamina K, vitamina B12, tiamina e riboflavina. A microbiota intestinal auxilia a fermentar carboidratos que tenham permanecido mal absorvidos ou resistentes à digestão e ajuda a converter as fibras da dieta em AGCC (butirato, propionato, acetato e lactato). O ácido butírico ou butirato é o substrato preferencial para os. 27.

(29) colonócitos e é produzido pela ação da fermentação das bactérias intestinais sobre as fibras da dieta, particularmente a fibra solúvel. Atualmente, é reconhecido que os AGCC exercem papel fundamental na fisiologia normal do cólon, no qual constituem a principal fonte de energia para os enterócitos e colonócitos, estimulam a proliferação celular do epitélio, o fluxo sanguíneo visceral e intensificam a absorção de sódio e água, ajudando a reduzir a carga osmótica de carboidrato acumulado. A colonização do trato gastrointestinal compreende uma população bacteriana estável. As bactérias nativas não se proliferam aleatoriamente no trato gastrointestinal, sendo que determinadas espécies são encontradas em concentrações e regiões específicas. A regulação ocorre pelo próprio meio, devido à presença dos diversos grupos que se estabelecem à medida que as condições apresentam-se favoráveis em relação às interações microbianas e substâncias inerentes ao seu metabolismo, aos fatores fisiológicos do hospedeiro e nutrientes provenientes da alimentação. Outros fatores que podem ser citados são: estado clínico do hospedeiro; idade; tempo de trânsito intestinal e pH intestinal; disponibilidade de material fermentável; interação entre os componentes da microbiota; suscetibilidade a infecções; estado imunológico; requerimentos nutricionais e o uso de antibióticos e imunossupressores. A cavidade oral contém uma mistura de microrganismos, sendo encontradas principalmente bactérias anaeróbicas. As bactérias nesta região são encontradas na concentração de 106-109 UFC/ml, sendo as espécies: Bifidobactéria, Propionibactéria, Bacterioides, Fusobactéria, Leptotrichia, Peptostreptococci, Estreptocci, Veillonella e Treponema. Normalmente, há pouca ação bacteriana no estômago, pois o ácido clorídrico atua como um agente bactericida. Geralmente estão presentes na concentração de 0-103 UFC/ml, a Helicobacter pylori, que tem sido encontrada em pacientes com úlceras pépticas e neoplasia de estômago. Outras espécies encontradas neste órgão são Lactobacillos e Streptococos. As condições marcadas pela secreção diminuída de ácido clorídrico podem diminuir a resistência à ação bacteriana, ocasionalmente levando à inflamação da mucosa gástrica ou um risco maior de supercrescimento no intestino delgado, que em geral é relativamente estéril.. 28.

(30) A microbiota do intestino delgado consiste em 103-104 UFC/ml do íleo proximal, com predominância de bactérias gram-positivas aeróbicas, e 1011-1012 UFC/ml do íleo distal, com concentração de bactérias gram-negativas aneróbicas. O curto espaço de trânsito através do intestino delgado não permite maior crescimento bacteriano. Ao contrário, no cólon, no qual o tempo de trânsito é mais prolongado, entre outros fatores, ocorre, o estabelecimento de uma microbiota bastante rica. O trato gastrointestinal humano contém aproximadamente 1014 bactérias, representando mais de 500 espécies diferentes. No intestino grosso, há três níveis distintos que podem ser observados: a microbiota dominante (109-1011 UFC/ml de conteúdo), constituída somente por bactérias anaeróbias estritas: Bacteroides, Eubacterium, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Bifidobacterium; a microbiota subdominante (107-108 UFC/ml de conteúdo), predominantemente anaeróbia facultativa: Escherichia coli, Enterococcus faecalis e algumas vezes Lactobacillos e a microbiota residual (< 107 UFC/ml de conteúdo), contendo uma grande variedade de microrganismos procarióticos: Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Veillonella, além de eucarióticos: leveduras e protozoários. Em diferentes regiões do trato gastrointestinal estão presentes grupos específicos de micro-organismos, que são capazes de produzir uma grande variedade de compostos, com efeitos variados na fisiologia. Esses compostos podem influenciar a nutrição, o metabolismo, a eficácia de drogas, a carcinogênese e o processo de envelhecimento, assim como a resistência do hospedeiro à infecção. O acúmulo de maus-tratos com a função intestinal afeta o equilíbrio da microbiota intestinal, fazendo com que as bactérias nocivas aumentem, configurando uma situação de risco. Algumas destas bactérias podem colonizar o intestino delgado, com sérias consequências, como nutrientes digeridos de forma inadequada e a combinação de toxinas com proteínas, formando peptídeos potencialmente prejudiciais. Este processo é chamado disbiose, um distúrbio cada vez mais considerado no diagnóstico de várias doenças e caracterizado por uma disfunção colônica devido à alteração da microbiota intestinal, na qual ocorre predomínio das bactérias patogênicas sobre as bactérias benéficas. Esse termo foi popularizado na Europa, no final do século XIX.. 29.

(31) Alguns fatores que podem ser atribuídos às causas desta alteração da microbiota intestinal são: o uso indiscriminado de antibióticos, que matam tanto as bactérias úteis como as nocivas e de anti-inflamatórios hormonais e não hormonais; o abuso de laxantes; o consumo excessivo de alimentos processados em detrimento de alimentos crus; a excessiva exposição a toxinas ambientais; as doenças consumptivas, como câncer e síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS); as disfunções hepatopancreáticas; o estresse e a diverticulose. Considera-se também outros fatores que levam ao estado de disbiose, como a idade, o tempo de trânsito e pH intestinal, a disponibilidade de material fermentável e o estado imunológico do hospedeiro. Um dos fatores que concorrem muito para esse desequilíbrio da microbiota intestinal é a má digestão. Nem sempre o estômago está ácido o suficiente para destruir as bactérias patogênicas ingeridas junto com os alimentos, e assim as bactérias nocivas ganham uma boa vantagem sobre as úteis. A fraca acidez estomacal é comum entre pessoas mais idosas, e ainda entre os pacientes com diabetes, que costumam ter deficiência de produção de ácido clorídrico. A integridade intestinal está ligada a um equilíbrio das bactérias intestinais e à nutrição saudável de enterócitos e colonócitos. Uma das principais funções da mucosa intestinal é sua atividade de barreira, que impede as moléculas ou microrganismos antigênicos ou patógenos de entrarem na circulação sistêmica. A mucosa gastrointestinal é composta de células epiteliais que estão bem adaptadas, são finas e semipermeáveis, com junções firmes entre as células. Quando a mucosa é rompida, a permeabilidade intestinal pode ocorrer e as bactérias do intestino, alimento não digerido ou toxinas podem se translocar por essa barreira. A translocação bacteriana é a passagem potencial de bactérias do lúmen intestinal ou de endotoxinas através da mucosa epitelial do trato gastrointestinal para o sangue ou sistema linfático e inicia uma resposta inflamatória sistêmica. A exata etiologia da alteração da permeabilidade intestinal não é clara, porém, a ingestão dietética e o desequilíbrio bacteriano no intestino foram sugeridos como fatores. A disbiose torna-se ainda mais deletéria quando se combina com outros distúrbios, como o aumento da permeabilidade intestinal. Em um quadro de microbiota anormal, ocorre uma. 30.