Parecer do Grupo de Avaliação de Tecnologia em Saúde 14/2007

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Grupo de Avaliação de Tecnologias em Saúde

Parecer do

Grupo de Avaliação de

Tecnologia

em Saúde

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14/2007

Tema: cefalosporinas de terceira e quarta

gerações

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I – Data:

19/04/2007

II – Grupo de Estudo:

Dra. Célia Maria da Silva

Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra. Izabel Cristina Mendonça Alves

Dra. Sandra Avelar Sapori de Oliveira Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles

Bibliotecária: Mariza Cristina Torres Talim

III – Tema:

Cefalosporinas de terceira e quarta gerações

IV – Especialidade(s) envolvida(s):

Infectologia, Pediatria, Clínica Médica, Terapia Intensiva

V – Questão Clínica / Mérito:

Qual o papel das cefalosporinas de 3a. e 4a. gerações no tratamento de pacientes com infecções graves? A emergência de resistência bacteriana restringe o seu uso? Quais os critérios para a sua utilização?

VI – Enfoque:

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VII – Introdução:

As cefalosporinas vêm sendo utilizadas na prática clínica desde 1960. Tornaram-se agentes chave no arsenal antimicrobiano, com uso disseminado devido sua atividade antibacteriana favorável e perfil de segurança.

Cephalosporium acremonium, primeira fonte de cefalosporinas, foi isolado em 1948 por Brotzu, na costa marítima da Sardenha, próximo a uma descarga de esgoto. O núcleo ativo C dos antibióticos derivado desse fungo foi isolado e com a adição de cadeias laterais, foi possível produzir compostos semi-sintéticos com atividade antibacteriana muito mais alta do que as substâncias similares.

A cefalosporina C contém uma cadeia lateral derivada do ácido D-α-aminoadípico. Subseqüentemente este composto foi modificado pela adição de diferentes cadeias laterais para criar toda a família de antibióticos cefalosporínicos. Parece que modificações na posição 7 do anel β-lactâmico são associadas com alteração da atividade bacteriana e na posição 3 do anel diidrotiazina são associadas com mudanças no metabolismo e propriedades farmacocinéticas das drogas.

O peptidoglicano é um componente heteropolimérico da parede celular que confere estabilidade mecânica rígida devido sua estrutura em rede altamente cruzada. Nos microrganismos gram-positivos há 50 a 100 moléculas unidas, mas somente uma a duas moléculas em bactérias gram-negativas. No último estágio de síntese do peptideoglicano a síntese é inibida pelos antibióticos β-lactâmicos e glicopeptídicos como a vancomicina (que apresenta mecanismo diferente dos β-lactâmicos).

Embora a inibição da transpeptidase seja importante, há alvos adicionais para a ação de penicilinas e cefalosporinas. Existem as proteínas coletivamente nominadas proteínas ligadoras de penicilinas (PBPs). Todas as bactérias têm várias dessas entidades, por exemplo, o Staphilococcus aureus tem quatro PBPs, enquanto que a Escherichia coli tem pelo menos sete. As PBPs variam

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em suas afinidades por diferentes β-lactâmicos, embora as interações eventualmente se tornem covalentes.

A lise da bactéria que é exposta ao antibiótico β-lactâmico ultimamente é dependente da atividade das enzimas autolíticas da parede celular (autolisinas ou mureínas hidrolases). Entretanto, inibição da atividade de outras PBPs pode causar lise retardada (PBP 2) ou produção de formas filamentosas longas de bactérias.

As cefalosporinas são classificadas por gerações, com os agentes de 1ª. geração apresentando atividade contra os gram-positivos e modesta ação contra os gram-negativos. As de 2ª. geração têm alguma melhora da atividade contra os gram-negativos, incluindo agentes com atividade anaeróbica.

A terceira geração apresenta atividade contra agentes gram-positivos, mas muito mais ativas contra as Enterobacteriaceae, incluindo cepas produtoras de

β-lactamases. Uma subclasse de cefalosporinas de terceira geração (ceftazidima e cefoperazona) também é ativa contra a Pseudomonas aeruginosa.

A cefotaxima é resistente a muitas das β-lactamases, mas não àquelas de espectro estendido (ESBLs). Tem boa atividade contra numerosas bactérias aeróbicas gram-positivas e gram-negativas, mas atividade precária contra B. fragilis, em comparação com a clindamicina e o metronidazol.

A ceftriaxona tem atividade in vitro semelhante à da cefotaxima, porém é menos ativa contra S. pneumoniae e tem maior atividade contra o B. fragilis. Apresenta meia vida de 8 horas e pode ser administrada de 24/24 horas (para meningite de 12/12 horas).

A ceftazidima possui de 25% até a metade da atividade da cefotaxima por peso contra gram-positivos. Seu espectro de atividade contra as Enterobacteriaceae é muito semelhante, porém é mais ativa contra Pseudomonas e outras bactérias gram-negativas. Tem pouca atividade contra o B. fragilis. É mais ativa contra a Pseudomonas do que a piperacilina (1).

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Tabela 1. Propriedades farmacocinéticas das cefalosporinas de terceira geração (1):

Drogas

Propriedades cefotaxima ceftriaxona ceftazidima Meia vida 1 hora 8 h 1,5 h Via de excreção Renal (metabolizada) Renal renal Características

especiais Tto. meningites (pp. neonatal) > meia vida Atividade anti- Pseudomonas Doses (IV) 1-2 g/dose

(3-4x/dia) 1-2g/dose (1-2 x/dia) 1-2g/dose (2-3x/dia) Correção insuf. renal Sim Sim Sim Reações adversas Hipersensibilidade-

reações GI

Idem idem

As cefalosporinas de 4a. geração são representadas pela cefepima e cefpiroma. São indutores fracos de β-lactamases tipo I induzidas por cromossomas e de algumas β-lactamases de espectro estendido mediadas por plasmídios (como TEM-3 e TEM-10). Os agentes de quarta geração são úteis para tratamento empírico de pacientes com infecções graves, hospitalizados, quando os patógenos potenciais podem ser agentes gram-positivos, Enterobacteriaceae e Pseudomonas.

Nenhuma das cefalosporinas tem atividade confiável contra: S. pneumoniae resistente à penicilina, S. epidermidis e outros estafilococos coagulase-negativos resistentes a meticilina, Enterococcus, L. monocytogenes, Legionella pneumophila, L. micdadei, C. difficile, Xanthomonas maltophilia, Campylobacter jejuni e Acinetobacter sp.

Tabela 2. Propriedades farmacocinéticas das cefalosporinas de 4a. geração (2,3): Cefalosporinas de 4a. geração

Propriedades cefepima Cefpiroma Meia vida e eliminação 2 h 1,7 a 2,3 h Via de excreção renal (não modificada) renal Espectro bacteriano gram + e gram – aeróbios,

Pseudomonas (atividade moderada)

Idem

Doses (IV) 2g/dose (2xdia) 2g/dose (3xdia) Correção para ins. renal Sim Sim

Reações adversas Hipersensibilidade e alt. GI Idem

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Embora a maioria das bactérias contenha PBPs os antibióticos β-lactâmicos não podem eliminar ou mesmo inibir todas as bactérias.

O mecanismo de resistência mais prevalente é a destruição desses fármacos por hidrólise do anel β-lactâmico. As cefalosporinas de 3a. geração são mais sensíveis à hidrólise pelas β-lactamases induzíveis e codificadas por cromossomas (tipo I). A indução de produção de β-lactamases tipo I com o tratamento de infecções causadas por gram-negativos aeróbios (particularmente Enterobacter sp., Citrobacter freundii, Morganella, Serratia, e Providência e P. aeruginosa) com cefalosporinas de segunda ou terceira geração e/ou imipenem pode levar a resistência a todas as cefalosporinas de terceira geração.

Vários outros mecanismos de resistência podem ser envolvidos. Os microrganismos podem ser naturalmente resistentes devido a estrutura diferente das PBPs e não permitir a ação das drogas ou desenvolver PBPs com alto peso molecular inatingíveis pelos β-lactâmicos. Pode haver recombinação inter-espécies bacterianas, o que diminui a afinidade do antibiótico pelas PBPs.

A resistência pode ser adquirida por alteração genética ou via plasmídio transmitido a outras bactérias.

A densidade bacteriana, bem como a idade da infecção influenciam na atividade dos antibióticos β-lactâmicos.

Muitos fatores são envolvidos, mas a fase de crescimento rápido das bactérias (fase logarítmica) permite maior ação antibiótica. A presença de pus, pH baixo, ou baixa tensão de oxigênio não parecem influenciar na ação. Entretanto, as bactérias que sobrevivem em meio intracelular do hospedeiro são protegidas da ação dos β-lactâmicos.

A resistência bacteriana aos β-lactâmicos continua a crescer dramaticamente. Os mecanismos envolvem não somente a produção das β-lactamases, mas alterações nas proteínas ligadoras de penicilina e aumento da entrada e efluxo

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do antibiótico pelos poros das membranas celulares dos microrganismos, não permitindo a ação dos antimicrobianos (1).

VIII – Registro ANVISA:

CLORIDRATO DE CEFEPIMA - 25351.161264/2002-50

CEFTRIAXONA SÓDICA - 25351.008453/0081

CEFTAZIDIMA PENTAHIDRATADA - 25351.026142/2003-07

CEFOTAXIMA SODICA - 25000.047015/99-94

IX – Metodologia

1. Bases de dados pesquisadas: Bireme (Cochrane Library, Lilacs), Medline (Pub Med).

2. Palavras-chave utilizadas: third and fourth generation cephalosporins/cefalosporinas de terceira e quarta gerações; cefotaxime/cefotaxima; ceftriaxone/ceftriaxona; ceftazidime/ceftazidima; cefepime/cefepima.

3. Desenhos de estudos procurados: revisão sistemática de ensaios clínicos controlados e randomizados, metanálises, estudos prospectivos, série de casos, artigos de revisão.

4. A pesquisa bibliográfica foi realizada no período 1995 a 2007.

5. Resultados encontrados e selecionados: 1 livro texto, 4 artigos de revisão, 3 ensaios clínicos, 1 inquérito epidemiológico, análise laboratorial seriada, 3 estudos descritivos.

6. População incluída: pacientes com infecções graves hospitalares e pacientes externos em uso de antibióticos.

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X – Revisão Bibliográfica:

Cefepima perfil microbiológico e atualização (4)

Kessler, em 2001 fez uma revisão narrativa sobre o perfil microbiológico e atualização da cefepima.

Este fármaco é o protótipo das cefalosporina de quarta geração. As mudanças estruturais fazem com que a cefepima aumente a permeabilidade para a membrana externa das bactérias gram-negativas. Esses avanços estruturais tornaram a cefepima mais estável às β-lactamases e aumentando sua afinidade por proteínas ligadoras de penicilinas (PBPs) que são sítios alvo de ação das cefalosporinas.

A cefepima possui atividade antibacteriana in vitro comumente por bactérias que produzem beta-lactamases grupo 1 de Bush, como Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter sp., Citrobacter sp., Morganella sp., Proteus sp. e Serratia sp., as quais são resistentes a outros β-lactâmicos, inclusive cefalosporinas de terceira geração.

A cefepima é mais ativa contra Enterobacteriaceae, incluindo cepas produtoras de β-lactamases de espectro estendido (ESBLs), do que as cefalosporinas de terceira geração e possui atividade contra os gram-negativos.

Várias pesquisas têm sido feitas para compreender porque a cefepima é menos afetada por certos mecanismos de resistência do que as cefalosporinas de 3ª. geração. A cefepima tem demonstrado boa atividade in vitro a espécimes clínicos isolados resistentes à ceftazidima.

Mecanismo de ação:

A cefepima e outras cefalosporinas de 4ª. geração penetram os poros da membrana externa em índices muito mais altos do que as cefalosporinas de 3ª. geração. A penetração mais rápida permite a maior concentração do antibiótico

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no espaço periplasmático das bactérias gram-negativas. Quando as cefalosporinas de 3ª. geração foram introduzidas na prática clínica, quase todos os espécimes clínicos isolados eram susceptíveis a estes agentes. Infelizmente, a resistência bacteriana desenvolveu-se rapidamente. Mais alarmante foi o desenvolvimento de resistência entre os patógenos clinicamente significantes tais como Enterobacter sp, Citrobacter sp e Pseudomonas aeruginosa, através da produção de altos níveis de β-lactamases Amp C Bush do grupo 1. As cefalosporinas de 4ª. geração, como a cefepima, têm menor afinidade pelas β-lactamases do que as cefalosporinas de 3ª. geração.

A resistência da Klebsiella sp e E. coli às cefalosporinas de 3ª. geração é mediada puramente pela produção de mutantes protéicos. Em geral, o nível de resistência antibiótica introduzida pela aquisição de ESBLs é maior contra a ceftazidima.

Há substancial evidência de que a cefepima possui boa atividade in vitro contra as Enterobactericeae produtoras de ESBLs.

A susceptibilidade da cefepima e outros agentes antimicrobianos freqüentemente varia nas diferentes regiões geográficas e em níveis locais, entre os deferentes hospitais e clínicas.

Comentário do GTAS:

Estudo de revisão narrativa.

Nível de evidência e grau de recomendação não se aplicam.

Papel das cefalosporinas de quarta geração no tratamento de infecções graves em pacientes internados (5)

A farmacocinética de um agente antibacteriano usado em terapia empírica, em monoterapia deveria apresentar número de dosagem conveniente com boa segurança. Além disso, esse antibiótico deve apresentar amplo espectro de atividade cobrindo os patógenos suspeitos. As cefalosporinas de quarta

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geração têm boa atividade in vitro contra microrganismos gram-positivos, incluindo Streptococcus pneumoniae, Streptococcus do grupo viridans, e estafilococos meticilina sensíveis (MSSA). As cefalosporinas de 4a. geração apresentam dosagem conveniente (2x/dia), boa penetração no fluído cerebroespinhal e secreções brônquicas, maior penetração na membrana bacteriana e maior estabilidade à hidrólise pelas β-lactamases.

O uso não restritivo das cefalosporinas de terceira geração levou ao aumento da porcentagem de pacientes com espécies de Enterobcteriaceae mutantes. As infecções nosocomiais representam sério problema, sendo a pneumonia a causa mais comum com alta morbimortalidade, aumento da permanência hospitalar e com os gastos na saúde.

Potencialmente, as cefalosporinas de 4a. geração podem ser usadas para tratamento de infecções do trato respiratório, urinário, sepse, infecções de pele, meningites dentro outras, adquiridas no ambiente hospitalar.

Comentário do GTAS:

Estudo de revisão narrativa.

Nível de evidência grau de recomendação não se aplicam.

Tratamento de pneumonia em pacientes hospitalizados – resultado de um estudo clínico multicêntrico utilizando uma cefalosporina de quarta geração (cefepima) (6)

Em estudo prospectivo, multicêntrico e não comparativo, Medeiros (1999), avaliou a eficácia e segurança da cefepima no tratamento de pneumonia grave, em pacientes hospitalizados, com idade superior a 18 anos.

Foram tratados 148 pacientes, 62 com pneumonia hospitalar, 34 com pneumonia comunitária e 52 formas indefinidas. Setenta e um hospitais participaram do estudo durante o período de junho a setembro de 1997. Pneumonia hospitalar foi definida como aquela que se desenvolvia no período superior a 72 horas após a internação. Para o diagnóstico de pneumonia

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comunitária o paciente deveria apresentar à admissão ou nas primeiras 72 horas de hospitalização, radiografia de tórax com infiltrado pulmonar, sem evidências de outras causas, e presença de dois dos seguintes critérios: a) febre (temperatura axilar >38°), b) leucocitose com mais 10.000 leucócitos/mm3_{, c) tosse produtiva com escarro purulento d) dispnéia, e) dor}

torácica ventilatório- dependente.

A pneumonia hospitalar foi definida de acordo com um dos critérios: a) macicez ou submacicez à percussão ou estertores crepitantes torácicos, além de pelo menos mais um dos seguintes: aparecimento de escarro purulento ou mudança nas suas características à admissão hospitalar, microrganismo isolado na hemocultura, ou no lavado bronco-alveolar ou biópsia pulmonar, evidência histológica de pneumonia ou exame radiográfico de tórax com mudança ou progressão de infiltração, consolidação, cavitação ou derrame pleural.

A posologia utilizada foi 1 a 2 gramas a cada 8 ou 12 horas, de acordo com a gravidade do quadro. Ajustes de doses para insuficiência renal foram feitas, quando necessários.

O uso de antifúngicos (fluconazol ou anfotericina) foi permitido. Se houvesse suspeita de pneumonia aspirativa eram adicionados metronidazol ou clindamicina. Foram colhidas amostras de cultura em período não superior a 48 horas antes do início do tratamento.

Para avaliação quanto à eficácia e segurança foram utilizados parâmetros clínicos e laboratoriais.

A maioria dos pacientes, tanto com pneumonia comunitária como hospitalar, apresentava doenças crônicas prévias, principalmente doença pulmonar obstrutiva crônica.

As respostas bacteriológicas foram classificadas como erradicação, falha, super-infecção e resposta indeterminada.

As respostas clínicas foram classificadas como resolução, resolução parcial e falha.

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As bactérias gram-negativas foram associadas a 78,6% das pneumonias hospitalares e a 40% das comunitárias. Nas pneumonias hospitalares as bactérias mais encontradas foram: Pseudomonas aeruginosa (5), Pseudomonas sp (7), Klebsiella sp (6), E. Coli (3), Acinetobacter baumannii (2), Staphylococcus aureus (3), Streptococcus pneumoniae (3), outras (5). Os germes mais encontrados nos pacientes com pneumonia comunitária foram: Streptococcus pneumoniae (2), S aureus (1), Pseudomonas aeruginosa (2), Klebisiella pneumoniae (2).

A eficácia clínica foi observada em 137 de 148 pacientes (92,56%), resolução parcial em 20,27%, cura em 72,29% e falha terapêutica em 6,75%.

Eventos adversos foram observados em 3,38% dos pacientes, sendo plaquetopenia em 0,67%, diarréia 0,67%, alteração de consciência (0,67%) e reação alérgica (0,67%).

Concluiu que a cefepima é boa opção para tratamento de pacientes com pneumonia hospitalar e pneumonia comunitária grave.

Comentário do GATS:

O próprio autor faz ressalvas ao trabalho pelo fato de ser

um estudo aberto e não comparativo, embora com casuística adequada, de caráter multicêntrico e prospectivo.

Nível de evidência 2C Grau de recomendação B.

Cefepima versus ceftriaxona para tratamento empírico de pacientes internados com pneumonia adquirida na comunidade (7)

Em 1998 Zervos e Nelson avaliaram a segurança e eficácia da cefepima em comparação com a ceftriaxona, no tratamento empírico de pneumonia adquirida na comunidade. Foram avaliados os resultados de estudo comparativo, aberto, randomizado e multicêntrico que incluiu 115 pacientes adultos com pneumonia.

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O tratamento foi realizado por via venosa com cefepima (2g de 12/12 horas) ou ceftriaxona (1g de 12/12 horas) durante 5 a 10 dias, máximo 14 dias. Os desfechos clínicos (cura ou melhora) foram favoráveis e comparáveis com ambas as drogas nos braços de tratamento para cefepima e ceftriaxona (95% x 97,8%), IC (-5,1 a +10,8%). As principais bactérias isoladas nos pacientes de ambos os grupos foram: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Staphylococcus aureus. Ambos os tratamentos foram bem tolerados e a eficácia e segurança da cefepima foram comparáveis às da ceftriaxona.

Comentário da GATS:

Interessante observar que as opções terapêuticas para tratamento de pneumonia comunitária não deveriam incluir, como primeira linha, as cefalosporinas de 3a. e 4a. gerações.

Os patógenos isolados no estudo não são alvos propostos para tratamento com cefalosporinas de terceira e nem de quarta gerações. Nível de evidência 2B Grau de recomendação: B

Cefepima versus imipenem-cilastaina para tratamento de pneumonia nosocomial em pacientes de unidade de cuidados intensivos: um estudo multicêntrico, cego para o coordenador, prospectivo e randomizado (8)

A pneumonia nosocomial é a infecção mais freqüente entre pacientes de unidades de terapia intensiva. Ocorre em 10% a 20% desses pacientes e está associada com elevado índice de morbidade e mortalidade, que varia de 22% a 72%. O uso adequado de terapêutica antibiótica é um fator independente preditivo de mortalidade e morbidade geral atribuídas à pneumonia. Uma vez que nem sempre o agente etiológico é conhecido ao diagnóstico, é necessário que a terapia empírica empregue antibiótico de amplo espectro com atividade contra os agentes mais prevalentes nas pneumonias nosocomiais como:

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Pseudomonas aeruginosa, membros da família das Enterobacteriaceae, ou Staphylococcus aureus.

Nesse estudo randomizado, multicêntrico, cego para o coordenador, comparou-se o uso de cefepima (2g 3x/dia) com imipenem-cilastatina (500 mg 4x/dia) no tratamento de pneumonia nosocomial. Foram avaliados 209 pacientes em 13 centros de seis países europeus.

O objetivo primário deste estudo foi comparar a resposta clínica da cefepima com a associação imipenem-cilastatina. O segundo objetivo foi comparar a resposta bacteriológica obtida com os dois tratamentos. Além disso, foi avaliada a segurança do tratamento depois de 72 horas até o final. A não inferioridade da cefepima em relação ao imipenem-cilastatina foi estabelecida como a diferença entre as taxas de respostas menor ou igual a 15%.

De 209 pacientes que preencheram os critérios de eleição para o estudo, respostas favoráveis foram alcançadas em 76 de 108 (70%) para pacientes tratados com cefepima e 75 de 101 (74%) para aqueles tratados com imipenem-cilastatina. O IC para a diferença entre as taxas de resposta (-16 a 8%) foi inferior ao estabelecido no início do trabalho como limite de não inferioridade. Além disso, o tratamento de pneumonia causada por organismos produtores de ESBLs falhou em 4 de 13 pacientes tratados com a cefepima e nenhuma falha no grupo do imipenem (de 10 pacientes tratados). Entretanto a eficácia clínica dos dois tratamentos pareceu similar em análise secundária de intenção de tratar. O índice de erradicação bacteriana foi similar nos dois grupos, assim como a ocorrência de efeitos adversos. As conclusões do trabalho foram: a cefepima pareceu menos efetiva contra as bactérias produtoras de ESBLs, mas resistência primária e secundária ao imipenem foi mais comum para Pseudomonas aeruginosa; a seleção de agente único para tratamento de pneumonia nosocomial deveria ser indicada pelos padrões locais de resistência.

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Estudo bem desenhado, entretanto o pesquisador modificou o desenho a partir da análise inicial proposta, quando o resultado foi desfavorável à droga de estudo (IC amplo).

Conflitos de interesse: estudo financiado pela indústria farmacêutica. Nível de evidência 2B. Grau de recomendação B

Padrões de sensibilidade aos antimicrobianos das Enterobacteriaceae causadoras de infecções intra-abdominais na Espanha, resultados do estudo SMART 2003 (9)

Baquero et al (2006) publicaram os padrões de sensibilidade aos antimicrobianos das Enterobacteriaceae causadoras de infecções intra-abdominais na Espanha, com os resultados do estudo SMART 2003.

O estudo SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistence Trends) é um programa de vigilância da resistência antimicrobiana de microrganismos isolados de infecções abdominais.

Nessa subanálise avaliou-se o padrão de sensibilidade em 13 centros espanhóis em 2003.

Confirmou-se a presença de β-lactamases de espectro ampliado para as cepas cujas CIM fossem ≥ 2mg/l para ceftriaxona, ceftazidima e cefepima, mediante comparação das CIM da cefepima com ou sem ácido clavulânico (10mg/l). Foram isoladas 981 enterobactérias de 840 pacientes. Trezentos e noventa e oito desses microrganismos foram adquiridos em comunidade (41%). Os microorganismos mais encontrados foram: E. coli num total de 571 cepas (58%), Klebsiella sp 153 cepas (16%), Enterobacter sp 97 cepas (10%), Proteus sp 63 cepas (6%).

Cento e noventa e uma cepas de 176 pacientes eram produtoras de β-lactamases induzíveis (19%). Os carbapenêmicos e a amicacina foram os antimicrobianos mais ativos contra as enterobactérias (sensibilidade ≥ 99%).

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Foram detectadas ESBLs em 61 (6%) dos isolados, sendo mais freqüente na E. Coli, Klebsiella sp (20%), e Enterobacter sp (8%).

A emergência de resistência aos antimicrobianos entre os patógenos adquiridos na comunidade e hospital tem se tornado um problema global, representando um grande desafio quando se objetiva o tratamento de infecções graves.

Conseqüência: programas de vigilância da resistência aos antimicrobianos para obtenção de dados precisos, atualizados são de grande utilidade para determinar freqüência e locais de resistência e avaliação da possibilidade de disseminação.

O SMART, estudo de nível mundial iniciado em 2002, é um programa de vigilância à resistência antimicrobiana, desenhado para monitorização longitudinal da implicação das bactérias gram-negativas e anaeróbios e facultativos nas infecções intra-abdominais, tanto de aquisição comunitária, como intra-hospitalar e seus padrões de resistência.

Apesar dos quase 20 anos de uso dos carbapenêmicos a resistência a estes antibióticos continua sendo muito rara (<0,005%) entre as enterobactérias. Documento recente de consenso espanhol sobre protocolos de antibióticos para tratamento de infecções intra-abdominais não se recomenda o uso de fluoroquinolonas devido elevada prevalência de cepas de E. coli resistentes. As enterobactérias comunitárias foram mais sensíveis às quinolonas, assim como os outros antibióticos estudados.

Os resultados confirmam a participação de enterobactérias produtoras de β -lactamases de espectro estendido em infecções intra-abdominais adquiridas na comunidade.

A alta freqüência de cepas produtoras de ESBLs é notável (25%) e sugere que as cefalosporinas de terceira e quarta gerações poderiam deixar de ser eleição idônea para tratamento empírico de infecções intra-abdominais.

No estudo os carbapenêmicos foram muito ativos contra as Enterobacteriaceae produtoras de ESBLs. Estes resultados apoiariam a recomendação de que os

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carbapenêmicos sejam considerados antibióticos de eleição para tratamento de infecções graves intra-abdominais causadas ou suspeitadas pelas cepas ESBLs.

Infelizmente, o uso de carbapenêmicos grupo II (imipenem, meropenem) tem sido associado ao aparecimento de espécies bacterianas resistentes aos carbapenêmicos como Pseudomonas sp e Stenotrophomonas maltophilia. Alguns autores têm argumentado que o ertapenem (carbepenêmico grupo I), poderia ser usado para o tratamento das infecções intra-abdominais graves causadas pelas bactérias produtoras de ESBLs, já que sua baixa atividade sobre as bactérias não fermentadoras e colonizadoras em comparação com os do grupo II, minimiza a pressão seletiva que conduz ao aparecimento de resistência.

Em outro estudo, a amicacina também se mostrou ativa contra os patógenos produtores de ESBLs. Entretanto, recomenda-se que o uso de aminoglicosídeos para infecções graves causadas por bactérias produtoras de ESBL se limite a tratamentos em combinação com β-lactâmicos.

Comentário da GATS.

Conflitos de interesse: estudo prospectivo de avaliação laboratorial financiado pela indústria farmacêutica e três dos autores são empregados nas mesmas.

Vigilância européia de consumo de antimicrobianos (ESAC): uso de cefalosporinas na Europa, em pacientes não hospitalizados (10)

Coenen et al publicaram os dados do uso de cefalosporinas em pacientes externos de 25 países da Europa, dentro do projeto ESAC (The European Surveillance of Antimicrobial Consumption “ESAC” project): rede internacional de sistema de vigilância, com o objetivo de coletar dados de consumo de

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antibióticos em saúde pública, passíveis de análise, em todos os países europeus.

Os dados foram coletados no período de 1997 a 2003, englobando o uso de todas as cefalosporinas (inclusive de quarta geração). Utilizaram a codificação estabelecida pela WHO (Organização Mundial de Saúde) para as diversas substâncias cefalosporínicas e expressos em DDD (doses diárias definidas) por 1000 habitantes por dia (DID).

O uso das cefalosporinas variou com um fator de 270 entre os países com o maior índice (6,18 DID) na Grécia e o menor (0,02 DID) na Dinamarca. Cefalosporinas de primeira, segunda e terceira gerações foram usadas mais em 6, 16 e 3 países respectivamente. O uso de cefalosporinas de quarta geração (principalmente cefepima) foi observado em 11 países.

Houve decréscimo do uso de cefalosporinas em 13 países no período de 1997 a 2003, sendo que na França observou-se redução de 1 DID. Relativo aumento de cefalosporinas de segunda geração (cefuroxima, principalmente) ou cefalosporinas de terceira geração (principalmente cefpodoxima ou cefixima) até mais de 10% em 12 países que coincidiu com a redução igualmente importante no uso das cefalosporinas de primeira geração em 8 países (principalmente cefadroxil, cefalexina ou cefatrizina). Houve aumento do uso de cefalosporinas de primeira geração em 6 países e/ou redução substancial nas cefalosporinas de segunda geração.

Na França houve aumento do uso de cefalosporinas para tratamento de infecções não complicadas do trato respiratório, com etiologia presumida, a despeito de nenhuma recomendação para uso de cefalosporinas para esta indicação. O elevado uso foi devido principalmente à prescrição de cefalosporinas de terceira geração via oral (cefpodoxima e cefixima). Elas não alcançam níveis de MIC adequados para eliminação do Streptococcus pneumoniae e induz à resistência bacteriana.

A WHO introduziu uma nova classificação para as cefalosporinas em 2005 com adoção de códigos para as várias gerações dessa classe de antibióticos. Na

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prática clínica e em pesquisas, adota-se a classificação por quatro gerações. Não há consenso quanto a racionalidade desta classificação, com críticas, pois a expansão da família de cefalosporinas com novas gerações foi meramente dirigida pelo mercado farmacêutico e não necessariamente baseada em diferenças substanciais no seu espectro ou outras características. Mas mesmo que a classificação atual não seja ideal, ela possibilitou que a ESAC descrevesse o uso de 40 dessas drogas na Europa, através da análise dos dados baseada na classificação codificada da WHO.

Concluíram que a variação no uso de antibióticos na Europa é ampla para essa classe de antibióticos. Isto sugere que essas drogas são prescritas inadequadamente, em muitos países.

Comentário do GATS: estudo descritivo.

Grau de evidência e nível de recomendação não se aplicam.

Atividade antimicrobiana in vitro da cefpiroma em comparação com outros beta-lactâmicos de amplo espectro contra 804 amostras clínicas de nove hospitais brasileiros (11)

Já que a produção de β-lactamases é o mecanismo mais importante de resistência aos antibióticos β-lactâmicos em bactérias gram-negativas, o desenvolvimento de novas drogas tem contemplado a criação de agentes mais resistentes à hidrólise por essas enzimas.

As β-lactamases de espectro ampliado (ESBLs) representam outro grupo clinicamente importante, produzidas pelas enterobactérias. As ESBLs são mediadas por genes plasmidiais não induzíveis e conferem resistência às cefalosporinas de terceira geração, como a cefotaxima e ceftazidima e ao aztreonam. Foram descritas primeiramente na Klebsiella sp, porém também demonstradas na E. coli e Proteus sp. O grau de resistência que essas enzimas conferem pode variar de um β-lactâmico para outro e essa resistência é dificilmente detectada pelos métodos tradicionais de testes de sensibilidade aos antimicrobianos.

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A cefpiroma é uma cefalosporina de quarta geração. Sua estrutura molecular é semelhante às das cefalosporinas de terceira geração, com modificações que propiciam maior estabilidade à hidrólise pelas β-lactamases, principalmente às de classe I e maior permeabilidade pela membrana externa de bactérias gram-negativas.

Em 1998 Sader et al publicaram os resultados da comparação da cefpiroma com cefalosporinas de terceira geração (ceftriaxona, ceftazidima) e imipenen em um estudo multicêntrico, envolvendo nove hospitais de seis cidades em quatro estados brasileiros.

Foram estudadas 804 amostras clínicas isoladas em pacientes internados em UTI (unidade de terapia intensiva) ou unidades de onco-hematologia, no período de junho a novembro de 1995, quando a cefpiroma ainda não era disponível. Essas unidades foram selecionadas pelo fato de apresentar taxas altas de infecções por bactérias multirresistentes, para as quais novas opções terapêuticas podem ser necessárias.

A cefpiroma apresentou atividade 2 a 32 vezes superior àquela apresentada pelas cefalosporinas de terceira geração e semelhante à apresentada pelo imipenen.

As porcentagens de enterobactérias sensíveis foram: 88% para cefpiroma, 69% para as cefalosporinas de terceira geração e 96% para imipenen. O espectro de ação da cefpiroma foi maior ou igual ao imipenem contra as espécies Citrobacter freundii, E. aerogenes, Morganella morganii e Serratia marcescens. Contra o Acinetobacter SP a cefpiroma foi ligeiramente mais ativa que a ceftazidima, porém as porcentagens de resistência foram muito altas para esses compostos (84% e 88% respectivamente). Para Pseudomonas aeruginosa as atividades da cefpiroma, ceftazidima e imipenem foram semelhantes. Para as bactérias aeróbias gram-positivas a cefpiroma foi de 4 a 16 vezes mais ativa que as cefalosporinas de terceira geração. Para o Staphilococcus epidermidis e outras espécies de estafilococos coagulase-negativos a cefpiroma foi ligeiramente superior ao imipenem, porém contra as

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bactérias gram-positivas avaliadas, o imipenem apresentou atividade um pouco superior.

Conclusão: os resultados evidenciaram, que no Brasil, a cefpiroma apresentou espectro de ação superior às cefalosporinas de terceira geração contra bactérias negativas (Enterobacteriáceae não fermentadoras) e gram-positivas e semelhante ao do imipenem contra algumas espécies de enterobactérias e contra a P. aeruginosa.

Efeito na mudança do formulário antibiótico nos padrões de resistência hospitalar (12)

O aumento dos índices de infecções por negativos e bactérias gram-positivas é, em parte, causado pelo uso indiscriminado de cefalosporinas de terceira geração.

Em trabalho retrospectivo de hospital universitário de Kentucky (2002) foram analisados o uso de antibióticos e resistência bacteriana 6 meses antes e 6 meses após a introdução de novo formulário farmacêutico, que incluiu as cefalosporinas de 4a. geração.

Foram incluídos no estudo todos os pacientes hospitalizado com espécimes isolados de VRE (enterococcus vancomicina resistente), CRKP (Klebsiella pneumoniae ceftazidima resistente), MRSA (estafilococo meticilina-resistente) PRPA (Pseudomonas aeruginosa piperacilina-resistente) e CRPA (Pseudomonas aeruginosa ceftazidima-resistente).

O uso de ceftazidima caiu de 9.600 a 99 g e a cefotaxima de 6.314 g a 732 g, o que representou diminuição combinada de 89%. O uso da cefepima alcançou 5.396 g, e houve redução significativa (p<0,005) para cepas CRPK, PRPA e CRPA.

As infecções por MRSA permaneceram quase inalteradas e as causadas por VRE aumentaram significativamente.

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A introdução da cefepima reduziu o uso geral das cefalosporinas de terceira geração e fez diminuir as taxas de infecção por CRPA, PRPA e CRPA.

Nível de evidência: 2C. Grau de recomendação: B.

Diferenças nos padrões de resistência bacteriana às cefalosporinas de terceira e quarta gerações e piperazina/tazobactam entre os isolados de Klebsiella pneumoniae e Escherichia coli após política de restrição de um hospital de cuidados terciários na Grécia (13)

A resistência bacteriana está em expansão continuamente, entre muitas espécies bacterianas, principalmente as causadoras de infecções nosocomiais. Entre os diferentes fatores de risco implicados neste aumento citam-se: internações prolongadas, admissão em unidades de terapia intensiva e do uso aumentado de antibióticos. A seleção de bactérias produtoras de β-lactamases de espectro estendido (ESBLs) é o maior problema em todo o mundo. Estudos têm mostrado que o maior fator de risco para seleção dessas bactérias é o uso indiscriminado de cefalosporinas terceira e quarta gerações, carbapenêmicos e quinolonas. A intervenção na terapêutica com redução das cefalosporinas de 3a. e 4a. gerações pela combinação de um β-lactâmico + um inibidor de β -lactamase tem mostrado redução no isolamento de Enterobacteraceae produtoras de ESBLs.

O objetivo desse trabalho foi verificar o impacto produzido pela redução do uso de cefalosporinas de 3a. e 4a. gerações, carbapenêmicos e quinolonas. Procedeu-se à troca pela combinação piperacilina/tazobactam para tratamento empírico de primeira linha em infecções nosocomiais. Foi analisada a resistência geral aos β-lactâmicos, em particular ao índice de isolamento de Klebsiella pneumoniae e Escherichia coli produtoras de ESBLs.

Os dados quanto ao uso de cefalosporinas de 3a. e 4a. gerações e piperacilina/tazobactam foram coletados bimensalmente de um estudo aberto de 2 anos (um ano observacional e 1 ano de intervenção).

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O consumo de ceftazidima reduziu em 64,5%. Entretanto, o uso de cefotaxima e ceftriaxona permaneceu quase inalterado, enquanto que um aumento de 2,8 vezes foi observado para o uso de piperacilina/tazobactam Uma redução significativa ocorreu na resistência para as cefalosporinas de terceira geração para os isolados de K. pneumoniae e a incidência de isolados produtores de ESBLs reduziu notavelmente. Os resultados foram menos evidentes para a Escherichia coli. A despeito do aumento do uso de piperacilina/tazobactam as taxas de resistência das duas bactérias permaneceram quase imutáveis.

Nível de evidência 2C. Grau de recomendação B.

Redução na colonização e infecção nosocomial por bactérias multirresistentes em uma unidade neonatal após instituição de medidas educativas e restrição no uso de cefalosporinas (14)

Calil et al (2001) estudaram a redução na colonização e infecções nosocomiais por bactérias multirresistentes , após adoção de medidas educacionais para a equipe de cuidados e restrição ao uso de cefalosporinas de terceira geração. O estudo foi realizado de outubro de 1995 a dezembro de 1999 dividido em quatro fases.

Fase 1 (estudo transversal): determinação da prevalência de bactérias multirresistentes através de culturas de swabs de cordão umbilical e retal de todos lactentes admitidos na unidade neonatal.

Fase 2 (estudo longitudinal com intervenção): adoção das medidas, no período de 20 de outubro de 1995 a 30 de abril 1996, de coletas de swabs com culturas com 24 h, 72 h, 1 semana e semanalmente até a alta hospitalar, culturas de aspirados traqueais de bebês entubados e cultura de sangue e líquor céfalo-raquidiano na suspeita de infecção. Durante este período foi realizado treinamento com toda a equipe de cuidados com orientações para evitar infecção cruzada, mudança no regime de antibióticos empíricos (troca de cefalosporinas de 3ª.geração para ampicilina+amicacina para infecções

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precoces, e oxacilina+amicacina para infecções tardias). Os dados de todos os recém-nascidos quanto à admissão, evolução e alta foram registrados.

Fase 3: análise mensal de maio a outubro de 1996, com determinação da prevalência de colonização em bebês, verificada na terceira semana do mês, durante os 6 meses após o final da fase longitudinal.

Fase 4: determinação das infecções nosocomiais causadas por bactérias multirresistentes nos recém-nascidos admitidos na unidade neonatal, no período de 1995 a 1999.

Foram consideradas bactérias multirresistentes: estatilococos oxacilina-resistentes e gram-negativos oxacilina-resistentes às cefalosporinas de terceira geração ou aos aminoglicosídios.

No início do trabalho 32% (10/31) dos pacientes estavam colonizados por bactérias multirresistentes (29% por E. cloacae). Na fase 2, 342 pacientes foram avaliados: 33% deles estavam colonizados pela E. cloacae e 10,8% de cepa multirresistente (37/342). Análise de regressão logística mostrou que nutrição parenteral e uso de antibióticos foram os fatores de risco para colonização pela E. cloacae multirresistente. Na fase 3, somente 2 pacientes foram colonizados pela E. cloacae e na fase 4, a análise mostrou redução das infecções por bactérias multirresistentes (18 casos em 1995 e 2/ano até 1999), mostrando a efetividade das medidas adotadas.

Comentário do GATS:

O trabalho mostra como medidas simples e vigilância criteriosa podem reduzir o problema da resistência bacteriana.

Nível de evidência:2C. Grau de recomendação B.

XII- Considerações finais:

A emergência de resistência bacteriana tornou-se grave problema em todo o mundo. A adoção de medidas como restrição ao uso indiscriminado de antibióticos, principalmente cefalosporinas de terceira geração. Medidas

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educativas para redução de infecção cruzada, como lavagem de mãos e adoção de programas de controle de infecção hospitalar formulados em todas as comissões hospitalares, com protocolos específicos para tratamento empírico das infecções nosocomiais.

O uso das cefalosporinas de terceira geração tem indicações mais restritas, devido a emergência de resistência bacteriana, principalmente entre as enterobactérias. Estudos de sensibilidade locais são importantes para sua indicação.

A ceftriaxona tem meia vida longa, com boa atividade contra o pneumococo, estafilococo (Meticilina-sensível), hemófilo, moraxela e neisseria. Por isso, ainda tem importância no tratamento de infecções sérias adquiridas na comunidade (como meningites, pneumonia e otite média não responsiva a outros tratamentos). Além disso tem eficácia em outras infecções não complicadas, adquiridas na comunidade, como gonorréia, pielonefrite aguda e várias infecções em pacientes pediátricos (15).

As cefalosporinas de quarta geração têm importância no tratamento de infecções nosocomiais, em monoterapia ou em combinação dependente do sítio e condições clínicas. Tem boa atividade contra enterobactérias (inclusive Pseudomonas). O uso criterioso para prevenir resistência confere a esta droga importante papel no tratamento empírico das infecções nosocomiais, porém não em infecções cuja suspeita seja patógenos resistentes (como enterococo vancomicina resistente, Pseudomonas sp ou Acinetobacter sp) (16).

XIII- Parecer do GATS:

O GATS recomenda a introdução de protocolos para tratamento de infecções nosocomiais, baseados nos padrões de resistência bacteriana de cada hospital, em consonância com as diretrizes estabelecidas pelas comissões de infecção hospitalar, em cada instituição.

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XIV – Referências Bibliográficas:

1. Goodman

2. Barradel LB, Bryson HM. Cefepime. A review of its activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1994; 47(3): 471-505.

3. Wiseman LR, Lamb HM. Cefpirome. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy in the treatment of severe nosocomial infections and febrile neutropenia. Drugs 1997; 54(1):117-140. 4. Kessler RE. Cefepima microbiologic profile and update. Pediatr Infect Dis J

2001; 20: 331-336.

5. Wilson WR. The role of fourth-generation cephalosporins in the treatment of serious infectious diseases in hospitalized patients. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 31:473-477.

6. Medeiros EA. Tratamento de pneumonia em pacientes hospitalizados – resultado de um estudo clínico multicêntrico utilizando uma cefalosporina de quarta geração (cefepima). Rev Ass Med 1999; 45 (1): 2-8.

7. Zervos M, Nelson M. Cefepime versus ceftriaxone for empiric treatment of hospitalized patients with comunity-acquired pneumonia. Antmicrobial Agents and Chemotherapy 199; 42(4): 729-733.

8. Zaneti G, Bally F, Greub G, Garbino J et al. Cefepime versus imipenem-cilastatin for treatment of nosocomial pneumonia in intensive care unit patients: a multicenter, evaluator-blind, prospective, randomized study. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003; 47 (11): 3442-3447.

9. Baquero F, Cercenado E, Cisterna R, Rosa M, García-Rodríguez JA, et al. Patrones de sensibilidad a antimicrobianos de Enterobacteriaceae causantes de infecciones intraabdominales em España: resultados del estudio SMART 2003. Rev Esp Quimioterap 2006; 19(1): 51-59.

10. Coenen S, Ferech M, Dvorakova K, Hendrickcx, Suetens C, Goossens H. European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): outpatient cephalosporin use in Europe. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2006; 58: 413-417.

11. Sader HS, Mendes CMF, Montelli A, Sampaio J, Segura AJA, Kesselring GLFm Costa L, Ribeiro JEF, Mamizuka E, Mimiça I. Atividade antimicrobiana in vitro da cefpiroma em comparação com outros

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beta-GATS

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lactâmicos de amplo espectro contra 804 amostras clínicas de nove hospitais brasileiros. Rev Ass Med Brasil 1998; 44 (4): 283-288.

12. Empey KM, Rapp RP, Evans ME, The effect of an antimicrobial formulary change on hospital resistance patterns. Pharmacotherapy 2002; 22(1):81-87.

13. Petrikkkos G, Markogiannakis A, Ppareskevas J et al. Differences in the changes in resistence patterns to third and fourth-generation cephalosporins and piperacillin/tazobactam among Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli clinical isolates following a restriction policy in a Greek tertiary care hospital. Inter J Antimicrob Agents 2007; 2934-38.

14. Calil R, Marba STM, von Nowakonski A, Tresoldi AT. Reduction in colonizations and nosocomial infection by multiresistant bacteria in a neonatal unit after institution of educational measures and restriction in use of cephalosporins. Am J Infec Control 2001; 29:133-138.

15. Lamb HM, Ormrod D, Scott LJ, Figgitt DP. Ceftriaxone: an update of its use in the management of community-acquired and nosocomial infections. Drugs 2002; 62(7):1041-89.

16. Chapman TM, Perry CM. Cefepime: a review of its use in the management of hospitalized patients with pneumonia. Am J Respir Med. 2003; 2(1):75-107.