Hospital do Servidor Público Municipal
AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA E TOLERABILIDADE DA
SITAGLIPTINA QUANDO ADICIONADA À TERAPIA
COMBINADA DE METFORMINA E SULFONILURÉIA
NO TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS TIPO 2
Leila Guastapaglia
São Paulo 2013
Leila Guastapaglia
AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA E TOLERABILIDADE DA
SITAGLIPTINA QUANDO ADICIONADA À TERAPIA
COMBINADA DE METFORMINA E SULFONILURÉIA
NO TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS TIPO 2
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Comissão de Residência Médica do Hospital do Servidor Público Municipal, para obtenção do título de Residência Médica
Área: Endocrinologia
Orientador: Prof. Dr. Ricardo Ayello Guerra
FICHA CATALOGRÁFICA
AUTORIZO A REPRODUÇÃO APENAS DO RESUMO DESTE TRABALHO, DE MINHA AUTORIA, NA
BIBLIOTECA VIRTUAL DE SAÚDE DO MUNICÍPIO DE SÃO PAULO.
São Paulo, 16/09/2013.
Assinatura do Autor:
E-mail: leilag@hotmail.com
Guastapaglia, Leila
Avaliação da eficácia e tolerabilidade da sitagliptina quando adicionada à terapia combinada de metformina e sulfoniluréia no tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2
Leila Guastapaglia, São Paulo, 2013
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Comissão de Residência Médica do HSPM-SP, para obter o título de Residência Médica, na área de Endocrinologia.
1. Diabetes Mellitus tipo 2, Sitagliptina, Hemoglobina glicada.
LEILA GUASTAPAGLIA
AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA E TOLERABILIDADE DA
SITAGLIPTINA QUANDO ADICIONADA À TERAPIA
COMBINADA DE METFORMINA E SULFONILURÉIA
NO TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS TIPO 2
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Comissão de
Residência Médica do HSPM-SP, para obtenção do título de Residência Médica
Área: Endocrinologia
Orientador: Dr. Ricardo Ayello Guerra
Avaliador 1
SUMÁRIO
Listas de Tabelas e Gráficos--- 6
Resumo--- 7 Abstract--- 8 Introdução--- 9 Objetivos--- 11 Materiais e Métodos--- 11 Análise estatística--- 12 Resultados--- 13 Discussão--- 18 Conclusão--- 21 Referências bibliográficas--- 22
LISTA DE TABELAS E GRÁFICOS
Fluxograma 1: Pacientes envolvidos no estudo --- pg 13
Tabela 1: Características dos pacientes ao início do estudo --- pg 14
Gráfico 1: Redução da HbA1c (%) --- pq 15
Gráfico 2: Divisão dos pacientes por redução da HbA1c --- pg 16
Gráfico 3: Médias de HbA1c no início e ao fim do estudo --- pq 16
Tabela 2: Sumário de efeitos adversos --- pg 17
Gráfico 4: Mudanças no perfil lipídico, pressão arterial (PA), circunferência
RESUMO
Introdução: O Diabetes Mellitus é uma condição crescente em todo o
mundo. Em pacientes com Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), um ótimo controle glicêmico é dificilmente alcançado ou mantido por longo-prazo com monoterapia ou até mesmo com terapia dupla. A Sitagliptina é um inibidor da DPP-4 seletivo, potente, reversível e ativo por via oral. Sua adição a outros hipoglicemiantes orais mostrou redução significativa dos níveis séricos de hemoglobina glicada (HbA1c).
Objetivos: Avaliar a eficácia e a tolerabilidade da adição da
sitagliptina na dose de 100 mg/dia, dividida em 2 tomadas, ao tratamento de pacientes com DM2 já em uso de metformina e sulfoniluréia em doses plenas.
Métodos: Nosso estudo envolveu pacientes com DM2 não
controlados com metformina e sulfoniluréia. Esses pacientes receberam sitagliptina por 12 semanas. A eficácia foi avaliada através da redução da HbA1c e da glicemia de jejum e a tolerabilidade através dos efeitos colaterais reportados e avaliação de hepato e nefrotoxicidade.
Resultados: A média da HbA1c basal foi de 8,7%. Após 12 semanas
de estudo houve importante redução da HbA1c (-1,17%) e da glicemia de jejum (-18,75%). 50% dos pacientes atingiram o algo de HbA1c de 7% ou menos e 75% apresentaram redução de mais de 1% na HbA1c. O peso, pressão arterial, perfil lipídico, função renal, transaminases, enzimas canaliculares e leucócitos não apresentaram grandes alterações entre o início e o fim do estudo. A sitagliptina foi bem tolerada no geral. 36,84% apresentaram efeitos colaterais e 15,78% interromperam o tratamento por esses efeitos. A taxa de aderência foi de 75%.
Conclusão: Nesse estudo de 12 semanas, a adição de sitagliptina foi
efetiva e bem tolerada por pacientes com DM2 inadequadamente controlados com metformina associada à sulfoniluréia.
ABSTRACT
Introduction: Diabetes mellitus is a condition which is spreading
throughout the world. In patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM), a good glycemic control is rarely achieved or maintained by long-term monotherapy or even with dual therapy. The Sitagliptin is a DPP-4 inhibitor selective, potent, reversible and orally active. Their addition to other oral hypoglycemic agents showed a significant reduction in serum levels of hemoglobin A1c (HbA1c).
Background: To evaluate the effictiviness and tolerability of the
addition of sitagliptin at a dose of 100 mg / day, divided into 2 parts, for the treatment of T2DM patients already taking metformin and sulphonylureas in full doses.
Methods: Our study involved patients with T2DM uncontrolled with
metformin and sulphonylureas. These patients received sitagliptin for 12 weeks. Effectiviness was assessed by the reduction in HbA1c and fasting glucose and tolerability through side effects reported and the evaluation of hepato and nephrotoxicity.
Results: The avarage baseline of HbA1c was 8.7%. After 12 weeks of
study there was a significant reduction of HbA1c (-1.17%) and fasting glucose (-18.75%). 50% of patients archieved the goal of HbA1c of 7% or less and 75% had a reduction of more than 1% of HbA1c. The weight, blood pressure, lipid profile, renal function, transaminases, GGT and leukocytes showed no significant changes from the beginning to the end of the study. Sitagliptin was generally well tolerated. 36.84% of patients had side effects. From this 36.84%, 15.78% discontinued the treatment due to the side effects. The adherence rate was 75%.
Conclusion: In this study which lasted 12 weeks, the addition of
sitagliptin was effective and well tolerated by patients with T2DM uncontrolled with metformin in conjunction with sulphonylurea.
INTRODUÇÃO
O Diabetes Mellitus é uma condição com incidência crescente em todo o mundo. De acordo com a International Diabetes Federation, a prevalência mundial gira em torno de 5-7%1. Em maio de 2012 a Organização Mundial de Saúde divulgou comunicado que estima essa prevalência em 10% e é esperado que esse número dobre até 20302,3. Em pacientes com Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), o ótimo controle glicêmico é dificilmente alcançado ou mantido por longo-prazo com monoterapia4,5. O declínio progressivo do número e função das células beta, curso natural do DM2, faz com que seja necessária a adição de outros agentes hipoglicemiantes. Apenas 25% dos pacientes com DM2 são bem controlados com monoterapia após 9 anos de doença (UKPDS)6.
A metformina é o hipoglicemiante oral mais comumente utilizado, tanto em monoterapia, quanto em terapias combinadas. É considerada terapia inicial de escolha, tanto pela American Diabetes Association7 quanto pela
Sociedade Brasileira de Diabetes8. A metformina, uma biguanida, age
reduzindo a neoglicogênese hepática e a resistência periférica à insulina. Seu uso em associação com outros hipoglicemiantes orais com diferentes mecanismos de ação, como as sulfoniluréias, permite maior correção das alterações fisiopatológicas do DM2, melhorando assim o controle glicêmico9.
As sulfoniluréias aumentam os níveis de insulina através do estímulo às células beta não dependente da glicose9. A associação medicamentosa para o DM2 mais frequentemente utilizada no Brasil é de metformina com sulfoniluréias e da mesma forma que as monoterapias, pode não atingir ou manter o controle glicêmico ideal. Nessa situação, a associação com insulina é comumente utilizada como próximo passo, embora a adição de um terceiro hipoglicemiante oral venha crescendo na prática clínica. Como opções dispomos das tiazolidinedionas, da acarbose e dos inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). Uma vez que as tiazolidinedionas podem levar ao ganho de peso e tem sido associadas com câncer de bexiga, a acarbose é de difícil posologia e tem importantes efeitos colaterais e a insulina requer administração parenteral, o que é indesejado pela maioria dos pacientes, o uso dos inibidores da DPP-4 vem sendo utilizado mais a cada dia.
Os inibidores da DPP-4 inibem a degradação enzimática e inativação do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) e do polipeptídeo insulinotrófico gástrico (GIP), as maiores incretinas envolvidas na homeostase da glicose4. O GIP e o GLP-1 são liberados na circulação sanguínea por células jejuno-ileais em resposta à refeição e ambos atuam nas células beta pancreáticas, aumentando a secreção de insulina dependente da glicose10. Além disso, o GLP-1 inibe a secreção de glucagon pelas células alfa. A Sitagliptina é um inibidor da DPP-4 seletivo, potente, reversível e ativo por via oral11. É rapidamente absorvido após sua ingestão, tem biodisponibilidade de 87% e meia-vida de 12 horas10. Tem efeito neutro no peso e poucos efeitos colaterais3,12. A hipoglicemia é rara (< 2%) em monoterapia ou em associação com a metformina ou com as tiazolidinedionas. Essa taxa eleva-se para 12% se a associação for feita com sulfoniluréias10. Sua adição a outros hipoglicemiantes orais mostrou redução significativa dos níveis séricos de hemoglobina glicada (HbA1c).
OBJETIVOS
Avaliar a eficácia e a tolerabilidade da adição da sitagliptina na dose de 100 mg/dia, dividida em 2 tomadas, ao tratamento de pacientes com DM2 já em uso de metformina e sulfoniluréia em doses plenas.
MATERIAIS E MÉTODOS
Foram selecionados homens e mulheres entre 18 e 75 anos, com DM2 diagnosticado há pelo menos 6 meses, em uso de metformina na dose mínima de 1500 mg/dia associada à sulfoniluréia (glimepirida, glibenclamida ou gliclazida), nas doses mínimas de 4 mg, 10 mg e 60 mg ao dia, respectivamente, por no mínimo 12 semanas e com controle glicêmico inadequado, porém sem indicação absoluta de insulinização (definido como níveis HbA1c entre 7,5 e 10,5%).
Excluímos pacientes com Diabetes Mellitus tipo 1, DM2 tratados com insulina, disfunção renal (definida como clearance de creatinina < 60 mL/min, estimado pela fórmula de Cockcroft-Gault ) e leucopenia menor do que 3000 por mm³.
Durante o estudo não houve reforço nas recomendações previamente feita em relação ao peso, dieta e exercícios físicos.
Níveis séricos de HbA1c, glicemia de jejum, insulina, perfil lipídico, creatinina, hemograma, enzimas hepáticas e canaliculares, índice de massa corpórea (definido com peso/altura²), circunferência abdominal e pressão arterial (PA) foram avaliados no início e após 12 semanas da introdução da sitagliptina. Além disso, os pacientes foram questionados quanto à presença de efeitos colaterais durante o uso da medicação. Todas as dosagens laboratoriais foram realizadas no laboratório do Hospital do Servidor Público Municipal.
Este estudo prospectivo foi realizado com pacientes da Clínica de Endocrinologia do Hospital do Servidor Público Municipal de São Paulo. Os pacientes que preencheram os critérios desse estudo receberam sitagliptina na dose de 100 mg/dia por 12 semanas. O medicamento foi fornecido pelos
pesquisadores em comprimidos de 50 mg associados a 850 mg de metformina (Janumet 50/850 mg ®, MERCK SHARP & DOHME), 2 vezes ao dia. A aderência à sitagliptina foi avaliada no fim do estudo (12 semanas após o início do tratamento) quando foram contados os comprimidos que não foram tomados. Foi considerada adesão adequada se os comprimidos restantes somaram menos do que 10% do total fornecido.
Todos os pacientes compreenderam o desenho e os objetivos do estudo e oficializaram sua adesão assinando um termo de consentimento livre e esclarecido.
ANÁLISE ESTATÍSTICA
Todos os dados foram tabulados e analisados estatisticamente em planilhas do programa Microsoft Excel ®. Foram utilizadas médias, ± desvio-padrão e medianas quando necessário.
RESULTADOS
Características:
Foi iniciado o tratamento em 21 pacientes (5 Homens/ 16 Mulheres), porém apenas 12 pacientes concluíram o estudo e foram aderentes à medicação. Três pacientes não completaram o estudo por efeitos colaterais, sendo os relatados tontura, náuseas e mal-estar geral. Outros dois pacientes perderam o seguimento. Dos 16 pacientes que completaram os três meses de estudo, 4 não foram aderentes (fluxograma 1).
As características dos pacientes participantes do estudo, ao início, estão demonstradas na tabela 1. A duração média do diabetes foi de 12,8 ± 8,59 anos (5-30 anos). Antes da adição da sitagliptina a média de HbA1c foi de 8,70% ±0,98 (7,6-10,5%; apenas 33,3% dos pacientes com HA1c < 8%) e a média da glicemia de jejum foi de 175,75 ± 43,79 mg/dL. A média do IMC foi de 31,35 ± 4,67 kg/m2. Desses pacientes, 83,3% tinham diagnóstico de
hipertensão arterial sistêmica (HAS) e 75% de dislipidemia.
Fluxograma 1: Pacientes envolvidos no estudo 21 pacientes 16 completaram o tratamento 4 não aderentes 12 aderentes 5 não completaram o tratamento 2 perderam o seguimento 3 pararam por efeitos colaterais
Características N= 12 Sexo H/M 2/10 Idade, anos 59,72 ±8,76 Duração do DM, anos 12,81 ±8,58 IMC, kg/m2 31,35 ±4,67 Circunferência abdominal, cm 101,22 ±10,41
Pressão arterial sistólica, mmHg 133,3 ±21,73
Pressão arterial diastólica, mmHg 76,66 ±13,12
HbA1C, % 8,70 ±0,98 Glicemia jejum, mg/dL 175,5 ±43,79 Insulina, υUI/mL 15,04 ±12,62 Colesterol total, mg/dL 177,36 ±38,44 HDL-c, mg/dL 48,09 ±7,03 LDL-c, mg/dL 101,63 ±24,36 Triglicérides, mg/dL 138,54 ±85,18 AST, U/L 23,16 ±16,5 ALT, U/L 26 ±16,23
Fosfatase alcalina, U/L 75,58 ±29,47
Gama GT, U/L 57,83 ±68,66
Creatinina, mg/dL 0,82 ±0,10
Uréia, mg/dL 35 ±5,85
Leucócitos, /mm3 6350 ±1717,31 Tabela 1: Características dos pacientes ao início do estudo Os dados estão representados em média ±desvio-padrão
Eficácia:
Todos os pacientes que completaram o estudo e preencheram os critérios de aderência apresentaram redução da HbA1c e da glicemia de
A sitagliptina teve efeito neutro no perfil lipídico, no peso e na medida da circunferência abdominal. Houve leve redução na PA sistólica (redução média de 10 mmHg) e não houve alteração na PA diastólica (média pré 76,66 ±13,12 vs. média pós 76,66 ±7,45 mmHg).
Considerando respondedores os pacientes que atingiram o alvo de HbA1c de 7% após o tratamento, a incidência foi de 50% (6/12). Se definirmos como resposta a redução de pelo menos 1% na HbA1c, a incidência de respondedores foi de 75% (9/12)- gráfico 2.
Gráfico 1: Redução da HbA1c (%).
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 HbA1c antes HbA1c após
Gráfico 2: Divisão dos pacientes por redução da HbA1c 25% 16,66% 33,33% 25%
HbA1c
Redução até 0,7% Redução entre 0,71 e 1% Redução entre 1,01 e 1,5% Redução >1,51% 6,80% 7,00% 7,20% 7,40% 7,60% 7,80% 8,00% 8,20% 8,40% 8,60% 8,80%HbA1c antes HbA1c depois
Tolerabilidade:
A sitagliptina na dose de 100 mg/dia foi bem tolerada pela maioria dos pacientes. Sete pacientes (36,84%) apresentaram efeitos adversos. Três (15,78%) descontinuaram o tratamento, sendo os efeitos relatados náuseas (por 1 paciente), tontura (por 1 paciente) e mal-estar geral (por 1 paciente). Os outros 4 pacientes apresentaram sintomas leves. Os efeitos colaterais mais relatados foram náuseas, cefaléia e mal-estar (2/19 pacientes; 10,52% cada). Apenas um paciente relatou um único episódio de hipoglicemia leve (glicemia capilar de 60 mg/dL).
Durante o estudo, a função renal não foi alterada de forma significativa em nenhum paciente e não houve casos de queda dos leucócitos.
Não houve alteração nas enzimas hepática, exceto um paciente que apresentou elevação de 45,79% na AST e 59,53% na AST entre o início e o fim do tratamento, o que ainda está em investigação etiológica. As enzimas canaliculares (fosfatase alcalina e gama GT) não sofreram alterações entre o início e o fim do estudo, mesmo nesta paciente que apresentou elevação das transaminases.
Efeito adverso Número de pacientes %
Total 7 36,84 Descontinuaram 3 15,78 Náuseas 2 10,52 Cefaléia 2 10,52 Mal-estar geral 2 10,52 Tontura 1 5,26 Hipoglicemia 1 5,26 Tabela 2: Sumário de efeitos adversos
DISCUSSÃO
No nosso estudo, pacientes diabéticos tipo 2 em uso de metformina e sulfoniluréia em doses adequadas apresentaram redução importante da HbA1c e glicemia de jejum com o uso da sitagliptina na dose de 100mg/dia por 12 semanas. A adição da sitagliptina à terapia vigente levou 50% dos pacientes do estudo a atingir o alvo de HbA1c de 7% ou menos. Todos esses pacientes apresentavam HbA1c menor que 8,7% ao início do estudo. A maior redução de HbA1c (-1,9%) foi observada em 1 paciente com HbA1c basal de 10,5%. Embora seja um estudo com pequeno número de participantes, a média de redução da HbA1c foi maior do que em dois estudos semelhantes (-1,17% vs. -0,72% e -0,73%)4,5.
A queda média da glicemia de jejum foi semelhante a um dos estudos (-31,75 mg/dL vs. -25 mg/dL)4 e maior do que no outro estudo (-11,7 mg/dL)5.
Os pacientes, ao final do estudo, apresentavam peso semelhante ou levemente mais baixo do que ao início (média do IMC 31,35 ao início vs. 31,08 kg/m2 ao final). O mesmo ocorreu com a medida da circunferência
abdominal (média 101,22 cm antes vs. 98,6 cm após). Isto está de acordo com os dados já publicados4,5 e faz com que a sitagliptina tenha uma
vantagem a mais na hora da opção do tratamento do DM2, já que a grande maioria dos outros antidiabéticos orais leva ao ganho de peso.
As alterações no perfil lipídico foram pequenas, com leve redução no colesterol total, LDL-c, triglicérides e pequena elevação do HDL-c. O mesmo foi observado com a pressão arterial: pequena redução na PA sistólica e manutenção da PA diastólica. Estes resultados também são condizentes à literatura4,5 e estão demonstrados no gráfico 4.
Em nosso estudo, a taxa de efeitos colaterais foi de 36,84%, que é semelhante à encontrada no estudo de R. Scott et al (39%), porém a porcentagem de pacientes que descontinuaram o estudo em virtude desses efeitos foi muito maior (15,78 vs. 2%)5. Nesse estudo, o efeito de maior
respiratório superior e cefaléia3,10. Destes, o único que foi encontrado em nosso estudo foi a cefaléia.
Embora um paciente tenha apresentado elevação significativa das transaminases, sem concomitância com elevação das enzimas canaliculares, não acreditamos que seja decorrente do uso da sitagliptina. K. Hermansen et. al não evidenciaram elevação destas enzimas9. Não encontramos relatos de hepatotoxicidade com a sitagliptina em outros trabalhos. Nenhuma outra alteração bioquímica foi encontrada.
A aderência em nosso estudo foi de 75% , o que consideramos boa, uma vez que em recente matanálise García-Pérez L-E. et al descreveram uma taxa de aderência aos ADO nos pacientes com DM2 variando de 36 a 93%. Neste mesmo trabalho está descrita uma relação inversa entre a variação da HbA1c e a aderência (para cada 10% a mais de aderência, redução de 0,1% da HbA1c)13.
Notamos que no nosso estudo há uma importante limitação: o tempo do estudo foi curto, não sendo possível um grande número de pacientes.
Gráfico 4: Mudanças no perfil lipídico, pressão arterial (PA), circunferência abdominal (CA) e índice de massa corpórea (IMC)
Perfil lipídico, mg/dL; pressão arterial, mmHg; circunferência abdominal, cm; IMC, kg/m2 20 35 50 65 80 95 110 125 140 155 170 185 IMC CA PA sistólica PA diastólica Colesterol total HDL-‐c LDL-‐c Triglicérides
média ao início média ao Pim
CONCLUSÃO
A sitagliptina na dose de 100 mg/dia, usada por 12 semanas, ajudou no controle glicêmico de paciente com DM2 descompensados em uso de sulfoniluréia associada à metformina, ambas em doses adequadas.
Houve redução média da HbA1c de 1,17% ±0,40 e da glicemia de jejum de 18,75% ±10,08.
No geral, o tratamento foi bem tolerado, mostrou neutralidade em relação ao peso, pressão arterial e perfil lipídico.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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