Estado actual de los estudios sobre la estreptomicina

ESTREPTOMICINA*

Por el DR. CORWM HINSHAW

Presidente Electo de la Sección Médica de la Asociación iVacionaE Anti- tuberculosa de Estados Unidos

(Los estudios clmicos revelan varios grados de efectividad en los dife- I rentes tipos de tuberculosis.-La droga no puede substituir el trabajo de control de los métodos aceptados.)

En meses recientes se ha ido acumulando considerable información sobre los efectos de la estreptomicina como agente terapeutico en el tratamiento de la tuberculosis clmica, mucha de cuya información no ha sido aún publicada pero aparecerá en la literatura americana en los meses pr6ximos. Un grupo de mas de 40 hospitales de los Estados Unidos está cooperando en un programa de investigación clínica que comprende ya más de mil pacientes, numero que sin duda aumentará considerable- mente durante los meses venideros. Los numerosos médicos que toman parte en el proyecto están, en principio, completamente de acuerdo en la interpretación de los resultados observados hasta la fecha.

Inhibición de la infección.-La estreptomicina es un agente anti- bacteriano que posee notable poder para inhibir el desarrollo de la tuberculosis experimental en el cobayo y aun permite la cicatrizaci6n esencial de la enfermedad bien avanzada en los animales de experimenta- ción. También se ha demostrado que la estreptomicina posee el poder de modificar el curso de algunos tipos de infección tuberculosa humana, al menos por un período limitado, y en forma que no habia sido observada previamente con ningún otro procedimiento.

La estreptomicina fu6 identificada por primera vez por Schatz, Bugie y Waksman en la Estación Experimental Agrícola del Estado de New Jersey y la Universidad de Rutgers, anunciada en enero de 1944 y des- crita como agente eficaz contra algunas bacterias a las que no afecta la penicilina, especialmente los bacilos gram-negativos. En aquella fecha, el Dr. William Feldman y el A. habían tenido un programa experimental en marcha durante los cinco años anteriores, ensayando gran numero de substancias antibacterianas contra la tuberculosis semejante a la que se produce experimentalmente en el cobayo. Ese programa presentó la primera información respecto a que la tuberculosis experimental pro- gresiva y potencialmente fatal del cobayo podía ser cohibida por medio de la quimioterapia, especialmente por las drogas pertenecientes al grupo de las sulfonas (promina, promizola, diasona, etc.). La actividad de la

* Resumen de una conferencia dictada en el Instituto Paateur de Paxis en jul. 29, 1947 y traducido por la Oficina Sanitaria Panamericana del Bull. Nat. Tub. ASBIL, 171, dbre. 1947.

ESTREPTOMICINA 213 sulfona cliaminodifenil (diaminodiphenyls ulfone) contra la micobacteria fu6 demostrada por primera vez por Rist, quien estudió los efectos de esa droga en el Mycobacterki-2 avkrk

Los estudios realizados en el laboratorio del Dr. Feldman habfan establecido normas para los métodos de experimentación por 10s cuales era posible ensayar la eficacia de nuevos agentes antibacterianos de modo aproximadamente cuantitativo. Al someter la estreptomicina a estas normas de experimentación, fu6 identiíkada inmediatamente como droga de grandes posibilidades por su poderosa acción bacteriostática contra las cepas virulentas del bacilo tuberculoso humano que se desarrolla en el cuerpo sumamente susceptible del cobayo, en condiciones rigurosamente controladas.

Estudio en humanos.-Más tarde, en 1944, fueron emprendidos en nuestra institución con la coIaboraci6n de los Dres. Herrell y Heilman los primeros estudios que comprendían el empleo de la estreptomicina en los seres humanos. Tan pronto como se obtuvo la información farma- cológica necesaria, los enfermos que presentaban algunos de los tipos más graves de tuberculosis fueron tratados con estreptomicina.

Como quiera que esos estudios clínicos se iniciaron hace ~610 tres años, es fácil comprender que no pueden siquiera sospecharse todas las posi- bilidades de la estreptomicina en el tratamiento de una enfermedad tan crónica como la tuberculosis. Posee también cierta potencialidad tóxica aun no vencida del todo, a pesar de que recientemente las preparaciones sumamente puriiicadas resultan mucho menos tóxicas. En meses recientes, se ha comprobado que la estreptomicina es eficaz en dosis mucho más pequeñas que las recomendadas al principio, lo que ha re- ducido de modo significativo la incidencia de las molestas y graves reac- ciones tóxicas.

Dosis adecuada.-SaIvo para las formas más graves y letales de la tuberculosis, 1.0 gm de estreptomicina al dfa es una dosis adecuada, y posibIemente resulten ccrwenientes dosis más pequeñas en las mismas condiciones. Hemos establecido también, primero en el cobayo y luego en el hombre, que no es necesario aplicar las inyecciones a intervalos frecuentes y que las dosis administradas a intervalos de 6 a 12 horas son efectivas. La utilidad de Ia estreptomicina aumenta por el hecho de que los manufactureros comerciales han tenido éxito recientemente, no ~610 en purificar la preparación de modo más completo sino también en pro- ducirla en grandes cantidades, lo que en breve deberá reducir el excesivo costo del tratamiento de la tuberculosis con dicha droga. Se espera poder disponer de cantidades cada vez mayores para la exportación de Estados Unidos y que en breve se desarrollará la producción comercial en varios otros países.

ción Nacional de Tuberculosis y sus 3,000 miembros incluyen casi todos los médicos de los Estados Unidos interesados en tuberculosis pulmonar y en otras enfermedades pulmonares. Este Comité presentó un informe en la 43a. reunión anual de la NTA en San Francisco, Cal., en junio de 1947. A fin de exponer la autorizada opinión de este grupo, se reproduce, parcialmente, dicho informe :

INFORME DEL COMITYf% ATS

El Comité de Terapia de la Sociedad Trudeau y su Subcomité sobre Estreptomicinoterapia llevaron a cabo durante el año pasado una serie de ensayos terapéuticos de la estreptomicinoterapia en la tuberculosis. Además, el Comit6 ha tenido el privilegio de revisar los resultados de los ensayos de las pruebas terapéuticas realizadas por la Administración de Veteranos de los Estados Unidos y el’Ejército y la Marina de los Estados Unidos, asi como también los resultados de los trabajos previa- mente emprendidos en la Universidad de Cornell, el Sanatorio Mineral Springs y la Clínica Mayo. La Sociedad Americana Trudeau ha estado estrechamente afiliada con el trabajo de la Sección de Estudios de la Tuberculosis del Instituto Nacional de Salubridad del Servicio de Sanidad Pública de los Estados Unidos. El Comité está colaborando mtima- mente con el Comite de Investigaciones Médicas de la Asociación Nacional de Tuberculosis. Según la evidencia disponible, las siguientes conclu- siones y recomendaciones parecen justificadas en opinión de los miembros del Comité de Terapia y el Subcomité de Estreptomicinoterapia :

l.-Se aconseja la intensa estreptomicinoterapia parentérica e intra- teca1 en el tratamiento de la meningitis tuberculosa. Aunque frecuente- mente ese tratamiento induce remisiones cl’micas de variada duración, es posible que ocurra recaida subsiguiente. Frecuentemente se observan desórdenes neurológicos residuales, pero es de esperarse remisión clínica completa en el número de casos suficiente para justificar el tratamiento en todos los pacientes. El diagnóstico temprano y el tratamiento in- mediato parecen rendir los mejores resultados, por lo que muchas veces debe instituirse el tratamiento antes de tener información bacteriológica completa.

2.-La estreptomicinoterapia es aconsejable en el tratamiento de la tuberculosis miliar hematõgena aguda, debiendo instituirse el tratamiento inmediato para obtener el mejor resultado. Se advierte a los médicos que las infiltraciones pulmonares no tuberculosas pueden simular roent- genográficamente tuberculosis miliar y se necesita juicio clfnico sabio para identificar dichas lesiones. Sin embargo, si es necesario establecer el pronto tratamiento de la tuberculosis miliar, puede hacerse asi antes de obtener la conkmación bacteriológica del diagnóstico.

1Wl ESTREPTOMICINA 215 tivos de dicho tratamiento son suficientemente uniformes y satisfactorios para justiíkar la prueba del tratamiento aun en aquellos casos en que el tiltimo pronóstico de la tuberculosis pulmonar asociada parece grave. En ese estado es recomendable el empleo de los tratamientos parentérico y tópico combinados, en espera de más amplia información en cuanto a los méritos relativos de esos dos métodos de administración.

4.-Se recomienda la estreptomicinoterapia en el tratamiento de las lesiones tuberculosas ulcerativas progresivas del árbol tráqueobronquial. No debe esperarse que la estreptomicina beneficie las estrecheces fibrosas de los pasajes tráqueobronquiales ; en esos casos se empleará el trata- miento parentérico. No se sabe aun con seguridad si los resultados son superiores cuando se combinan los tratamientos de aerosol y parentérico.

5.-Al presente no está indicada la estreptomicmoterapia en el trata- miento de todos los tipos de tuberculosis pulmonar. Se observan los resultados más notables en el tratamiento de las lesiones pulmonares pro- gresivas recientes, pero extensas, especialmente si son difusas y fkamente diseminadas en apariencia más bien que en las que aparecen como som- bras extensas, densas y localizadas, en los roentgenogramas. Sin em- bargo, la neumonfa tuberculosa debe tratarse con estreptomicina. No se recomienda el tratamiento de dichas lesiones a menos que el medico tenga motivos para creer que los métodos terapeuticos convencionales no se& suficientes para controlar la enfermedad.

En la actualidad no puede recomendarse la estreptomicina para el tratamiento de (a) tuberculosis pulmonar fibrocaseosa o fibroide crónica ; (b) los tipos aparentemente terminales de tuberculosis pulmonar aguda destructiva; (c) los tipos de tuberculosis pulmonar mfnimos o modera- damente avanzados, de pronóstico favorable. Esas recomendaciones pueden ser modifkadas por la experiencia subsiguiente, especialmente si pueden evitarse los efectos tóxicos de la droga enumerados más adelante. Es importante que la tuberculosis con pronóstico favorable no sea tratada con estreptomicina hasta que se conozca mejor la toxicidad y absorción de la droga. Se insta a que se Ileven a cabo estudios más extensos y adecuadamente controlados para determinar las posibilidades y hmita- ciones de la estreptomicinoterapia en la tuberculosis pulmonar.

6.-Se indica la conveniencia de efectuar más ensayos sobre la estrep- tomicina como remedio de los síntomas de enteritis tuberculosa ulcera- tiva aguda. Se necesitan más experimentos para determinar claramente los resultados eventuaIes del tratamiento de esa enfermedad con estrepto- micina.

7.-Se recomienda la estreptomicina en el tratamiento de los senos cutitneos supurantes tuberculosos y parece sumamente efectiva en la gran mayoria de los

casos,

pierna crónico de origen tuberculoso por su aparente inefeectividad según se desprende de los estudios realizados hasta la fecha.

9.-Se necesitan observaciones más extensas para saber si la estrep- tomicina es de valor suficiente para justificar su uso en (a) tratamiento proiiláctico antes y después de intervenciones quirúrgicas; (b) trata- miento de tuberculosis del sistema génito-urinario; (c) tratamiento de tuberculosis de los huesos y coyunturas; (d) tratamiento de la tubercu- losis de la piel ; (e) tratamiento de linfadenitis tuberculosa sin formación de senos; (f) tratamiento de la tuberculosis ocular.

lO.-La estreptomicina, como muchas otras drogas útiles tiene poten- cialidades tóxicas definidas, algunas de ellas únicas y todavía no del todo conocidas. Siempre que se contemple el empleo de la estrepto- micinoterapia deben tenerse presentes las reacciones que se enumeran a continuación y compararlas con los peligros de la enfermedad bajo tratamiento.

@).-Se observan con frecuencia trastornos de la función vestibular, especial- mente tras un tratamiento prolongado con dosis mayores. Se ha observado fre- cuentemente compensación parcial o completa sobre todo en los individuos m& jóvenes, pero el médico no debe despreciar las potencialidades de dicho desorden. No se ha determinado aun si puede vencerse esta desventaja de la estreptomicino- terapia.

(b).-En muy raros casos ae produce sordera y esto ~610 tras grandes dosis o cuando es defectuosa la excreción de la droga. Usualmente se recupera el oído al suspender el tratamiento rápidamente. Por el momento resultan convenientes las observaciones audiométricas hasta estar mejor definidas las condiciones en que se produce la sordera.

(c).-Rara vez se observan daños renales graves producidos por la estreptomi- cina, salvo en los casos en que preexiste enfermedad renal.

(d).-A veces se notan erupciones cutáneas ocasionadas por hipersensibilidad a la estreptomicina, lo que suele indicar que debe suspenderse el tratamiento temporalmente, pudiendo reanudarse generalmente más tarde. Muy rara vez suele presentarse dermatitis exfoliativa grave.

No se ha determinado definitivamente cuál es la dosis terapéutica mínima de estreptomicina, ni tampoco cómo debe modiicarse la misma para obtener resultados óptimos en cada uno de los diferentes tipos de tuberculosis. Se sugiere que la dosis parentérica total cada 24 horas puede ser de 1.0 a 2.0 gm. Se desconoce la frecuencia a la cual deben aplicarse las inyecciones intramusculares o por qué tiempo ha de con- tinuarse el tratamiento. Los resultados favorables observados usual- mente han ocurrido en pacientes que recibieron inyecciones a intervalos de 4 a 6 horas y por períodos de tres a cuatro meses. Hasta que se hayan efectuado nuevos estudios no puede recomendarse que se apli- quen las inyecciones con menos frecuencia 0 que se continúe el trata- miento por períodos de tiempo más cortos.

f 9481 ESTREPTOMICLNA 217 y su substitución por cepas resistentes parecen ofrecer un grave obstáculo a la eficacia prolongada de la estreptomicmoterapia. Se desconocen todavfa las condiciones que estimulan la aparición de los organismos re- sistentes a la droga, la frecuencia del fenómeno, cómo determinar con exactitud esa resistencia o el grado de duración de dicha alteración en la flora bacteriana.

Debe evitarse el tratamiento con estreptomicina siempre que se dis- ponga de otros procedimientos porque la producción de bacilos tuber- culosos resistentes posiblemente anularían esa forma de tratamiento caso de presentarse más adelante un tipo de tuberculosis mas grave.

Se estan realizando extensos estudios para definir (1) las posibles aplicaciones de la estreptomicinoterapia en la tuberculosis ; (2) los méto- dos bptimos de empleo de la droga con el mfnimo de molestia y costo; (3) la signif%ación clfnica de la resistencia a la droga adquirida por el bacilo tuberculoso y los posibles métodos de impedir ese fenómeno; (4) la combinaci6n de la estreptomicina con otras drogas terapéuticas, y (5) la toxicidad de la estreptomicina y posibles m6todos de reducir esos efectos al mínimo.

.

El desarrollo de un agente antibiótico efectivo contra la tuberculosis que no sea universalmente aplicable, seguramente complicará la práctica de la medicina en relación con la tuberculosis. Es de importancia cada vez mayor que la tuberculosis sea tratada por médicos con conocimiento de la enfermedad suficientemente amplio para permitirles escoger sabia- mente qué pacientes pueden resistir los inconvenientes, el riesgo y el gasto de utilizar este tipo de terapia aun incompletamente explorado.

La estreptomicina sola no parece adecuada para contrarrestar los tipos de tuberculosis pulmonar que ofrecen mayores probabilidades de ser tratados eficazmente por medio de la cirugfa mayor. No se considera conveniente reemplazar el descanso en cama con la estreptomicino- terapia. Se recomienda además, que el tratamiento con estreptomicina sea seguido y suplementado por la terapia de descanso adecuado a causa del riesgo grave de exacerbación del proceso de la enfermedad después de terminado el tratamiento. Tales exacerbaciones pueden no respon- der a los segundos cursos de tratamiento.

Se hace hincapié del modo más enérgico en que la estreptomicina no puede considerarse actualmente como sustituto satisfactorio de 10s métodos terapéuticos conocidos como eficaces en la tuberculosis pul- monar. Se espera que pueda ser un suplemento valioso en dichos m6- todos de tratamiento. La necesidad de continuar la investigación es sumamente urgente.

el mayor cuidado y discriminación en muchos de los tipos menos graves y menos letales de la enfermedad. Debe recalcarse enérgicamente que la estreptomicina no es siempre una droga curativa, especialmente en los tipos más comunes de tuberculosis pulmonar, y que no debe consi- derarse como substituto de la atenci6n en el sanatorio, ni de la colapso- terapia, ni del tratamiento quirúrgico en aquellos tipos de tuberculosis que se sabe que son tratados con éxito por medios operativos. Los resultados menos prometedores del tratamiento ocurren en los tipos más comunes de tuberculosis, los cuales, por lo tanto, se hallan en mayor necesidad de nuevos agentes terapéuticos. Los efectos destructivos de la tuberculosis pulmonar crónica jamás ceden al tratamiento por medio de drogas.

Deseo recalcar el hecho de que el verdadero control de la tuberculosis sobre una base mundial debe continuar reahzándose en el futuro por los mismos métodos que en el pasado. La identificaciún de la tuberculosis antes de llegar a su estado contagioso, el aislamiento rápido y el trata- miento de las formas contagiosas de la enfermedad y la inmunización de las personas inevitablemente expuestas al contagio adquieren impor- tancia cada vez más creciente en la batalla contra este gran enemigo de la humanidad. Los médicos interesados en los aspectos clínicos de la tuberculosis deberán comprender que esas metas ~610 podrán alcanzarse cuando la educación sanitaria mundial sea realmente efectiva instru- yendo al público en asuntos de higiene personal y colectiva y cooperando voluntariamente con los sanitarios gubernamentales en el desempeño de sus funciones en pro del bienestar de la humanidad.

Fibrilacão auricular cr&rica.-Quintiliano H. de Mesquita (HoBP., 202, fev. 1948) apresenta OB resultados obtidos oom o novo método de tratamento da fibrilagão auricular, pela associapáo de estrofantina-K (0.5 miligrama por via intravenosa) com a digilatina (0.2 a 0.3 mg. por via oral, 6 horas após a injecão e durante 10 diis consecutivoB, so cabo do8 quais o paciente 6 de novo observado para reajuatamento da dose de manutengáo) . 0 autor empregou este método numa Bérie de 19 pacien- tes que foi submetida a 22 testes terapêuticos. Do emprêgo da estrofantina-K, destaca êle que não h& de modo geral, altera$ões do eletrocardiograma, sendo por isso considerada uma dose ótima. Ao lado disto, observou o autor que a freqü&ncia ventricular comepa a baixar desde OB 3 primeiros minutos após a injegáo, apresen-

tando-Be no final da prova com urna freqüência ventricular dentro ou em torno da normalidade. Refere o autor que a melhoria da capacidade funcional 6 evidente dentro das primeiras 6 horas após a inje(;ão. A digitalina vem, segundo o autor, assegurar o estado de compenBa@o mioc6rdica conseguida rapidamente pela estro- fantina-K. A compensacáo 6 aasegurada com doses de manuten$o que são regula-