Diretrizes de conduta e tratamento de síndromes febris periódicas associadas à criopirina (criopirinopatias – CAPS).

(1)

w w w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

original

Diretrizes

de

conduta

e

tratamento

de

síndromes

febris

periódicas

associadas

à

criopirina

(criopirinopatias

–

CAPS)

Maria

Teresa

R.A.

Terreri

a,∗

,

Wanderley

Marques

Bernardo

b

,

Claudio

Arnaldo

Len

a

,

Clovis

Artur

Almeida

da

Silva

c

_,

_Cristina

_Medeiros

_Ribeiro

_de

_Magalhães

d

_,

Silvana

B. Sacchetti

e

_,

_Virgínia

_Paes

_Leme

_Ferriani

f

_,

_Daniela

_Gerent

_Petry

_Piotto

a

_,

André

de

Souza

Cavalcanti

g

_,

_Ana

_Júlia

_Pantoja

_de

_Moraes

h

_,

_Flavio

_Roberto

_Sztajnbok

i

_,

Sheila

Knupp

Feitosa

de

Oliveira

j

_,

_Lucia

_Maria

_Arruda

_Campos

c

_,

_Marcia

_Bandeira

k

_,

Flávia

Patricia

Sena

Teixeira

Santos

l

_e

_Claudia

_Saad

_Magalhães

m

a_Setor_de_Reumatologia_Pediátrica,_Departamento_de_Pediatria,_Universidade_Federal_de_São_Paulo_(Unifesp),_São_Paulo,_SP,_Brasil

b_Centro_de_{Desenvolvimento}_de_Educac¸ão_Médica,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_São_Paulo,_SP,_Brasil

c_Unidade_de_Reumatologia_Pediátrica,_Instituto_da_Crianc¸a,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_São_Paulo,_SP,_Brasil

d_Hospital_da_Crianc¸a_de_Brasília_José_Alencar_(HCB),_Brasília,_DF,_Brasil

e_Irmandade_da_Santa_Casa_de_{Misericórdia}_de_São_Paulo,_São_Paulo,_SP,_Brasil

f_Servic¸o_de_Imunologia,_Alergia_e_Reumatologia_Pediátrica,_Departamento_de_Pediatria,_Faculdade_de_Medicina_de_Ribeirão_Preto,

UniversidadedeSãoPaulo(USP),RibeirãoPreto,SP,Brasil

g_Servic¸o_de_{Reumatologia,}_Hospital_das_Clínicas,_Universidade_Federal_de_Pernambuco_(UFPE),_Recife,_PE,_Brasil

h_Universidade_Federal_do_Pará_(UFPA),_Belém,_PA,_Brasil

i_Servic¸o_de_{Reumatologia,}_Núcleo_de_Estudos_da_Saúde_do_Adolescente,_Universidade_do_Estado_do_Rio_de_Janeiro_(Uerj),_Rio_de_Janeiro,_RJ,

Brasil

j_Instituto_de_Puericultura_e_Pediatria_Martagão_Gesteira,_Servic¸o_de_Reumatologia_Pediátrica,_Universidade_Federal_do_Rio_de_Janeiro

(UFRJ),RiodeJaneiro,RJ,Brasil

k_Hospital_Pequeno_Príncipe,_Curitiba,_PR,_Brasil

l_Servic¸o_de_{Reumatologia,}_Hospital_das_Clínicas,_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil

m_Unidade_de_Reumatologia_Pediátrica,_Faculdade_de_Medicina_de_Botucatu,_Universidade_Estadual_Paulista_(Unesp),_Botucatu,_SP,_Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem6dejulhode2015

Aceitoem30deagostode2015

On-lineem9deoutubrode2015

Palavras-chave:

Síndromeautoinflamatóriafamiliar

associadaaofrio

SíndromedeMuckle-Wells

r

e

s

u

m

o

Objetivo:Estabelecerdiretrizesbaseadasemevidênciascientíficasparamanejodas

síndro-mesperiódicasassociadasàcriopirina(criopirinopatias–Caps).

Descric¸ãodométododecoletadeevidência:Adiretrizfoielaboradaapartirdequatro

ques-tõesclínicasqueforamestruturadaspormeiodoPICO(Paciente,Intervenc¸ãoouIndicador,

Comparac¸ãoeOutcome),combuscanasprincipaisbasesprimáriasdeinformac¸ãocientífica.

Apósdefinirosestudospotenciaisparasustentodasrecomendac¸ões,essesforamgraduados

pelaforc¸adaevidênciaepelograuderecomendac¸ão.

Resultado:Foramrecuperados,eavaliadospelotítuloeresumo,1.215artigoseselecionados

42trabalhosparasustentarasrecomendac¸ões.

∗ _Autor_para_{correspondência}_.

E-mail:teterreri@terra.com.br(M.T.R.A.Terreri).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2015.08.007

(2)

Síndromeneurológicacutânea

earticularcrônicainfantil

Síndromesautoinflamatórias

Diretrizes

Recomendac¸ões: 1.OdiagnósticodeCapsébaseadonaanamneseenasmanifestac¸ões

clíni-caseposteriormenteconfirmadoporestudogenético.Podesemanifestarsobtrêsfenótipos:

FCAS(formaleve),MWS(formaintermediária)eCinca(formagrave).Avaliac¸õesneurológica,

oftalmológica,otorrinolaringológicaeradiológicapodemserdegrandevalianadistinc¸ão

entreassíndromes;2.OdiagnósticogenéticocomanálisedogeneNLRP3deveserconduzido

noscasossuspeitosdeCaps,istoé,indivíduosqueapresentam,antesdos20anos,

episó-diosrecorrentesdeinflamac¸ãoexpressaporurticáriaefebremoderada;3.Asalterac¸ões

laboratoriaisincluemleucocitoseeelevac¸ãonosníveisséricosdeproteínasinflamatórias;

4.Terapiasalvodirigidascontraainterleucina1levamarápidaremissãodossintomasna

maioriadospacientes.Contudo,existemlimitaçõesimportantesemrelaçãoàsegurançaem

longoprazo.Nenhumadastrêsmedicac¸õesanti-IL1␤evitaprogressãodaslesõesósseas.

Guidelines

for

the

management

and

treatment

of

periodic

fever

syndromes

Cryopyrin-associated

periodic

syndromes

(cryopyrinopathies

–

CAPS)

Keywords:

Familiarcoldautoinflammatory

syndrome

Muckle-Wellssyndrome

Chronicinfantileneurologic

Cutaneousandarticular

syndrome

Autoinflammatorysyndromes

Guidelines

a

b

s

t

r

a

c

t

Objective:Toestablishguidelinesbasedoncientificevidencesforthemanagementof

cryopy-rinassociatedperiodicsyndromes.

Descriptionoftheevidencecollectionmethod: TheGuidelinewaspreparedfrom4clinical

ques-tionsthatwerestructuredthroughPico(Patient,Interventionorindicator,Comparisonand

Outcome),tosearchinkeyprimaryscientificinformationdatabases.Afterdefiningthe

potentialstudiestosupporttherecommendations,theseweregraduatedconsideringtheir

strengthofevidenceandgradeofrecommendation.

Results: 1215 articles were retrieved and evaluated by title and abstract; from these,

42articleswereselectedtosupporttherecommendations.

Recommendations: 1. The diagnosis of Caps is based on clinical history and clinical

manifestations,andlaterconfirmedbygeneticstudy.Capsmaymanifestitselfinthree

phe-notypes:FCAS(mildform),MWS(intermediateform)andCinca(severeform).Neurological,

ophthalmic,otorhinolaryngologicalandradiologicalassessmentsmaybehighlyvaluable

indistinguishingbetweensyndromes;2.ThegeneticdiagnosiswithNLRP3geneanalysis

mustbeconductedinsuspectedcasesofCaps,i.e.,individualspresentingbefore20yearsof

age,recurrentepisodesofinflammationexpressedbyamildfeverandurticaria;3.

Labora-toryabnormalitiesincludeleukocytosisandelevatedserumlevelsofinflammatoryproteins;

4.Targetedtherapiesdirectedagainstinterleukin-1leadtorapidremissionofsymptomsin

mostpatients.However,thereareimportantlimitationsonthelong-termsafety.Noneof

thethreeanti-IL-1␤inhibitorspreventsprogressionofbonelesions.

Descric¸ão

do

método

de

coleta

de

evidência

Adiretrizfoi elaboradaapartirdequatroquestõesclínicas

relevantes e relacionadas ao manejo das síndromes

perió-dicasassociadasàcriopirina(criopirinopatias).Asquestões

foramestruturadaspormeiodoPICO(Paciente,Intervenc¸ão

ou Indicador, Comparac¸ão e Outcome) e permitiram gerar

estratégiasdebuscadaevidência(descritasapóscada

ques-tão,comonúmerodetrabalhosrecuperados)nasprincipais

basesprimáriasde informac¸ão científica(Medline/Pubmed,

Embase,Lilacs/Scielo, Cochrane Library). A evidência

recu-perada foiselecionada a partirda avaliac¸ãocriticacom os

instrumentos(escores)discriminatóriosJadadeGradepara

ensaiosclínicosrandomizadoseNewCastleOtawaScalepara

estudosobservacionais. Após definiros estudos potenciais

para sustento das recomendac¸ões, esses foram graduados

pelaforc¸adaevidênciaepelograuderecomendac¸ãosegundo

a classificac¸ão de Oxford (disponível em www.cebm.net),

incluindoaevidênciadisponíveldemaiorforc¸a.

Sumário

dos

graus

de

recomendac¸ão

e

forc¸a

de

evidência

A:Estudosexperimentaisouobservacionaisdemelhor

con-sistência.

B:Estudosexperimentaisouobservacionaisdemenor

con-sistência.

C:Relatosdecasos(estudosnãocontrolados).

D:Opiniãodesprovidadeavaliac¸ãocrítica,baseadaem

(3)

Objetivo

Estabelecerdiretrizesbaseadasemevidênciascientíficaspara

manejodassíndromesperiódicasassociadasàcriopirina

(cri-opirinopatias).

Introduc¸ão

As síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS)

compreendem um grupo específico e raro de doenc¸as

autoinflamatórias monogênicas que são incluídas nas

sín-dromes febris periódicas hereditárias causadas por defeito

na regulac¸ão de citocinas inflamatórias, principalmente a

interleucina1-␤(IL1-␤).Incluemasíndromeautoinflamatória

familiarassociadaaofrio(FCAS);síndromedeMuckle-Wells

(MWS)esi ´ndromeneurolo ´gica, cutânea earticularcrônica

infantil(Cinca),tambémconhecidacomodoenc¸ainflamatória

multissistêmicadeinícioneonatal(NOMID).

1.Quandodevemossuspeitardequeumindivíduoéportadorda síndromeperiódicaassociadaàcriopirina?

Estratégia

Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes OR Urticarias,

FamilialColdORFamilialColdAutoinflammatorySyndrome1

ORMuckle-WellsSyndromeORChronicNeurologicCutaneous

andArticularSyndromeORNOMIDORPrieur-Griscelli

Syn-dromesORCryopyrinopathyORUDASyndromesORChronic

InfantileNeurological,Cutaneous,andArticularSyndromeOR

NeonatalOnsetMultisystemInflammatoryDiseaseANDSigns

andSymptoms.N=543.

As síndromes periódicas associadas à criopirina (Caps)

sãodoenc¸asautoinflamatóriascaracterizadasporepisódios

recorrentesdeinflamac¸ãosistêmica,queenvolveminúmeros

tecidos,incluindoarticulac¸ões,pele,sistemanervosocentral

(SNC),olhoseouvidos. Aocontráriodoque ocorrecom as

doenc¸asautoimunes,asCapsnãoestãoassociadasaresposta

imunedeautoanticorposoudecélulasTantígeno-específico,

massimadisfunc¸ãodosistemaimuneinato,quenãoé

espe-cífico,não necessitade sensibilizac¸ãoinicial porantígeno1

(D).

Síndromeautoinflamatóriafamiliarassociadaaofrio,

sín-drome de Muckle-Wells e si ´ndrome neurolo ´gica, cutânea

earticularcrônica infantil foramoriginariamente descritas

comoentidadesclínicasdistintas,apesardofatodeocorrer

sobreposic¸ãodosseus sintomas esinais2 ₍_D_). _Os_pacientes

muitas vezes apresentam-se com episódios recorrentes de

febreeerupc¸ãocutâneapseudourticariforme,comotambém

cominflamac¸ãodetecidoscomoarticulac¸ões,cérebro,

ouvi-doseolhos.Narealidade,essastrêssíndromesexistemem

umaprogressãodegravidadeeasíndromeautoinflamatória

familiarassociadaaofrioéacondic¸ãomenosgrave;aCincaéa

maisgraveeaMWStemfenótipointermediáriodegravidade.

Aerupc¸ãocutânea,sinalpresenteemtodasastrêsdoenc¸as,

égeralmenteaprimeiramanifestac¸ãoasedesenvolverapós

o nascimentoou na primeira infância. Ela apresenta

cará-termigratório,urticariforme,maculopapulareégeralmente

associadaaoprurido2,3₍_D_).

A síndrome autoinflamatória familiar associada ao frio

(FCAS), ouurticáriainduzidapelofrio,éaforma maisleve

dasCapseapresentacaráterautossômicodominante.É

carac-terizadaporepisódios recorrenteseautolimitadosdefebre

baixa,erupc¸ãocutâneaeartralgia,precipitadaspelaexposic¸ão

amudanc¸asambientaiscaracterizadasporbaixas

tempera-turas(porexemploexposic¸ãoaovento,aberturadaportada

geladeira).Issodiferenciadaurticáriainduzidapelofrio,na

qualocontatocomsuperfíciesfriaséodesencadeante.Outros

sintomas relacionadosincluem conjuntivite,mialgia,

sudo-rese,sonolência,cefaleiaenáuseas4₍_C_)._Os_sintomas_iniciam

normalmente poucas horasapós exposic¸ão às baixas

tem-peraturas eadurac¸ão dosataques égeralmentecurta5 ₍_C_).

Emboracasostardiosdeamiloidoserenaljátenhamsido

rela-tados em membros de família afetada por FCAS,surdez e

amiloidosenãosãousualmenteobservadasnessasíndrome,

emcontraposic¸ãoaMWSeCinca6₍_C_).

A síndrome de Muckle-Wells (MWS) caracteriza-se por

episódios de urticária, surdez e amiloidose renal7 ₍_C_).

Epi-sódios recorrentes de febre e rash cutâneo associados a

manifestac¸õesarticulareseocularessãodescritos,apesarde

afebrenemsempreestarpresente8₍_C_)._O_curso_da_doenc¸a_é

variável,desdeataquesrecorrentesasintomaspermanentes9

(C).ComoocorrenaFCAS,conjuntiviteestáfrequentemente

presente. Comprometimento neurológico não é

frequente-mentedescrito,emboracefaleiaepapiledematenhamsido

relatadosemalgunscasos.Amiloidoseéacomplicac¸ãomais

grave, desenvolve-se na vida adulta em cerca de 30% dos

casos8₍_C_)._Perda_auditiva_{neurossensorial}_é_observada_em_70%

doscasos10₍_D_).

Asi ´ndromeneurolo ´gica,cutâneaearticularcrônica

infan-til (Cinca), também conhecida como doenc¸a inflamatória

multissistêmicadeinícioneonatal(Nomid),encontra-se

asso-ciadaaofenótipomaisgravedesseespectrodedoenc¸as11₍_C_).

OsprimeirossintomasdeCincaocorremaindanas

primei-rassemanas devida ounaprimeira infância12 ₍_C_)._A_febre

podeserintermitente,leveeestaremalgunscasosatémesmo

ausente. A erupc¸ão cutânea évariável entre os indivíduos

edeacordocomaatividadedadoenc¸a.Comprometimento

dos ossos e articulac¸ões também varia em gravidade: em

aproximadamente doisterc¸osdospacientes,manifestac¸ões

articulares,principalmentedegrandesarticulac¸ões,

limitam--se a artralgia e edema transitório. No entanto, em um

terc¸odospacientes podeocorrer artropatiaincapacitante12

(C).PacientescomCinca/Nomidtambémpodemapresentar

crescimento excessivo da cartilagem epimetafisária,

parti-cularmente de ossos longos, o que eventualmente causa

deformidadeselevaadiscrepâncianocomprimentode

mem-bros, contraturas articulares e artropatia degenerativa13,14

(C).AnormalidadesdoSNCestãopresentesemquasetodos

os pacientes e são causadas por meningite asséptica

crô-nica por infiltrac¸ão leucocitária12 ₍_C_). _Cefaleia, _convulsões,

retardomental,espasticidadedemembrosinferiorese

papi-ledemasãofrequentementeobservadoscomoconsequência

do aumento da pressão intracraniana. Comprometimento

ocularcomidentificac¸ãodeuveíteanteriorocorreem

apro-ximadamente50%dospacienteseuveíteposteriorem20%.

Atrofiaópticapodetambémsedesenvolvereasmanifestac¸ões

ocularespodemevoluirparacegueira15,16₍_C_)._Surdez

(4)

Recomendac¸ão

O diagnóstico das Caps é baseado na anamnese e nas

manifestac¸ões clínicas e posteriormente confirmado por

estudogenético.Podesemanifestarsobtrêsfenótipos,não

existedemarcac¸ãofixa entreeles: FCAS (forma leve),MWS

(formaintermediária)eCinca(formagrave)17₍_C_)._A_distinc¸ão

entre essas criopirinopatias pode ser difícil, uma vez que

apresentam sintomas em comum. Avaliac¸ões neurológica,

oftalmológica,otorrinolaringológicaeradiológicapodemser

degrandevalianadistinc¸ãoentreassíndromes.

2.Comosefazodiagnósticogenéticodasíndromeperiódica asso-ciadaàcriopirina?

Estratégia

FamilialColdORFamilialColdAutoinflammatorySyndrome

1ORMuckle-WellsSyndrome ORChronicNeurologic

Cuta-neousandArticularSyndromeORIOMIDORPrieur-Griscelli

SyndromesORCryopyrinopathyORUDASyndromesOR

Chro-nicInfantileNeurological,Cutaneous,andArticularSyndrome

ORNeonatalOnsetMultisystemInflammatoryDiseaseAND

MedicalGenetics[filter].N=270.

Assíndromesperiódicasassociadasàcriopirinasão

cau-sadas por mutac¸ões (padrão autossômico dominante ou

mutac¸õesdenovo)nogeneCIAS1-cold-induced

autoinflamma-torysyndrome 1, também conhecidocomo NLRP3 ouNALP3

(NACHT,nucleotidebindingoligomerizationdomain,leucine

rich--repeat family, pyrin domains containing protein 3), localizado

nocromossomo1q44.Omecanismopeloqualasmutac¸ões

no gene CIAS1causam doenc¸as inflamatóriasainda não é

totalmentecompreendido,contudoestudosinvitrosugerem

queessasmutac¸õesapresentamefeitodeganhodefunc¸ão,

provavelmente por meio da perda de mecanismos

regula-dores associados com a ativac¸ão18 ₍_D_). _O _banco _de _dados

onlineconhecidocomoInfevers,dedicadoàsdoenc¸as

heredi-táriasautoinflamatórias,descreve,atéomomento, maisde

170mutac¸õesrelacionadasàCaps19₍_D_).

Esse gene codifica a proteína criopirina, pertencente a

umafamíliade proteínaschamadas dedomínio deligac¸ão

anucleotídeoserepetic¸õesricasemleucina(NLR),expressas

predominantementeemleuco´citosdesangueperiférico10,20

(D). A criopirina encontra-se relacionada à regulac¸ão da

caspase-1esuaconcentrac¸ãoalteradacausaasuperexpressão

daIL-1<beta>cujaproduc¸ãoelevadadesencadeiaepisódios

recorrentes de inflamac¸ão sistêmica. A criopirina também

estáenvolvidanaregulac¸ãodaviadaapoptoseedaativac¸ão

dofator nuclearkappaB,apesardeevidênciasconflitantes

arespeitodaativac¸ãodessefator21,22 ₍_D_)._Mutac¸ões

diferen-tesnogeneCIAS1têmsidoassociadasàCapsequealgumas

dessasmutac¸o˜esencontram-seexclusivamenterelacionadas

aumadassi ´ndromes(FCAS,MWSe/ouCinca/Nomid)23₍_D_).

Éreconhecidoaindaqueemcercade50%dospacientescom

diagnósticodeCinca/Nomideaoredorde25a33%dos

paci-entescomMWSmutac¸õesnoNLRP3nãosãoidentificadas24

(C).

Como é umadoenc¸a genéticaque segue padra˜o

autos-sômicodominante,osindivi ´duoscomCapsgeralmentetêm

um dos pais afetados pela doenc¸a e apresentam 50% de

probabilidade de ter proleafetada25 ₍_D_). _Os _pacientes _com

Cinca/Nomid geralmente são acometidos por mutac¸ões de

novo,semhistóriafamiliarparaCaps.

Recomendac¸ão

OdiagnósticogenéticocomanálisedogeneNLRP3deveser

conduzido nos casos suspeitos de Caps, isto é, indivíduos

queapresentam,antesdos20anos,episódiosrecorrentesde

inflamac¸ão expressapor urticáriae febremoderada.

Deve--se deixar claro, no entanto, que significativo número de

indivíduos clinicamente diagnosticados como portadores

decriopirinopatianãoapresentamdefatomutac¸ões

associ-adasàdoenc¸a.

3.Quaisexamesdevemsersolicitadosalémdostestesgenéticos paraaavaliac¸ãodepacientescomsíndromeperiódicaassociadaà criopirina?

Estratégia

1ORMuckle-Wells SyndromeORChronic Neurologic

Diagnosis/Broad[filter].N=203.

NíveisséricosdeproteínasdefaseagudacomoproteínaC

reativa(PCR)eproteínaséricaamiloideA(SAA)normalmente

encontram-se elevados,apesar da ausênciade sinais

cutâ-neos,edevemsermonitorados26,27₍_D_)._Neutrofilia_é_também

observada.Pesquisadefunc¸ãorenalesolicitac¸ãode

protei-núriadevemserfeitas,umavezqueevoluc¸ãoparasíndrome

nefróticaeinsuficiênciarenalrefleteacomplicac¸ãotardiada

amiloidosesistêmica.

Exame dolíquido cefalorraquidiano podeser conduzido

noscasossuspeitosdeCinca/NomideMWS.Elevadonúmero

de polimorfonucleares,concentrac¸ãoelevada deproteína e

aumentonapressãointracranianapodemserencontrados27

(D)28₍_C_)._Exames_de_imagem_como_tomografia

computadori-zadadecrânioouressonânciamagnéticadocérebrodevem

sersolicitadosparacorroborar odiagnóstico. Esses exames

podem identificar dilatac¸ão ventricular com sulco

proemi-nente e atrofia central29 ₍_C_). _A _{solicitac¸ão} _de _radiografia

simplespodeidentificarcomprometimentoósseoearticular

pormeiodademonstrac¸ãodeosteopatiametafiseale

com-prometimentodaplacadecrescimento30₍_C_)._Audiometria_é

importanteparadiagnósticoprecoceeseguimentodasurdez

neurossensorial,assimcomoaavaliac¸ãooftalmológica.

Recomendac¸ão

Asalterac¸õeslaboratoriaissãoasmesmas observadaspara

outras doenc¸as autoinflamatórias, incluindo leucocitose e

elevac¸ão nos níveis séricos de proteínas inflamatórias,

e devem ser monitoradas. Exames de imagem podem ser

degrandevalianadistinc¸ãoentreassíndromes,bemcomo

(5)

A raridade das síndromes periódicas associadas à

crio-pirinae asobreposic¸ão de sintomascom outras condic¸ões

muitasvezesresultamematrasonodiagnóstico.Emvirtude

dosdiferentesfenótiposrelacionadosàsCAPS,revisãodos

sin-tomasclínicossefaznecessária,bemcomocombinac¸ãode

procedimentosdiagnósticos.

4.Qualopapeldosmedicamentosbiológicosnotratamentoda síndromeperiódicaassociadaàcriopirina?

Estratégia

1ORMuckle-WellsSyndrome ORChronicNeurologic

Interleukin 1 Receptor Antagonist Protein OR Anakinra OR

Urine-Derived IL1 Inhibitor OR IL1 Inhibitor, Urine-Derived

OR UrineDerived IL1 Inhibitor OR IL1 Febrile Inhibitor OR

FebrileInhibitor,IL1 ORinfliximabORetanerceptOR

adali-mumabORgolimumabORcertolizumabORTumorNecrosis

FactoralphaORCachectin-TumorNecrosisFactorOR

Cachec-tin Tumor Necrosis Factor OR TNFalpha OR TNF-alpha OR

Tumor Necrosis Factor OR Tumor Necrosis Factor Ligand

SuperfamilyMember2.N=199.

AntagonistadoreceptordeIL-1

Apropostadeusodemedicamentosquetêmporalvoo

blo-queiodaviadeativac¸ãodecitocinasinflamatóriasébaseada

naidentificac¸ãodedefeitosnaregulac¸ãodessascitocinas,nas

quaisníveisséricossignificativamenteelevadossão

observa-dos.TrêstiposdiferentesdeantagonistadoreceptordeIL-1

encontram-sedisponíveis:análogonãoglicosilado

recombi-nantehumanodoantagonistadoreceptordaIL-1-(rhIL-1Ra)

(anakinra);proteínadefusãocompostapeloreceptordotipo

IdaIL-1epelaproteínaacessóriadoreceptordaIL-1epela

frac¸ãoFcdaIgG1humana(rilonacepte)eanticorpo

monoclo-nalhumanocontraaIL-1␤(canaquinumabe)31₍_D_).

1-Anakinra(análogonãoglicosiladorecombinantehumanodo antagonistadoreceptordaIL-1)

O mecanismo de ac¸ão do anakinra ocorre por meio

da inibic¸ão competitiva da ligac¸ão de IL-␣ e IL-1␤ ao seu

receptor32 ₍_D_). _O _primeiro _estudo_sobre _o _uso _do_anakinra

empacientescomCapsfoiumrelatodecasodedois

paci-entes com diagnóstico de MWS que apresentavam como

característicaclínicafebre,rashcutâneo,conjuntiviteeníveis

séricosaumentadosdeproteínaséricaamiloideA33₍_C_)._Neste

estudo,otratamentocomanakinra(dosede100mg/dia)

pro-porcionoumelhoria nossintomas inflamatórioshorasapós

a administrac¸ão do medicamento e ambos os pacientes

apresentaramreduc¸ãonosníveisséricosdeproteína sérica

amiloideA.Essarespostamostrou-sesustentávelpeloperíodo

de seguimentode seismeses emambos ospacientes com

reduc¸ãosubstancialnosníveisdeproteínainflamatória33₍_C_).

Em estudo prospectivo, uma análise foi conduzida em

18pacientes(idadevarioudequatroa32anos)com

diagnós-ticodeCinca,noqualtodosdeveriamapresentarpelomenos

doisdosseguintessintomas:rashcutâneo,comprometimento

do sistemanervosocentral, expressopor perda auditiva,e

papiledemaeosteopatiaidentificadaporcrescimento

exces-sivodapatelaouepífise.Nesseestudo,identificou-sequeo

tratamentocomanakinra(dosede1,0mg/Kg),associou-seao

desaparecimentodorashcutâneoeconjuntivitetrêsdiasapós

administrac¸ãodomedicamento34₍_C_)._Níveis_séricos_de

pro-teínasinflamatórias(proteínaséricaamiloideAeproteínaC

reativa),bemcomovelocidadedehemossedimentac¸ão,

apre-sentaramreduc¸ãoummêsapósoiníciodotratamentoe

man-tiveramníveisreduzidosnaavaliac¸ãodosexto◦_mês34₍_C_)._Oito

pacientesapresentaramremissãodossintomasinflamatórios

noterceiromêsdeseguimentoeorestante(n=10)

apresen-touremissãonosextomês.Comrelac¸ãoaoseventosadversos,

os mais comumente relatados foram reac¸ões no local da

aplicac¸ãoeinfecc¸ãodotratorespiratóriosuperior34₍_C_).

Estudo retrospectivo que analisou pacientes com Caps

identificouque15indivíduostratadoscomanakinra

apresen-taramremissãocompletanaatividadedadoenc¸adentrode

12horasapósaadministrac¸ãodomedicamento35₍_C_)._Nesse

estudofoipossível constatartambémqueníveisséricosde

proteínaCreativaeproteínaséricaamiloideAretornaramaos

níveisnormaisapósumasemanadoiníciodotratamento35

(C).Outroestudoqueanalisouqualidadedevidadecrianc¸as

comdiagnósticodeCAPSdemonstrouqueousodoanakinra

por períodomédiode 37,5 mesesproduziumelhoria

signi-ficativa naqualidade de vidaglobal analisadapor meiodo

questionárioCHQ-PF50-ChildHealthQuestionnaire36₍_C_).

2-Rilonacepte(proteínadefusãocompostapeloreceptordotipo IdaIL-1epelaproteínaacessóriadoreceptordaIL-1epelafrac¸ão FcdaIgG1humana)

Orilonacepteéumaproteínadefusãodiméricaque

con-siste nodomínioextracelular doreceptordeinterleucina1

edomínioFcdeIgG1humanaqueseligaeneutralizaa

IL-1.FoioprimeiromedicamentoaprovadopeloFDA(Foodand

DrugAdministration)paratratamento dasCaps,

especifica-mentevoltadopara aFCAS eMWS.Análisedosresultados

de 47 pacientes com diagnóstico de FCAS e MWS

recru-tados em dois estudos consecutivos fase III foi conduzida

em 2008.O primeiroestudo, randomizadoduplo-cego com

seguimentodeseissemanas,comparouaadministrac¸ãode

injec¸ões subcutâneas semanais de rilonacepte na dose de

160mg/semanaversusplacebo.Osegundoestudofoi

consti-tuídoporduaspartes:parteA-novesemanasdetratamento

emfaseabertacomrilonacepte;eparteB-novesemanasde

estudorandomizado, duplo-cegoderetirada dotratamento

controladoporplacebo.Nesseestudo,foipossíveldemonstrar

que aadministrac¸ãodorilonacepteassociou-se àmelhoria

na atividade dadoenc¸a dentro dealguns diasdo inícioda

terapia(melhoriade84%noescoredesintomasnogrupo

tra-tadoversus13%nogrupoplacebo)37₍_A_)._{Identificou-se}_ainda

reduc¸ão nosníveisséricosdeproteína Creativa eproteína

séricaamiloideAemcomparac¸ãocomosníveisbasais37₍_A_).

Extensão dessa análise, com período de seguimento de 96

semanas,demonstroupersistêncianamelhoriadossinaise

sintomas,bemcomo manutenc¸ãode níveisséricos

reduzi-dosdeproteínasinflamatórias38₍_B_)._Com_relac¸ão_aos_eventos

adversos,osmaisfrequentementerelatadosforamreac¸ãono

localdaaplicac¸ãodomedicamento,infecc¸ãodotrato

(6)

3-Canaquinumabe(anticorpomonoclonalhumanocontraa IL-1ˇ)

Ocanaquinumabe,aprovadoem2009peloFDA,édirigido

paraotratamentodecrianc¸ascomidadesuperioraquatro

anoseadultoscomdiagnósticodeFCASeMWS.Trata-sede

anticorpomonoclonalhumanoanti-IL-1␤queseligacom

ele-vadaafinidadeaIL-1␤humana,bloqueiasuainterac¸ãocomos

receptoreseneutraliza,porconseguinte,suaatividade.

Oprimeiroensaioclínicorandomizadoqueanalisououso

docanaquinumabeempacientescomdiagnósticodeCapsfoi

concluídoem2008efoiconstituídoportrêspartes.Nafase

1,35pacientesreceberam150mgdecanaquinumabe.

Aque-lescomrespostacompletaaotratamentoentraramnafase2

eforamaleatoriamentedesignadosparatratamentoounão

comcanaquinumabeacadaoitosemanasporaté24

sema-nas.Apósaconclusãodafase2ounomomentodarecidiva

procedeu-seàfase3,naqualosindivíduosreceberam,pelo

menos,maisduasdosesdecanaquinumabe39₍_A_)._Esse_estudo

demonstrounafase1(open-label)respostacompletanoquediz

respeitoàmelhoriadossintomasdadoenc¸aem97%dos

paci-entes(34/35).Duranteafase2doestudo(duplo-cego),todos

os15pacientesrandomizadosparatratamentocom

canaqui-numabemantiveram-seemremissãodadoenc¸aemcontraste

com81%(15/16)dospacientesrandomizadosparaoplacebo

queapresentaramdoenc¸aativa(inclusivecomníveisséricos

elevadosdeproteínaCreativaeproteínaséricaamiloideA).

Nofimdessafase,52%dospacientestratadoscom

canaqui-numabereportaram remissão desintomas emcomparac¸ão

comnenhumpacientedogrupoplacebo.Identificou-seainda

que75%dospacientesnãotratadospermaneciamcom

sin-tomasdeleveamoderadaintensidadeemcomparac¸ãocom

nenhumpacientetratadocomcanaquinumabe39 ₍_A_)._Nesse

estudo,ousodocanaquinumabefoibemtolerado,apenasdois

pacientesrelataram eventosadversossérios,queincluíram

episódiodevertigemseguidadeglaucomadeângulofechado

relacionadoàscomplicac¸õesdaCapseinfecc¸ãodotrato

uri-nárioinferioresepse.Oseventosadversosmaiscomumente

relatadosentreaquelesquereceberamomedicamentoforam

faringite,rinite,náusea, diarreia evertigem.Amaioria dos

pacientesnãorelatoureac¸õesnolocaldainjec¸ão39₍_A_).

Emconvergência comos achados anteriormente

descri-tos,estudomulticêntricofaseIIIopen-labeltambémassociouo

usodocanaquinumabeàmelhoriadossintomasesupressa˜o

dainflamaçaõsistêmicacomnormalizaçaõdosni ´veisséricos

deproteínaCreativaeproteínaamiloideA40₍_B_)._Esse_estudo

teveporobjetivoaanálisedosefeitos,emlongoprazo,douso

docanaquinumabe(dosede150mgou2,0mg/Kgacadaoito

semanaspormaisdedoisanos)empacientescomCapssem

tratamentoprévioouquejáhaviamsidotratadosem

estu-dosanteriores40₍_B_)._A_resposta_completa,_obtida_por_meio_de

escoresdeavaliac¸ãodaatividadedadoenc¸a,foiobtidaem78%

(85/109)pacientes virgens detratamento. Eventos adversos

foramconsideradoslevesamoderados;amaioria dos

paci-entes(92%)relatounaõterreaço˜esnolocaldainjeçaõ40₍_B_).

Recomendac¸ão

Terapiasalvodirigidascontracitocinasinflamatórias,nocaso

ainterleucina1,encontram-seassociadasarápidaremissão

dossintomas namaioria dospacientes comdiagnósticode

Caps. O uso dorilonacepte por pacientes com diagnóstico

deFCAS eMWSdemonstrou,noperíododeseguimentode

seis a 96 semanas, melhoria naatividade da doenc¸a,bem

como reduc¸ãonosníveisséricosdeproteínasinflamatórias

(proteínaC reativa e proteína sérica amilode A). O uso do

canaquinumabe também demonstrou reduc¸ão na

ocorrên-ciadasmanifestac¸õesclínicas.Contudo,existemlimitac¸ões

importantes arespeito dousodesses medicamentos,

prin-cipalmente em relac¸ão ao curto período de seguimento,

pequeno número de pacientes avaliados, viés intrínseco

quando da avaliação de doenças raras eà comparação da

eficáciadotratamento complacebo,parâmetrosque

impe-demavaliac¸ãomaisrobustadaefetividadedosmedicamentos,

assimcomoemrelac¸ãoàseguranc¸aquandoseconsideram

seuspotenciaisriscosemlongoprazo.Existemdoisensaios

na literaturaquedemonstraram eficácia sustentadacom o

usode anakinra.41,42 _Ainda_não_é_claro_se_o_rilonacepte_ou

canaquinumabe ofereceopc¸ãoterapêutica para tratamento

da meningiteasséptica,comprometimento ocularouperda

auditiva.Nenhumadastrêsmedicac¸õesanti-IL1␤evita

pro-gressãodaslesõesósseas.41_Mundialmente_o_alto_custo_desses

medicamentos, quesão usados cronicamenteem todos os

pacientes, ainda éo principal limitantepara o uso desses

agentesbiológicosnapráticaclínicadoreumatologista

pediá-trico.Geralmentehánecessidadedeelevac¸ãodas dosesou

mesmomudanc¸a deimunobiológico durante oseguimento

dos pacientes. É importante salientar que há ausência de

estudoscomparativos diretosentre ostrês diferentes tipos

de antagonista do receptorde IL-1 disponíveis, oque leva

àimpossibilidadedeindicac¸ãopreferencialdeumououtro

medicamentobaseadoemevidência.

Conflitos

de

interesse

Maria Teresa R.A. Terreri e Flavio Roberto Sztajnbok são

palestrantesdaNovartis.ClovisArturAlmeidadaSilvatem

conflitos de interesse com oConselho Nacional de

Desen-volvimento Científico e Tecnológico (CNPq 302724/2011-7),

FedericoFoundation eNúcleodeApoioàPesquisaSaúdeda

Crianc¸aedoAdolescentedaUSP(NAP-CriAd).Osoutros

auto-resdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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