Diretrizes de conduta e tratamento de síndromes febris periódicas associadas a febre familiar do Mediterrâneo.

(1)

w w w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

original

Diretrizes

de

conduta

e

tratamento

de

síndromes

febris

periódicas

associadas

a

febre

familiar

do

Mediterrâneo

Maria

Teresa

R.A.

Terreri

a,∗

,

Wanderley

Marques

Bernardo

b

,

Claudio

Arnaldo

Len

a

,

Clovis

Artur

Almeida

da

Silva

c

_,

_Cristina

_Medeiros

_Ribeiro

_de

_Magalhães

d

_,

Silvana

B. Sacchetti

e

_,

_Virgínia

_Paes

_Leme

_Ferriani

f

_,

_Daniela

_Gerent

_Petry

_Piotto

a

_,

André

de

Souza

Cavalcanti

g

_,

_Ana

_Júlia

_Pantoja

_de

_Moraes

h

_,

_Flavio

_Roberto

_Sztajnbok

i

_,

Sheila

Knupp

Feitosa

de

Oliveira

j

_,

_Lucia

_Maria

_Arruda

_Campos

c

_,

_Marcia

_Bandeira

k

_,

Flávia

Patricia

Sena

Teixeira

Santos

l

_e

_Claudia

_Saad

_Magalhães

m

a_Setor_de_Reumatologia_Pediátrica,_Departamento_de_Pediatria,_Universidade_Federal_de_São_Paulo_(Unifesp),_São_Paulo,_SP,_Brasil b_Centro_de_{Desenvolvimento}_de_Educação_Médica,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_São_Paulo,_SP,_Brasil c_Unidade_de_Reumatologia_Pediátrica,_Instituto_da_Criança,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_São_Paulo,_SP,_Brasil d_Hospital_da_Criança_de_Brasília_José_Alencar_(HCB),_Brasília,_DF,_Brasil

e_Irmandade_da_Santa_Casa_de_{Misericórdia}_de_São_Paulo,_São_Paulo,_SP,_Brasil

f_Servic¸o_de_Imunologia,_Alergia_e_Reumatologia_Pediátrica,_Departamento_de_Pediatria,_Faculdade_de_Medicina_de_Ribeirão_Preto,

UniversidadedeSãoPaulo(USP),RibeirãoPreto,SP,Brasil

g_Servic¸o_de_{Reumatologia,}_Hospital_das_Clínicas,_Universidade_Federal_de_Pernambuco_(UFPE),_Recife,_PE,_Brasil h_Universidade_Federal_do_Pará_(UFPA),_Belém,_PA,_Brasil

i_Servic¸o_de_{Reumatologia,}_Núcleo_de_Estudos_da_Saúde_do_Adolescente,_Universidade_do_Estado_do_Rio_de_Janeiro_(Uerj),_Rio_de_Janeiro,_RJ,

Brasil

j_Instituto_de_Puericultura_e_Pediatria_Martagão_Gesteira,_Servic¸o_de_Reumatologia_Pediátrica,_Universidade_Federal_do_Rio_de_Janeiro

(UFRJ),RiodeJaneiro,RJ,Brasil

k_Hospital_Pequeno_Príncipe,_Curitiba,_PR,_Brasil

l_Servic¸o_de_{Reumatologia,}_Hospital_das_Clínicas,_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil

m_Unidade_de_Reumatologia_Pediátrica,_Faculdade_de_Medicina_de_Botucatu,_Universidade_Estadual_Paulista_(Unesp),_Botucatu,_SP,_Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem6dejulhode2015

Aceitoem30deagostode2015

On-lineem9deoutubrode2015

Palavras-chave:

FebrefamiliardoMediterrâneo

r

e

s

u

m

o

Objetivo:Estabelecerdiretrizesbaseadasem evidênciascientíficasparamanejodafebre

familiardoMediterrâneo(FFM).

Descric¸ãodométododecoletadeevidência:Adiretrizfoielaboradaapartirde5questõesclínicas

queforamestruturadaspormeiodoPICO(Paciente,Intervenc¸ãoouIndicador,Comparac¸ão

eOutcome),combuscanasprincipaisbasesprimáriasdeinformac¸ãocientífica.Apósdefinir

osestudospotenciaisparasustentodasrecomendac¸ões,essesforamgraduadospelaforc¸a

daevidênciaepelograuderecomendac¸ão.

∗ _Autor_para_{correspondência}_.

E-mail:teterreri@terra.com.br(M.T.R.A.Terreri).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2015.08.006

(2)

Diretrizes Infância Febre

Síndromesautoinflamatórias

Resultados: Foramrecuperados,eavaliadospelotítuloeresumo,10.341trabalhose

selecio-nados46artigosparasustentarasrecomendac¸ões.

Recomendac¸ões: 1.OdiagnósticodaFFMébaseadonasmanifestac¸õesclínicas,

caracteri-zadasporepisódiosfebrisrecorrentesassociadosadorabdominal,torácicaouartritede

grandesarticulações;2.AFFMéumadoençagenéticaqueapresentatraçoautossômico

recessivo ocasionadapormutac¸ãonogeneMEFV; 3.Exameslaboratoriaissão

inespecí-ficosedemonstramníveisséricoselevadosdeproteínasinflamatóriasnafaseagudada

doenc¸a,mastambém,comfrequência,níveiselevadosmesmoentreosataques.Níveis

séri-cosdeSAApodemserespecialmenteúteisnomonitoramentodaeficáciadotratamento;

4.Acolchicinaéaterapiadeescolhaedemonstroueficácianaprevenc¸ãodosepisódios

inflamatóriosagudoseprogressãoparaamiloidoseemadultos;5.Combasenainformac¸ão

disponível,ousodemedicamentosbiológicospareceseropc¸ãoparapacientescomFFMque

nãorespondemouquesãointolerantesàterapiacomcolchicina.

Guidelines

for

the

management

and

treatment

of

periodic

fever

syndromes

familial

Mediterranean

fever

Keywords:

FamilialMediterraneanfever

Guidelines Childhood Fever

Autoinflammatorysyndromes

a

b

s

t

r

a

c

t

Objective:Toestablishguidelinesbasedonscientificevidenceforthemanagementoffamilial

Mediterraneanfever.

Descriptionoftheevidencecollectionmethod: TheGuidelinewaspreparedfrom5clinical

ques-tionsthatwerestructured throughPICO (Patient,Interventionorindicator,Comparison

andOutcome),tosearchinkeyprimaryscientificinformationdatabases.Afterdefiningthe

potentialstudiestosupporttherecommendations,theseweregraduatedconsideringtheir

strengthofevidenceandgradeofrecommendation.

Results: 10,341 articles wereretrievedand evaluated bytitleandabstract; fromthese,

46articleswereselectedtosupporttherecommendations.

Recommendations: 1.ThediagnosisofFMFisbasedonclinicalmanifestations,

characteri-zedbyrecurrentfebrileepisodesassociatedwithabdominalpain,chestorarthritisoflarge

joints;2.FMFisageneticdiseasepresentinganautosomalrecessivetrait,causedby

muta-tionintheMEFVgene;3.Laboratorytestsarenotspecific,demonstratinghighserumlevels

ofinflammatoryproteinsintheacutephaseofthedisease,butalsooftenshowinghigh

levelsevenbetweenattacks.SAAserumlevelsmaybeespeciallyusefulinmonitoringthe

effectivenessoftreatment;4.Thetherapyofchoiceiscolchicine;thisdrughasproven

effec-tivenessinpreventingacuteinflammatoryepisodesandprogressiontowardsamyloidosis

inadults;5.Basedontheavailableinformation,theuseofbiologicaldrugsappearstobe

analternativeforpatientswithFMFwhodonotrespondorareintoleranttotherapywith

colchicine.

Introduc¸ão

As síndromes febris periódicas pertencem às síndromes

autoinflamatóriasesãoumgrupodedoenc¸asclinicamente

caracterizadasporfebreeinflamac¸ãosistêmica,recorrentes

oucontínuas,queduramdepoucosdiasamuitassemanas,

com intervalos sem sintomas que podem variar quanto à

duração.Apresençadecrisesdeevoluçãoprevisível

associa-dasahistóriafamiliarsemelhantepodesugerirumasíndrome

febrilperiódica.Recentesavanc¸osnoentendimentodasbases

moleculares dos mecanismos de inflamac¸ão permitiram a

identificac¸ão de alterac¸õesgenéticasimplicadas na gênese

dessas doenc¸as. Atualmente, são descritas as seguintes

síndromes:febrefamiliardoMediterrâneo,síndromede

hipe-rimunoglobulinemiaD(HIDS),síndromeperiódicaassociada

ao receptordo fatorde necrosetumoral (TNF)-alfa (Traps),

febre periódica associada a estomatite aftosa, faringite e

adenite(PFAPA)eascriopirinopatiasqueincluemtrês

síndro-mes:síndrome deMuckle-Wells(MWS),aurticária familiar

associada ao frio (FCU) ea síndrome neurológica, cutânea

earticularcrônicainfantil(Cinca).Pelarelevânciaclínica,a

comissãodeReumatologiaPediátricadaSociedadeBrasileira

deReumatologiaselecionoutrêssíndromesfebrisperiódicas

e elaborou as diretrizes brasileiras para conduta e

trata-mentodafebrefamiliardoMediterrâneo,dascriopirinopatias

edafebreperiódicaassociadaaestomatiteaftosa,faringitee

(3)

Febre

familiar

do

Mediterrâneo

Descric¸ãodométododecoletadeevidência

A diretriz foi elaborada a partir de 5 questões clínicas

relevantes e relacionadas ao manejo da febre familiar

do Mediterrâneo (FFM). As questões foram estruturadas

por meio do PICO (Paciente, Intervenc¸ão ou Indicador,

Comparac¸ão e Outcome), o que permitiu gerar estratégias

debuscada evidência(descritas apóscada questão,como

númerodetrabalhosrecuperados)nasprincipais bases

pri-máriasde informac¸ãocientífica (Medline/Pubmed,Embase,

Lilacs/Scielo, Cochrane Library). A evidência recuperada

foi selecionada a partir da avaliac¸ão critica com o uso de

instrumentos(escores)discriminatórios:Jadad eGradepara

ensaiosclínicosrandomizadoseNewCastleOtawaScalepara

estudosobservacionais. Após definiros estudos potenciais

para sustento das recomendac¸ões, esses foram graduados

pelaforc¸adaevidênciaepelograuderecomendac¸ãosegundo

a classificac¸ão de Oxford (disponível em www.cebm.net),

incluindoaevidênciadisponíveldemaiorforc¸a.

Sumáriodosgrausderecomendac¸ãoeforc¸adeevidência

A:Estudosexperimentaisouobservacionaisdemelhor

con-sistência

B:Estudosexperimentaisouobservacionaisdemenor

con-sistência

C:Relatosdecasos(estudosnãocontrolados).

D:Opiniãodesprovidadeavaliac¸ãocrítica,baseadaem

con-sensos,estudosfisiológicosoumodelosanimais.

Objetivo

Estabelecerdiretrizesbaseadasemevidênciascientíficaspara

manejodafebrefamiliardoMediterrâneo(FFM).

1.Quandodevemos suspeitarde queum indivíduoapresenta febrefamiliardoMediterrâneo?

Estratégia

Familial Mediterranean Fever OR Familial Mediterranean

Fever,AutosomalRecessiveORFamilialParoxysmal

Polysero-sitisORFamilialParoxysmalPolyserositidesORParoxysmal

Polyserositides,Familial ORParoxysmalPolyserositis,

Fami-lialORPolyserositides,FamilialParoxysmalORMediterranean

Fever,FamilialORPeriodicDiseaseORPeriodicDiseasesOR

Wolff’s PeriodicDisease ORPeriodic PeritonitisOR Periodic

PeritonitidesORPeritonitis,PeriodicORPolyserositis,Familial

ParoxysmalORPolyserositis,RecurrentANDSignsand

Symp-toms.N=2.518.

A suspeita diagnóstica da febre familiar do

Mediterrâ-neo (FFM) é feita com base nas manifestac¸ões clínicas,

caracterizadasporepisódiosfebrisrecorrentesassociados a

dorabdominal e/ou torácicacausada porserosites

(perito-nite, pericardite ou pleurite) e artrite/sinovite de grandes

articulac¸ões, acompanhadas por eritema erisipeloide, cujo

surgimento, na maioria dos pacientes, ocorre antes dos

30anos(60e90%antesdos10e20,respectivamente)1,2₍_D_).

Osepisódiostêmdurac¸ãocurta(umatrêsdias)comresoluc¸ão

mesmonaausênciadetratamentoeaperiodicidadeé

irre-gular,variaentreumavezporsemanaatéumavezporano.

Entreosataques,ospacientespermanecemassintomáticos.

AascendênciaderegiãodoMediterrâneoéfrequente.

Osataquespodemserdesencadeados porestresse

emo-cional, atividade física intensa, extremos de temperatura,

infecc¸ão viral ou até mesmo menstruac¸ão. A febre

geral-mente ocorre juntamente com os sintomas de peritonite

ou artrite. Todavia, pode-se manifestar de forma atípica,

somentecomepisódiosisoladosdefebredeiníciosúbitocom

resoluc¸ãoespontânea,semsinaisdeserosite3₍_B₎4,5₍_D_).

Paci-entescomFFMpodemapresentaraindasinaisesintomasnão

específicos,mimetizarquadrosinfecciosos,apendiciteaguda,

colecistiteeartrite,oquepodeatrasaraelaborac¸ãodo

diag-nósticodefinitivo.

Dor abdominal éa característica mais comum da FFM,

manifesta-seemtornode95%dospacientes.Podeserdifusa

oulocalizada, variaaintensidadedeleve agrave.

Compro-metimentoarticularéasegundamanifestac¸ãomaiscomum.

Na maioria dos casos a artrite é aguda e afeta grandes

articulac¸õesdosmembrosinferiores,podedurarmaisdoque

asoutrasmanifestac¸õesdadoenc¸a.Amonoartritepodeser

aúnicamanifestac¸ãodeumacriseem75%doscasos.6_Dor_e

edemaemescrotopodemocorreremmeninospré-escolares.

Acomplicac¸ãomaisimportanteemlongoprazoéaamiloidose

secundária(tipoAA)4₍_D_).

Recomendac¸ão

OdiagnósticodaFFMébaseadonasmanifestac¸õesclínicas,

caracterizadasporepisódios febrisrecorrentesassociadosa

dorabdominal,torácicaouartritedegrandesarticulac¸ões.

2.ComosefazodiagnósticogenéticodaFebreFamiliardo Medi-terrâneo?

Estratégia

Polysero-sitis ORFamilialParoxysmalPolyserositidesORParoxysmal

Polyserositides, FamilialORParoxysmal Polyserositis,

Wolff’s Periodic DiseaseOR PeriodicPeritonitis ORPeriodic

ParoxysmalORPolyserositis,RecurrentANDDiagnosis[filter].

N=705.

A FFM é classificada como síndrome febril periódica

hereditária7₍_D_)._Foi_descrita_inicialmente_em₁₉₄₅_e

conhe-cida com o nome de “peritonite paroxística benigna”8 ₍_D_).

Trata-se de uma doenc¸a autoinflamatória genética, com

trac¸o autossômico recessivo ocasionada por mutac¸ão no

gene MEFV(Mediterraneanfever gene),localizado nobrac¸o

curtodocromossomo16(16p13),quecodificaumaproteína

constituídapor781aminoácidosdenominadapirinaou

mare-nostrina equeparecedesempenhar papelfundamental na

regulaçãodoprocessoinflamatório(modulaçãodaprodução

deinterleucinas)eapoptose9,10₍_D_)._Foram_descritas_ao_menos

(4)

maiordessegene, noqual seidentificamasquatro

princi-paismutac¸ões namaioriadospacientes comFFM:M694V,

V726A,M680IeM694I11₍_D_)._A_mutac¸ão_p.Met694_V

relaciona--seàformamaisgravedadoenc¸a,confereelevadoriscopara

o desenvolvimento da amiloidose12 ₍_C₎13 ₍_B_). _Contudo, _não

existelinearidadenacorrelac¸ãogenotípica-fenotípicaeexiste

grandediversidadenaexpressãoclínicadepacientes

portado-resdamesmamutac¸ãonogeneMEFV14₍_C_).

Apresenc¸adeduasmutac¸õesquelevamaumestadode

homozigoseéencontradaem60% dosindivíduos, masem

10% nãofoi identificada mutac¸ão3 ₍_B_)._Entretanto, _30% _dos

pacientesqueapresentammanifestac¸ãoclínicatípicadeFFM

demonstramapenasumaúnicamutac¸ão.Avaliac¸ãode

amos-trapopulacionalidentificouqueonúmerodeindivíduoscom

ogeneMEFVduplamentemutadoenãoexpressoexcedeo

número de pacientes com diagnóstico de FFM. Esse dado,

associado à variabilidade fenotípica da FFM, sugere papel

importantedosfatoresambientaissobreaexpressãoclínica

daFFM15,16₍_B_).

Recomendac¸ão

AFFMéumadoenc¸agenéticaqueapresentandotrac¸o

autos-sômico recessivo ocasionada por mutac¸ão no gene MEFV.

Doenc¸amaisgravecomelevadoriscodedesenvolver

amiloi-dosepodeservistaempacientes queapresentammutac¸ão

p.Met694V, o que demonstraa possibilidade de correlac¸ão

genotípica-fenotípica.Mutac¸ões epolimorfismosemoutros

genes além do MEFV podem apresentar impacto sobre o

desenvolvimento da FFM ou mesmo sobre a gravidade da

doenc¸a.

3.Quaisexamesdevemsersolicitadosalémdostestesgenéticos paraaavaliac¸ãodepacientescomfebrefamiliardoMediterrâneo?

Estratégia

Polysero-sitisORFamilialParoxysmalPolyserositides ORParoxysmal

Polyserositides, FamilialORParoxysmalPolyserositis,

Fever, Familial OR Periodic Disease OR Periodic Diseases

ORWolff’s PeriodicDiseaseORPeriodicPeritonitisOR

Peri-odic Peritonitides OR Peritonitis, Periodic OR Polyserositis,

FamilialParoxysmalORPolyserositis,RecurrentAND

Diagno-sis/Broad[filter].N=6.126.

AscrisesrelacionadasàFFMsãocaracterizadaspor

leu-cocitoseeproteínasdefaseagudaemníveiselevadoscomo

velocidade de hemossedimentac¸ão (VHS), proteína C

rea-tiva(PCR),fibrinogênio, haptoglobulina,frac¸ões C3eC4 do

complementoeproteínaséricaamiloideA(SAA)17₍_C_)._Esses

marcadoresinflamatóriosauxiliamomédicoadistinguir

cri-sesrelacionadasàFFMdeoutrasdoenc¸as,como,porexemplo,

infecc¸ãoviral,fibromialgiaesíndromedointestinoirritável.

ASSAcontinuamenteelevadalevaaumamaiorprobabilidade

dedesenvolvimentodeamiloidose.Proteinúria,como

indica-tivodeamiloidoserenal,desenvolve-seanosapósoinícioda

FFMnãotratadaeconstituicomplicac¸ãotardia.Empacientes

comdoenc¸agraveounãocontrolada,níveisdasproteínasde

faseagudapodempermanecerelevadosnointervaloentreas

crises18₍_C_).

Recomendac¸ão

Exameslaboratoriaissãoinespecíficosedemonstramníveis

séricoselevadosdeproteínasinflamatóriasnafaseagudada

doenc¸a,mastambém,comfrequência,níveiselevadosmesmo

entreosataques.NíveisséricosdeSAApodemser

especial-menteúteisnomonitoramentodaeficáciadotratamento.

4.Qualopapeldacolchicinanotratamentodafebrefamiliardo Mediterrâneo?

Estratégia

Polysero-sitis ORFamilialParoxysmalPolyserositidesORParoxysmal

Polyserositides, FamilialOR ParoxysmalPolyserositis,

Wolff’s Periodic DiseaseOR PeriodicPeritonitis ORPeriodic

ParoxysmalORPolyserositis,RecurrentANDColchicineAND

Therapy/Broad[filter].N=696.,

Acolchicinaéumalcaloidetricíclicoextraídodeplantasdo

gêneroColchicumeGloriosa.Foioprimeiroagente

desestabili-zadordemicrotúbulosaseridentificadoeapresentaatividade

antiproliferativa19₍_D_)._Nos_últimos₅₀_anos_a_colchicina_tem

sidoempregadaemnúmerocrescentededoenc¸as,incluindo

FFM,síndromedeBehc¸et,esclerodermiaeamiloidose.

Estudosdemonstramqueacolchicinainibeasíntesedo

TNF␣, leucotrienoB4,atividade da ciclo-oxigenase2,

pros-taglandinaE2etromboxanoA220,21 ₍_D_)._A_colchicina_atinge,

nosmonócitos,concentrac¸õesmaiselevadasdoqueosníveis

observadosnoplasma,seusníveissãodependentesda

glico-proteínaP.Essacaracterísticafazcomquesejadifícilprever,

combasenosníveisplasmáticos,aconcentrac¸ãode

colchi-cinaquepodeseralcanc¸adanascélulasinflamatórias,explica

aindaafaltaderespostadealgunspacientescomFFM,em

virtudedopolimorfismodogenequecodificaaglicoproteína

P. Estudos têm evidenciado que a administrac¸ão diária da

colchicinaimpede tantoosataques inflamatóriosquantoa

amiloidose secundária, maior complicac¸ãoemlongoprazo

da FFM.Emboraamaioriadosefeitosanti-inflamatóriosda

colchicinaestejarelacionadaàrupturadafunc¸ãode

microtú-bulos,cominibic¸ãodaquimiotaxiadosneutrófilosesupressão

doprocessoinflamatório,tambémtêmsidoobservados

efei-tosnaatividadedoinflamassomaNLRP3emmacrófagosena

produc¸ãoematurac¸ãode citocinasdecélulasdendríticas22

(C)23₍_D_).

Osresultadosmaiseficazescomusodacolchicinaforam

obtidos naprofilaxia da FFM,naqual esseagente impediu

aocorrênciadosepisódiosinflamatóriosagudos,bemcomo

desenvolvimentodaamiloidose24–26₍_B₎27₍_C_)._Três_ensaios

clí-nicos cross-over demonstraram a eficácia da colchicina na

reduc¸ão da recorrênciadosepisódios inflamatórios.Estudo

identificou que entre 43 pacientes o número de episódios

inflamatórioscaiude178duranteusodoplacebopara29

(5)

observaraindaumareduc¸ãoimportantenagravidadedos

ata-ques,jáque70%dosepisódiosforamconsideradoslevesem

comparac¸ãocomapenas25%medianteusodoplacebo26₍_B_).

Noentanto,essetratamentonãodemonstroueficáciano

controledecrisesagudasquandoadministradonoiníciodos

episódios28₍_C_).

Emboranãopossaprevenirtotalmenteosataquesfebris,

ousoda colchicinapodedeteraprogressãoda amiloidose

e reverter a proteinúria na ausência de dano glomerular

irreversível29 ₍_C_). _Estudo_demonstrou_que _a_taxa _de

desen-volvimentodeproteinúria após períodode novea 11anos

foide1,7%em960pacientesadultosquefizeram uso

ade-quadodacolchicinaversus49%em54indivíduosquenãoo

fizeram24₍_B_)._Entre_os₈₆_indivíduos_que_ainda_não

apresenta-vamproteinúriaemníveisnefróticosantesdaintroduc¸ãoda

colchicina,essadeterminouaresoluc¸ãoemcincopacientese

estabilizac¸ãodaproteinúriaem6824₍_B_).

Recomendac¸ão

Acolchicinaéaterapiadeescolhaetemdemonstradoeficácia

naprevenc¸ãodosepisódiosinflamatóriosagudoseprogressão

paraamiloidoseemadultos.

5.Qualopapeldosmedicamentosbiológicosnotratamentoda febrefamiliardoMediterrâneo?

Estratégia(febrefamiliardoMediterrâneoeantagonista doreceptordeinterleucina1)

Polyserositides,Familial ORParoxysmalPolyserositis,

Wolff’s PeriodicDisease ORPeriodic PeritonitisOR Periodic

PeritonitidesORPeritonitis, PeriodicORPolyserositis,

Fami-lialParoxysmalORPolyserositis,Recurrent)AND(Interleukin

1ReceptorAntagonistProteinORAnakinraORUrine-Derived

IL1InhibitorORIL1Inhibitor,Urine-DerivedORUrineDerived

IL1InhibitorORIL1FebrileInhibitorORFebrileInhibitor,IL1

ANDTherapy/Broad[filter].N=113.

Estratégia(febrefamiliardoMediterrâneoeagentes anti-fatordenecrosetumoral)

Polyserositides,FamilialORParoxysmalPolyserositis,Familial

OR Polyserositides, Familial Paroxysmal OR Mediterranean

Fever, Familial OR Periodic Disease OR Periodic Diseases

ORWolff’sPeriodicDisease ORPeriodicPeritonitisOR

Peri-odic Peritonitides OR Peritonitis, Periodic OR Polyserositis,

FamilialParoxysmalORPolyserositis, Recurrent)AND

(infli-ximab OR etanercept OR adalimumab OR golimumab OR

certolizumabORTumorNecrosisFactoralphaOR

Cachectin--TumorNecrosisFactorORCachectinTumorNecrosisFactor

OR TNFalphaOR TNF-alpha OR Tumor Necrosis Factor OR

Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member2AND

Therapy/Broad[filter].N=183.

Antagonistasdoreceptordeinterleucina1

Pacientes com FFM apresentamníveisséricos

significativa-menteelevadosdeTNF␣,IL-1␤,IL-6eIL-830 ₍_B_)._Evidências

têmdemonstradofunc¸ãoimportantedapirinanaregulac¸ão

daativac¸ãodacaspase-1comsubsequenteclivagemdo

pre-cursordainterleucinaemsuaformabiologicamenteativa(a

pirinaseligaàprocaspase-1eativaacaspase-1queclivaa

pro-IL-1␤parasuaformaativa)31 ₍_D_)._Dessa_maneira, _como

níveis elevados de IL-1 encontram-se relacionadosà

ativi-dadeinflamatória,temsidopropostoousodemedicamentos

que têm por alvo a citocina pró-inflamatória interleucina

1(IL-1).

A uso de antagonistas do receptor de IL-1 na FFM foi

descritonasseguintessituac¸ões:pacientesqueapresentam

controle incompletoda atividade da doenc¸aapesar do

tra-tamento com colchicina (5 a 10% podemser resistentes à

colchicina);pacientescommanutenc¸ãodosníveisséricos

ele-vadosdeSAA,impossibilidadedousodacolchicinaemvirtude

dosefeitosadversosgravesenoscasosdedoenc¸aassociadaa

vasculite32-35₍_C_).

Trêstipos diferentes de antagonistado receptorde IL-1

encontram-sedisponíveis:análogonãoglicosilado

recombi-nantehumanodoantagonistadoreceptordaIL-1-(rhIL-1Ra)

(anakinra);proteínadefusãocompostapeloreceptordotipo

IdaIL-1epelaproteínaacessóriadoreceptordaIL-1epela

frac¸ãoFcda␤beta(canaquinumabe).

Anakinra erilonacepte têmcomoalvos asIL-1␣eIL-1␤;

oanakinra atuapormeio daligac¸ãoaoreceptordeIL-1do

tipoI,inibeseusefeitosbiológicos,eorilonacepteneutraliza

aIL-1circulante).Jáocanaquinumabe,anticorpoIgG1

mono-clonaltotalmentehumanizado,atuaespecificamentecontra

aIL-1betaou␤36(D).

RevisãoconduzidanabaseprimáriadedadosMedlinevia

PubMed identificou somente relatos de caso como

evidên-ciadisponívelparaavaliac¸ãodaeficáciadosantagonistasdo

receptordeIL-1empacientescomdiagnósticodeFFM.Tem-se

de considerar que, nesse tipo de estudo, somente

resulta-dos positivos tendem a ser relatados. Nesses trabalhos, o

tratamento com anakinra (dosesde 1mg/kg emcrianc¸ase

100mg/diaemadultos)oucanaquinumabe(dosesde2mg/kg

a cada oito semanas em crianc¸as com menos de 40kg e

150mgacadaoitosemanasemadultos)demonstraram

resul-tados benéficos, o que sugereque medicamentos voltados

para o antagonismo do receptor de IL-1 podem ser boas

opc¸õesquandoseprocuratratamentoadicionalouopcionalà

colchicina37-41₍_C_)._Quanto_à_seguranc¸a_no_uso_desses

medica-mentos,doresinaisinflamatóriosnolocaldaaplicac¸ãoforam

osúnicosefeitosadversosrelatadosduranteaadministrac¸ão

doanakinraedocanaquinumabe.

Apesardograudeincertezarelacionadaaousodos

anta-gonistasdoreceptordeIL-1notratamentodepacientescom

FFM,essesparecemserumaterapêuticaopcionalviávelpara

pacientes intolerantes ou que não respondem ao uso da

colchicina,bemcomoparaaquelesqueapresentam

compro-metimentorenalouníveisséricoselevadosdeSSA,mesmo

(6)

Agentesanti-fatordenecrosetumoral

O papel dofator de necrose tumoral␣ (TNFalfa ou ␣) na

patogênesedaFFMaindanãoestáclaramentedefinido.

Con-tudo,háalgumasevidênciasemrelac¸ãoàssuasmanifestac¸ões

clínicas.Níveis séricosde TNF␣ encontram-seaumentados

duranteasrecorrênciasdosataquesereduc¸ãodosníveis

séri-cosdeTNF␣foramobservadosempacientessobtratamento

regularcomacolchicina42₍_D₎30,43₍_C_)._Dessa_maneira,_o_uso

demedicamentosqueseligamàsmoléculasdeTNF␣

circu-lantesouàsuperfíciedecélulasefetoras,inibemaligac¸ãoa

seureceptoreevitam,porconseguinte,osefeitosbiológicos

doTNFpodeserumaopc¸ãoparaospacientescomFFM44₍_C_).

Estudoqueanalisouousodeagentesanti-TNF,como

ada-limumabe,infliximabe e etanercepte, porpacientes (média

etáriade 30 anos)com diagnóstico deFFM que

apresenta-vamcomomanifestac¸ãoclínicaartritecrônicacomousem

sacroiliíte,eeramresistentesaotratamentocomcolchicina,

identificou,apósperíododeseguimentode28meses(±18),

reduc¸ãonafrequênciadasrecorrências45₍_C_)._{Recentemente,}

estudo de revisão, conduzido na base primária de dados

Medline, revelou apenasrelatosde casos eséries decasos

depacientescomdiagnóstico deFFM,submetidosaterapia

commedicamentosbiológicos,eperfizeram59pacientes,dos

quais25haviamrecebidoagentesanti-TNF,(etanercepte,

infli-ximabe ouadalimumabe)46 ₍_B_)._Apesar _da _melhoria _clínica

identificadaentrepacientesportadoresdeartritee/ou

espon-dilite,evidênciasmaisrobustas,originadasapartirdeensaios

clínicosbemdelineados, sãonecessárias paraavaliac¸ãode

eficáciaeseguranc¸adessesmedicamentos.

Recomendac¸ão

Osdadosatuaissobreousodemedicamentosbiológicosno

tratamentodaFFMsãolimitadosarelatosdecasosouséries

decasos.Édifícil, portanto,obteravaliac¸ãoquantitativada

respostaaotratamento.Combasenainformac¸ãodisponível,

ousodemedicamentosbiológicospareceseropc¸ãopara

paci-entescomFFMquenãorespondemouquesãointolerantesà

terapiacomcolchicina.Maisestudoscontroladossão

neces-sáriosparaavaliac¸ãodaeficáciaeseguranc¸a.

Conflitos

de

interesse

Maria Teresa R.A. Terreri e Flavio Roberto Sztajnbok são

palestrantesdaNovartis.ClovisArturAlmeidadaSilvatem

conflitosde interesse com o ConselhoNacional de

Desen-volvimento Científico e Tecnológico (CNPq 302724/2011-7),

FedericoFoundation eNúcleodeApoioàPesquisaSaúdeda

Crianc¸aedoAdolescentedaUSP(NAP-CriAd).Osoutros

auto-resdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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