Arquivos Brasileiros de

a

Arquivos Brasileiros ^de

2

Endocrinologia ^e Metabologia

VOLUME

15

NÚMERO ¹

ABRIL,

^{1966 -}

A

GRGÃO OFICIAL DA

SOCIEDADE BRASILEIRA DE

ENDOCRINOLOGIA E METABOLOGIA

ARQUIVOS BRASILEIROS

DE

a

ENDOCRINOLOGIA E METABOLOGIA

^.

Fundador: WALDEMAR BERARDINELLI.

Editor: CLEMENTINO FRAGA FILHO

CONSELHO CIENTIFICO

ARHON HUTZ ^- JAYME RODRIGUES

ATHOS FREITAS JOÃO GABRIEL CORDEIRO

BERNARDO LÉO WAJCHENBERG JOSÉ PROCÓPIO VALLE

EMILIO MATTAR JOSE S. DE O. COUTINHO

ERICSSON LINHARES JOSÉ STHERMANN

FERNANDO UBATUBA LUCIANO DECOURT ^:

FRANCISCO ARDUINO NELSON CHAVES

HELIO LOURENÇO DE OLIVEIRA PEDRO COLLETT-SOLBERG

HERMES PARDINI ROBERTO SANTOS

IVAN ¹EMGRUBER THALES MARTINS

COMISSÃO DE REDAÇÃO

Redator-Chefe: LUIZ CARLOS G. LOBO Redatores Associados:

LUIZ CESAR FÓVOA RAUL FARIA Jr. RENATO NUNES ESTEVES

Os ARQUIVOS BRASILEIROS DE ENDOCRINOLOGIA E META- BOLOGIA são publicados quadrimestralmente (abril, agôsto ^e dezembro) formando um volume por ano. Assinatura anual Cr$ 12.000; Cr$ 8.000 para ^{membros da Sociedade} Brasileira de Endocrinologia ^e Metabologia ^ou suas Regionais; assinaturas para

o exterior US$ 6.00. Preço por número Cr$ 2.000, ou US$ 2.00.

Os pedidos ^de assinatura ou de números avulsos, assim ^como tôda a correspondência deverão ser dirigidos ^ao seguinte enderêço:

ARQUIVOSBRASILEIROS DE ENDOCRINOLOGIA E METABOLOGIA Instituto de Endocrinologia

Santa Casa da Misericórdia Rua Santa Luzia, ^{206 ZC-39} Rio de Janeiro, GB.

Brasil

Mudança de enderêçco ^{- os} Arquivos ^{só se} responsabilizam pela mudança ^de enderêço ⁶⁰ dias _após o recebimento da comunicação.

Solicita-se aos assinantes enviarem junto ^{com o} novo enderêço o antigo.

ARQUIVOS BRASILEIROS DE

ENDOCRINOLOGIA E METABOLOGIA

VOLUME

¹⁵

ABRIL,

^{1966 NÚMERO 1}

)

SUMÁRIO

VALOR DE LA HIPERTROFIA DE LOS ISLOTES DE LENGER- HANS DEL PANCREAS INFANTIL ENLA BUSQUEDA DE LA DIABETES O PREDIABETES MATERNA

Isaac Faerman, Ricardo Schlossberg, Oscar Vales 5

XX/XX

SMALL FRAGMENT (DELETED Y) ^IN A TRUE, HERMAPHRODITE

José Carlos Cabral de Almeida, Maria ^do Céu Abreu, Marcello André Barcinsky Renato Esteves, José Schermann,

BÓCIO ATÓXICO EM MINAS GERAIS: ^- ASPECTOS CLÍNICOS E TESTES FUNCIONAIS

Victor _Coronho, Thomaz A. Borges Cordeiro

DIABETE INSIPIDO POR METASTASE DE CARCINOMA BRONCOGÊNICO

Hygino ^de Carvalho Hércules e Armando Rivas Bustamante DIAGNOSTIC VALUE OF THE ACHILLES TENDON

REFLEX

IN THYROID DISEASES

Júlio Kieffer, M.D. ^{Aneliese F.} Thom. M.D., ^Antônio Coelho Neto, M.D., Wilson Zancaner, M.D. and

R.R.

Pieroni, M.D.

NOTICIÁRIO

15

29

41

55 63

é

(

!

INSTRUÇÕES PARA

^OS

AUTORES

Os

ARQUIVOS BRASILEIROS ^DE ENDOCRINOLOGIA E METABALOGIA

editados pelo Instituto de Endocrinologia da Santa Casa ^de Misericórdia (Rio ^de Janeiro, Gb.) desti- nam-se ao registro ^de trabalhos nacionais ou estrangeiros, clínicos ou experimentais, no campo da Endocrionlogia ^{e da} Metabologia,

Os manuscritos publicados são de cinco _tipos: artigos originais, apresentação ^{de casos,} cartas ao editor, artigos ^de atualização ^e editorial. Poderão ^{ser escritos em} português, inglês, ^{espanhol e} francês. Osartigos originais deverão descrever estudos endócrinos ou metabólicos relacionados ^à fisiologia ^e patologia. Os ^casos apresentados deverão corresponder ^a novas entidades mórbidas ou a novos aspectos de uma condição

já.

descrita. Cartas ao Editor será uma seção dos

ARQUIVOS

destinada à publicação ^de trabalhos curtos, descrevendo obser-..

vações importantes que mereçam. prioridade (nota prévia).

Destinar-se-á, também, ^à divulgação ^de cartas contendo comen- tários ou refutações ^de artigos publicados ^nos

ARQUIVOS.

Tais cartas deverão conter fatos concretos ou dados experi- mentais, não ^tendo caráter _polêmico, Artigos ^de atualização

e editoriais serão escritos a convite do Editor.

Como órgão cficial da Sociedade prasileira ^de Endocri- nologia ^e Metabologia, ^os

ARQUIVOS

publicarão ^um noti- ciário destinado a divulgar ^{as atividades das diversas seções} regionais ^da

S.B.E.M.

^{além de} informações ^de interêsse geral.

A

critério do. Conselho Científico serão publicado sim- pósios ^e resumos de trabalhos apresentados em reuniões da

S.B.E.M.

ou de suas regionais.

Os manuscritos enviados a publicação ^não deverão conter matéria em sua maior parte já ^{publicada ou submetida a outra} revista. Cada artigo deverá ser acompanhado de carta, indi-

INSTRUÇÕES PARA OS AUTORES ₃ cando, com clareza, ^o _enderêço ^do autor responsável. ^Os tra- balhos recebidos serão imediatamente acusados e enviados à apreciação do Conselho Científico. Os autores serão posterior- mente informados do resultado dêste julgamento.

Os trabalhos serão publicados na ordem de sua aceitação, devendo ser preparados segundo ^as seguintes: especificações:

1 ^- Título

3

O título deverá ser conciso, indicando claramente ^o assunto focalizado. Uma versão abreviada ^do título, compreen- dendo um número máximo de 40 letras e espaços, deverão ser também enviada. Deverá ser indicada a Instituição ^a que pertence ^o autor e onde o trabalho foi realizado.

2 ^- Organização ^e estilo

Os manuscritos deverão ser datilografados ^em duplicata, em espaço duplo, ^e escritos em linguagem clara, cencisa ^e simples. Uma vez _que ^a revisão das provas ficará a cargo ^da Comissão de Redação, ^os artigos deverão ^ser cuidadosamente revistos antes de serem submetidos ^à apreciação ^da Revista.

Os autores deverão seguir na redação dos artigos originais, ^a seguinte organização:

À ^- Resumo:

Um curto sumário deverá descrever o que foi feito, ^obser- vado e concluído no trabalho. Além do resumo na língua ^em que foi escrito, ^os artigos deverão ^ser acompanhados ^de sumário em _inglês.

B ^- Introdução:

A

_introdução ^não deve ser extensa, nem corresponder ^a longa revisão ^da literatura; ^deverá compreender avenas refe- rências a trabalhos relacionados diretamente com a pesquisa apresentada.

C ^- Material e Métodos

A

_{seção de} material e métodos deve ser suficientemente clara para permitir ^a repetição ^do trabalho por outros pesqui- sadores. Detalhes técnicos prêviamente publicados podem ser referidos apenas pela citação bibliográfica.

4 INSTRUÇÕES PARA OS AUTORES:

1

D^- Resultados:

A

apresentação dos resultados deverá ser concisa, Tabelas

e figuras deverão ter legendas suficientemen.e claras para permitir ^a sua compreensão, independentemente ^da leitura ^do texto. Tabelas ^e _legendas deverão ser datilografadas ^{em fôlhas} separadas; não serão aceitas tabcias _que dupliquem figuras ou já tenham sido totalmente descritas no texio. Desenhos deverão ser feitos em nanquim sôbre papel vegetal, ^com le.ras escritas a normógrafo. Fotografias deverão ^ser enviadas em prêto ^e branco, nãc montadas ^e numeradas com lápis ^macio no verso.

(

E ^- Discussão:

A

discussão deverá ser limitada às observações ^e dados descritos.

F ^- Bibliografia:

Referências ^à literatura deverão ser feiras em ordem nu- mérica (entre parênteses )no textc, devendo ser apresentadas na mesma ordem, ^em fôlha separada.

As

_citações ^de _ariigos deverão conter sobrenome ^e iniciais dos autores, titulo com- pleto ^do artigo, abreviatura ^{do nome da} revista, primeira página ^{e ano.} As abreviauras ^dos periódicos deverão ser ^as usadas no Cumulated Index _edicus, publicado pela Associação Médica Americana. Exemplo: Lim,

N.Y., K.W.

^e Dingman,

J.F.,

Separation ^of Urinary 17-Ketosteroids by Glass Paper Chromatography,

J.

Clin, Endocrino!. 24:68, ^1964, Referências

a livros deverão ser feitas do seguinte ^modo: Sunderman,

F.W.,

Lippin

-Evaluation

^of Thyroid ^and Parathyroid ^Function,

J.B.

Lippincott Company, Philadelphia, ^{1963, p. 32.}

Paschkis,

K.E.

^e Rakoff,

A.E.,

^{in Pincus, G. e Thymann,}

K.,

The Hormones, Academic Press,

N.Y.,

^vol.

II,

p. ^821.

Na organização ^de apresentação ^de Casos ^os autoresdeverão obedecer ^a seguinte ^ordem:

))

^{resumo; b)} introdução;

c) apresentação ^do caso; d) discussão; e) biblicgrafia,

Separatas:

Serão enviadas ²⁵ separatas ^do artigo publicado ^{ao autor,} cujo nome aparece em primeiro lugar. Lista _{de preços} ^de separatas adicionais, ^{assim como} formulário _para requisição das mesmas serão enviadas juntamente ^{com a} carta da redação aceitando ^o trabalho _para publicação.

-ae

Arg. ^bras. Endocrin. Metab., 15(1) :5-14 Abril, ^1966. Rio de Janeiro, Guanabara

id

VALOR

^DE

LA HIPERTROFIA

DE

LOS ISLOTES

DE

LANGERHANS DEL PANCREAS INFANTIL

EN

LA BUSQUEDA

^DE

LA DIABETES

O

PREDIABETES MATERNA

ISAAC FAERMAN, ^et al. RICARD SCHLOSSEBERG, OSCAR VALES (1)

En

los últimos _anos, en la literaturaconciernente a Diabetes, han aparecido muchos trabajos vinculados ^a la _busqueda de signos precoces de esta enfermedad, sobre todo de aquellos que permitan establecer ^{si un} paciente padece una diabetes latente, hecho de importancia para la profilaxis

y

prevención ^de la enfermedad.

Es conccido por todos el valor de las pruebas ^de tolerancia hidrocarbonada,

y

^de la presencia ^en los pacientes ^de antece- dentes genéticos de diabetes, ^de patologia obstétrica

y

^{fetal, de}

alteraciones humorales

y

bioquímicas que permiten. ^con gran margen ^de probabilidad incluir ^a un individuo en la categoria de pre-diabetico ^{o de} portador ^de una diabetes latente

(1).

Sin ambargo, uno de los síntomas, descriptos por JACKSON

W.P.U.

₍₂₎ como de gran valor, la hipertrofia ^e hiperplasia de los isolates de Langerhans del pâncreas infantil, ^{no ha tenido} la difusión, que ^a nuestro juício ^merece, ni la práctica ^{de su} búsqueda ^es común, aún ^en les centros especializados.

(1) Hospital Rawson ^- Buenos Aires ^- Argentina.

e

6 ISAAC FAERMAN ^et al.

La

patologia del ^{feto e del nifio} fallecido, hijo ^{de madre} diabética e pre-diabética ^es conocida por haber sido estudiada en los últimos afios. Los magníficos y exhautivos trabajos ^de GeLLIS (3), ^DRISCOLL (4)

y

^{MILLER (5) sonya clássicos}

^y

^{en ellos}

se puede leer _{que en} la mayoria ^{de los casos} autopsiados, la hipertrofia

y

hiperplasia ^{de los islotes de} Langerhans está' pre-

"sente en una proporción ^mucho mayor que los otros signos que se dan ccmo característicos de estos nihos.

JACKSON en su mencionado estudio, analizó _{un grupo} de autopsias

y

en los casos en que aparecia la hipertrofia ^e hiper- de los islotes, citaba a las madres respectivas y ^{las so-} metia a la sistemática ^de la búsqueda de diabetes, siendo real- mente llamativa la gran frecuencia ^de la enfermedad encon- trada.en dichas mujeres.

En _1963, comenzamos ^a estudiar la incidencia de la hiper- trofia de los islotes de Langerhans ^{en una} pcblación infantil sin selección previa, ^{de un} hospital pediátrico, ^{donde se} efectúan sistemáticamente las _autopsias ^{de Jos} niãos fallecidos.

Perseguíamos ^dos objetivos fundamentales: 1.º) Determinar el número de casos con hipertrofia ^e hiperplasia insular

y

^2º) Estudiar las madres de lcs casos positivos y buscar ^en ellas signos y ^{síntomas de diabetes con} las-técnicas ^a nuestro alcance en ese memento. De esta manera podriamos comprobar si rea!- mente dicho signo era ^de valor como la afirma JacKson. La mayor parte ^de nuestros casos estudiados prevenian ^del Hos- pital ^{de Nifios de Buenos} Aires, que ^no tiene Maternicad anexa.

Resaltamos _{esto, porque} la patologia perinatal que ^es muy frecuente en los hijos ^de Madres diabéticas se encuentra más comumente en los Servicios de Puericultura anexos a lasMater- nidades

y

^donde salvo excepciones ^{no se} investiga la existencia de esta alteración del páncreas. Creemos que ^de hacerse, los -casos hailados serian más numerosos.

plasia

MATERIAL Y METODOS

El

material estudiado constaba de 100 pequefios trozos de.

pâncreas que correspondían ^{a 6} fetos viables ^{de más de 28 se-}

VALOR DE LA HIPERTROFIA DE LOS

ISLOTES...

7

manas, ⁹ mortinatos de término y ^{85 niãos} cuyas edades al fallecer oscilaban entre um día y ¹² meses de edad.

La _pieza remetida no tenía historia clínica ni datos del paciente. Solo la acompafiaba un número ^de orcen _para facilitar

su posterior identificación. Con ^esto asegurábamos la impar- cialidad del observador.

Si

el estudio revelaba _que existia hiper- trofia e hiperplasia ^de los islotes, ^se ccncurría al hospital ^de origen ^de la _pieza y ^se estudiaba la historia clínica, ^en especial los antecedentes familiares. Posteriormente ^se citaba a la madre y ^se la sometia a la _búsqueda sistemática de la diabetes latente, tal como la practicábamos ^con cualquier ^{sospechoso de} ser por- tador de diabetes o prediabetes.

El

material era remetido y fijado ^en formol _{al 10%,} salvo algunos casos especia!es ^en Bouin ^o Zenker. Los cortes se obte- nían por congelación y por previa inclusión ^en parafina.

Se efectuaron coloraciones de Hematoxilina, Eosina.

P.A.S,,

FE

Esp ^{AcadE es}

Ea

estr ^bro

t

"a _am

LN

629

ECA

82 ⁸

38 La

E

ESSEBa

^Veto

dé ^"ROS ra ^LNa

É x

Fig. ^{1 -} Fotomicrografia panorâmica ^de un páncreas normal. Com- párese el número y ^{tamafio de los isoltes} (a) con los de las

figuras ^n.ºs (2) y (3)

8 ISAAC FAERMAN et al.

Tricrómico de Masson, Van Gieson, Gemori ^e impregnaciones de Del Río _Hortega.

No vamos a describir la estructura pancreática clásica.

(Fig. D.

Solimente haremos hincapié ^en hechos, que apartados ^de las conocidas descripciones, ^han dificultado la identificación de los islotes. Los límites de les mismos eran de gran variedad:

unos bien netos

y

precisos (Figs. ^{2, 3)}

y

otros nos mostraban separación evidente ^de los acinos pareciendo continuarse la parte endocrina ^con la acinosa.

(Fig.

^4).

É

R _º Ed ne, RO ^DS pads

e

^{JeESROoEM ESA RS}

"eos+Pesa

4

^{ao * a ? ng> a "tas «+}

puÃÃA Woso

as

^Bad

seo

_Serrana

^Ed

^aderror

^EfSr

q ind

a

^{Ss 43»,}

_srar

ns a

^as"Sa

^e EaD

^aqu&:

^É IES

=" & PESC ^a _DO

auson

oss

Tg

^{* e}ARE^es

»* ^EN ENA .s ^"Yeaa+

39 8,

_É? ^wo

E a

^{LD SA)cada}

ve 5

aan

^{OU SUR nO NADO}ta

"o "e

Edy

Odo 2» "e

Fig. ^{2 -} Fotomicrografia panorâmica correspondiente al ^caso n.. 2 a) islotes de Langerhans hipertróficos ^e hiperplasicos.

En otros cascos tuvimos aún dificultades en la individuali- zación de la parte insular, ^{debido a} que observamos muypeque- nos acúmulos celulares de 2 a5 elementos (microislotes) ^aislados entre los acinos o um entremezclamiento de células endocrinas con exocrinas y en los que solamente las coloraciones específicas demonstraban su verdadera naturaleza.

(Fig.

5).

"s

"nas

ag ^e _Apegem

As

^Vossa

a

^a

ve EE)&

AS_Tom CPR maE:

st

RVA

I MV e A

N$ _agro

CN,

tre

pre

VALOR ^DE LA HIPERTROFIA DE LOS

ISLOTES...

9

Estos hechos traen como consecuencia que la determinación de la cantidad. total del parênquima endocrino ^sea

difícil

debido a la disposición anteriormente sefalada, ^{que no} permite ^una evaluación precisa

y

^{solamente se} pueda basar en una apre- ciación subjetiva del observador,

CORRER

PO, ^{AO +}

Ra

CV 37W ^{2 da}

é a Nota ^.

19 ^{* e « A}

Ceras a

MR ^É _MM

Ee

£*

teca

tu nat

DESA

Rá

da PST _{NNE >} x»

a

^As

io

^x

^{Es dita}

"%

DR]

Aos

ARS

NFS

Es BÍ/R

Es ^{ESA a AR al"}

Fig. ^{3 -} Fotomicrografia ^a mediano aumento. Caso n. 2. Dos islotes hipertróficos ^(a y ^b) y ^{un de} pequefio tomafio (c)

En cuantc a la arquitectura ^{de los} islotes hemos hallados tipos. glomerulares ^e glandulares (disposición en cordones) y tipos densos ^e macizos en los cuales la riqueza celular ^es mayor.

RESULTADOS

Sobre los 100 casos de páncreas estudiados hemos encontrado cuatro con hipertrcfia ^e hiperplasia ^{de los} islotes de Langerhans.

Ncsotros, agrupamos los islotes _según su tamaão _{en: peque-} nos hasta los 100 micrones; ^medianos 150, y grandes hasta ²⁰⁰

o más, que pueden llegar como en nuestros casos hasta los ⁴⁵⁰ micrcnes.

Los islotes normales correspondientes ^{a edades} similares miden entre 150 y ^{200 micrones como máximo.}

Y

10 ISAAC FAERMAN et al.

NA gos ^8:

q

% LO, _{?6; € a} ^hoc

PE

_a a ^{a mia} eg

"

_Sa

8

_sã Q

Y

"mo_Lá da e, ^De) &^o _Pe)

"Orig

^;

Cro.

Es

one ^ot. o

^.

Fig. ⁵ Fotomicrografia ^a gran aumento (caso ^n. 1). Parte de un islote de Langerhans hipertrófico. Acentuadas irregularidades celulares y espe-

cialmente nucleares. Algunos nucleos monstruosos (a).

VALOR DE LA HIPERTROFIA DE LOS

ISLOTES...

11

En los casos patológicos ^{los elementos} histológicos ^más importantes que encontrames son:

1.º) Marcada hipertrofia ^e hiperplasia, ^{que no} deja lugar

a dudas sobre las mismas.

(Fig. 3).

2.º) Irregularidades ^{de las} formas y ^{tamafios de las células} y ^de los núcleos, especialmente estos que ^se mostraban hiper- cromáticos

y

algunos monstruosos.

(Fig.

⁴⁾

(Fig,

^5).

3.º) Confusión de los límites del parénguima endccrino, que da la sensación de continuidad con el acino digestivo.

(Fig.

6).

é

o

Ea

Ê

vcs

+

sie

3 fecho

PRO

Sotero,

Ve _Te. Vs

E a ^A es ^es,

as

Gm ^{+ TÁ}

Ba

Fig. ^{6 -} Fotomicrografia ^a gran aumento. Detalles ^{de los} acinos e islotes.

Impresión ^de continuidad ^{de las,} células dê islote con las acinosas (a).

Frente al hallazgo ^{de estos} cuatro casos patológicos, ^{se re-} visaron las historias correspondientes

y

fueron citadas las ma- dres para seren estudiadas, como lo mânifestamos anterior- mente, con búsqueda ^de diabetes. Dee las cuatro madres, ^dos eran diabéticas desde hacia varios ahios.

La tercera madre fue estudiada en nuestro servicio: tenía dos abortos espontáneos, unhijo ^de4.500

Kg.

^alnacer.

La

_prueba

de Cortisona Glucosa fue positiva (0,9-1,70-1,45-1 30). En trata- miento.

e

_o

12 ISAAC FAERMAN et al.

La

cuarta mujer ^era RH-negativa y ^su hijo eritroblastósico y mongólico.

Es decir_{que sobre} 4 mujeres, tres^eran diabéticas

y

^{la cuarta}

RH

negativa (75% ^de positividad).

Ccmo grupo ^de control se tomaron al azar 25 páncreas ^sin alteracionesy^{seestudiaron lashistorias} clínicas correspondientes ecn el mismo criterio _{que las} anteriores.

De las 25 madres: una había tenido un hijo malformado y otra un hijo ^{de 4.500}

Kg.

^{al nacer. Las 23 restantes no tenían}

en su historia ningún ^{elemento de} los que habitualmente ^con sefalados como de sospecha ^de diabetes ^o pre-diabetes.

Es ^evidente la proporción elevada ^de madres con diabetes en _;e! primer grupo, el de las hipertirofias, ^en contraste con el grupo cóntrol. Queremos resaltar esto hecho y ^{además el de} haber _4% de casos sobre _100, en una población ^no selecionada.

Estos dos hallazgos confirman ^los que encontró JACKSON y apcyan ^{su tesis.}

ê

o

o

8

COMENTARIOS

La

hipertrofia ^e hiperplasia ^{de los islotes es} un signo ^de presentación frecuente ^{en los} hijos ^{de madre.} diabética y pre- diabética. Si en una necropsia nos encontramos con dichos hallazgos ^tenemos la obligación ^de descartar actualmente, ^con los medios a nuestro alcance, la presencia ^en la madre de tras- tornos del metabolismo de los hidratos de carbono, si ^es que esta. mujer ^{no conoce} ya ^su enfermedad.

Además este signo, ^se ha encontrado solamente en niãos con eritroblastosis enfermedad de diagnóstico ^en general fácil, por lo que su. presencia ^es bastante sugestiva ^{de .diabetes.}

(6),

MD.

En nuestro medio médico son _pocôós los servicios donde se efectúan sistemáticamente la _autopsia de los nifios fallecidos, de les mortinatos y da los fetos viables.

Varios son les factores responsables (falta ^de personal adecuado en las morgues, câmaras frigórificas, ^{horarios de los} fallecimientos, retiro ^{de los} cadáveres). Pero queremos sefalar

(2),

E]

ê

+

o

VALCR ^{DE LA} HIPERTROFIA DE LOS

ISLOTES...

13

fundamentalmente que los médicos no solicitan ^en forma siste- mática la _autopsia ^de lcsnifos y^{menos con criterio de} búsqueda de la lesión ^de los islotes pancreáticos.

Si

esta investigación ^se incorpora ^a la práctica diaria, segu- ramente serían muchos más numerosos los casos hallados de.

madres diabéticas en especial ^en las maternidades, y ^se podria en consecuencia _pesquisar la causa de muertes muchas veces no aciaradas _{por el} deszonocimientc de la patologia ^materna.

Los benefícios de estos eventos no necesitan ser explicados en extenso. Creemos además que este tipo ^de investigaciones

ê

deben ser sugeridas por las sociedades ^de Diabetes a sus inte- grantes durante las campafias ^de pesquisa ^de la enfermedad.

Su aplicación ^a la práctiva ^diaria puede ser ^de utilidad y un elemento más en la lucha contra esta enfermedad que tanto ncs preocupa ^{a todos.}

BIBLIOGRAFIA

1 ^- LANDABURE,P.B. ^- El Sindrome de Prediabetes^- El Dia _Médico, Agosto, 1959, pg. ^65.

2 ^- Jackson, W.P.U. ^- "Maternal Prediabetes as a Cause of the Unexplained Stillbirtn" ^- Diabetes, vol. 7, 6, 446, 448, 1958.

3 ^- GELLIS and SHIA ^- "The Infant of the Diabetic Mother" ^-

AM.A.

^-

J.

Dis. of Children: 79:1: 1958.

4 ^- DeISCOLL, S., BERNISCHKE, K. and Curtis, ^{G. -} "Neonatal Deaths Am;zng Infants of Diabetic Mothers" ^- Amer. Journ. of Dis. of

+ Children, Vol. _100, december _1960, pg. ^818.

5 ^- MILLER,^{D. -} "Fetal Mortality ^-

J.4.M.A.,

^{126: 271, 1944.}

6 ^- MILLER, H., JOHNSON, R. and DURLACHER, À. ^- "A Comparison of Newborn Infants with Erythroblastosis Fetalis with ^{These Born} to Diabetic Mothers" ^- The Journal _of Pediatrics, June 1944, vol. 24, 6:603.

RANSTROM, S. ^- "The MorbidAnatomy cf Erytroblastosis Fetalis and its Relation to the Rh-Factor ^- Acta Pediátrica 40:41:58, 1951.

e

Arq. bras. Endocrin. Metab., 15(1) :15-28 Abril, ^1966. Rio de Janeiro, Guanabara

ô

XX/XX SMALL FRAGMENT (DELETED Y)

IN

A TRUE HERMHRODITE

JOSÉ CARLOS CABRAL DE ALMEIDA, (1) MARIA DO CÉU ABREU.

MARCELLO ANDRÉ BARCINSKY RENATO ESTEVES. ⁽²⁾ JOSÉ SCHERMANN, (3)

ABSTRACT

The authors report ^a case 0f a True Hermaphrodite, chromatin- positive, presenting an ambiguous genitalia, ovary ^{on the} left side and an ovotestis on the right. Chromosomal studies were perfor- med, from yperipheral blood, and revealed ^a mosaic composed of cells containing ^the

XX

sex-chromosome and cells showing ^the same pattern plus ^a small centromeric fragment interpreted ^{as a} probably deleted

Y.

RESUMO

Os autores estudaram o caso de um' Hermafrodita, Verdadeiro, cromatina _positivo, que apresentava ^uma genitalia ambígua carac-.

terizada _{por um} falus, bôlsas escrotais vazias, uretra perineal ^e que possuia um ovário ^à esquerda ^e um ovoteste à direita. Os cromosomos foram estudados a partir ^da cultura ^de sangue peri-

1

1 Unidade de Citogenética Human", Instituto ^de Biofísica, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Brasil.

2 Instituto de Endocrinologia, ^{11 Cadeira de} Clínica ^.Médica, Faculdade de MedicirgwS aiversidade Federal do Rio de Janeiro, Brasil.

3 Dept. ^de Endocrinologia, ³ Cadeira de Clínica Médica, F culdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Brasil.

16 JOSÉ CARLOS CABRAL DE ALMEIDA et al.

férico e foi encontrado um mosaico constituído por células ^{com o}

padrão

XX

^e células com o padrão

XX

mais um pequeno fragmento centromerico interpretado ^{como um} fragmento de

Y.

INTRODUCTION

The majority cf ^{the cases of.} true hermaphroditism ^is chromatin-positive (1) ^{and the} initial and frequent subssquent

"eports concerning ^the sex-chromosome pattern in this syn- drome have shown an

XX

complement

(2,3,

^4,

5).

More recent works (6, 7), performing chromoscmal ^studies in cases of chromatin-positive true hermaphrodites, using different tissues (peripheral ^blood, skin and gonads), revealed the presence of only this ^same

XX

sex-chromosome pattern, failing ^{te show} any evidence ^of mosaicism.

Broccer e al.

(8),

however, after studying the chromoso- mal constitution from different tissues such as skin, blood, bens marrow and testicular material which demonstrated the sole presence ^of the

XX

sex-chromosome pattern in ^a true hermaphrodite who ^{showed to be} chromatin-negative ^{in the} buccal smears but who presented 8% of his. neutrophils con- taining drumsticks, succeeded in finding, when studying ^the chromosomes obtained from the culture of a second testicular biopsy, ^{a clone of} cells containning ^the

XY

_pattern.

Mosaics, have been more frequently reported in ^the lite- rature, lately. Gartler et al. (9) found ^an

XX/XY

^mosaic

in a case probably ^{due to double} fertilization: one two nuclei ovum fertilized

by

two spermatozoa; ^one containning ^the

X

and the other the

Y

chromosome. De GroucHy et al. (10), reported another ^{case of a} true hermaphrodite in which the same mosaic was found. In his case the mosaicism was ^also considered to be due to double fertilization and the finding ^of

a double population ^{of blood} proteins of the haptoglobin greup, confirmed it.

Other recent papers such ^as by ^{ZUELZER et} al. _{(11) and} by Barx and Scorr ₍₁₂₎ have reported this same mosaic asso- ciated with different phenotypes. The patient studied by ZUELZER et al. _presented normal external male genitalia, ^had

8

XX/XX

^S. F. (DELETED Y) ^{IN A} TRUE HERMAPHRODITE 17

slight gynecomastia but with' no demonstrated^. evidence of hermaphroditism. The reports of BAIN and ScoTT concerned a case of 'mixed gonadal dysgenesis" in ^a

y

^youngg woman with primary amenorrhea in which _{one gonad} was represented by

a fibrous "streak" tissue and the other contained a disgermino- ma; ^no normal ovarian tissue was present.

Fraccaro et al. ₍₁₃₎ described a complex ^mosaic

XX/

XXY/XXYYY

^and

^Turin

^{et al. (14) reported a}

^XX/

XXY

sex-chromoscme pattern in chromatin-positive patients

. who proved ^{to be} true hermaphrodites.

In the chromatin-negative ^cases there have been descript- ions of an

XY

karyotype (15) and of an

KY/KO

^mosaic,

studied by HirsccHorn ^{et al.} (16).

Our present report ^{concerns a} young hermaphrodite re- ferred to the Human Cytogenetic Unit of the Instituto de Biofísica after the diagnosis ^{had been} established surgically and histopathologically ^and who revealed a

KX/XX

plus small fragment mosaic.

CASE REPORT

J.G.S.,

^{a 11 years} old negro was referred to the Endocri- ne Department ^{of the} Santa Casa do Rio de Janeiro because of his ambigucus genitalia

(Figs.

^{1 and}

2).

^{His father was}

31 and mother ²¹ at the time of his birth. He was the first child of 6 sibs. His mother's pregnancy ^developed normally until the 7th month when she presented uterine blood loss.

Bed rest and "some injectiôns" were prescribed successfully.

He was delivered normally ^{and at} full-time and his birth- weight ^was normal. Due to his ambiguous genitalia ^he was registered with a name common to both sexes. Parents de- cided to rear him as female.

By

the age of ^4, however, ^due to his "male behaviour" (sic)

thty

^{decided to educate him as}

a boy. He had a normal physical ^and mental development.

He had 3 brothers and 2 sisters, all normal. When he was first seen examination revealed a clever, rather shy boy ^of fair general condition. His _height ^was. 129, arm _{span 136,} pubis-heel ^{68 and} pubis-vertex ⁶¹ cm. No breast develop-

e

18 JOSE CARLOS CABRAL DE ALMEIDA et al.

ment. No axillary, ^{no chest hair and} scanty pubic hair were -noted. His _genitalia showed a phallus measuring 2.5 ^cm, without urethral meatus, strongly pigmented labioscrotal folds suggesting ^a bifid serotum and presenting ^a midline _depression where a perineal urethral ^meatus was found. _{No gonads} were palpable. His bone age and skull

X-Ray

were normal.

F.S.H.

estimation was below 6 units. 17

Ks.

and 17 OHs.

were normal.

&

ço

*

4

age_EmE

Leal

Aa Sa

corvo, «EAD

+.

E

q

ts ata

KA 4

ã

E

⁺

bis ^Re

Es a

4 4 te

Fig. ^{2 -} External genitalia showing phallus, empty scrotum and perineal urethra.

Fa

Fig. ^{1 - The Patient.}

Laparatomy ^was performed and showed uterus, bilateral Fallopian ^{tubes and bilateral} gonads in the site of the ovaries.

These _genads were biopsied and showed to be ovaries. One uid

year later ^the patient was reexamined. An uro-vaginogram

EN

XX/XX

^S. F. (DELETED

Y)

^{IN A} TRUE HERMAPHRODITE 19

revealed ^an uro-genital

sinus,

vagina ^{and uterus. Nuclear} sexing performed in oral and blood smears showed him to be chromatin-positive. He was, ^then, examined by.^the Psycholo- gical Orientation ^to Infancy Unit ^{of the} Psychiatric Chair ^of the National Faculty ^{of Medicine and}

it

was concluded he had

N

+

+A "te

Fig.

3-

a) Left _gonad composed exclusively ^of ovarian tissue.

b) Testiculartissue present ^at the inferior pole ^{of the} rightgonald.

20

JCSE

CARLOS CABRAL DE ALMEIDA et al.

f

a male orientation. It was decided to operate on him to remove the ovaries and internal femaie _accessory internal organs and ^to -procesd the plastic of the external genitalia.

et

NS

Fig. ^{4 -} Diagram ^of external and internal sexual structures. Right go- nad shows in black the localization of the testicular tissue.

Both _gonads were removed and histological serial ^sections confirmed the left _gonad to be an ovary, while the right gonad presented at its inferior _pole testicular tissue showing small tubules without spermatogenesis

(Figs.

^{3 and}

4).

HISTOPATHOLOGICAL DESCRIPTION

OF

THE GONADS RIGHT GONAD

Ovotestis ^- Ovarian tissue consisting ^of normal stroma containing primordial, ^de Graaf and atresic follicles and some follicular _cysts and small area of testicular tissue containing- prepuberal ^sized semniferous tubules lined with thin walls and showing ^a predominantly wundifferentiated germinal epi- thelium, few spermatogonia, however, were ^seen near the basal membrance. Numerous clumps ^of Leydig cells contai- ning large ^and vacuolous cytoplasma were ^also found.

XX/XX

^{S. FP.} (DELETED Y) ^{IN A} TRUE HERMAPHRODITE 21

LEFT

GONAD

Ovarian tissue containing primordial follicles ^{and a} large number of follicular cysts containing ^a protein, eosinophil material.

The patient was then ^{sent to our} Unit to have chromoso- mal studies performed. Now he is undergoing testosterone treatment, surgical correction ^of the genitalia ^and psychologi- cal supportive therapy.

CYTOLOGICAL STUDIES

Nuclear sexing ^{of the} oral muccsa cells revealed 45% of them to be chromatin-positive. Blood smear nuclear sexing showed a normal female pattern.

Chromosomal studies were performed following ^Moor- head's technique (17).

No. of cells counte! Less 46 46 46 plusfragm. ^{more 46} No. of chromosomess_j 4

|

69 ¹³

|

0

K ^{68 RENA} UR GA. ^AA

4-S(B)

(xx)

1 2 3

Pa ax sa CRASAS 0809

6-12+XI0) 13-151D)

CAST

ARS

AX RU

^MA

16-18 (€) 19-20(F) 21-22(6)

6

⁴

Fig. ^{5 -} Idiogram showing ⁴⁶ chromosomes with an

XX

sex-paitern.

22 JOSÉ CARLOS CABRAL DE ALMEIDA ^{et al.}

Microscopical analysis ^and karyotyping ^{of 10} cells contai- ning ⁴⁶ chromosomes showed an

XX

sex-complement

(Fig.

5).

Karyotypes ^{from 10 cells} containing ⁴⁶ chromosomes plus

É)

das

Dom ^"a

as

Za

3

"A

Ff? ^pele

^Pos,

^a

* b

q

E

Fig. ^{6 -} Meétaph ses showing ⁴⁶ chromosomes plus ^a small fragment.

the small fragment ^{showed a} pattern ^{of the}

XX

type ^{plus the} small fragment

(Fig.

^{6,7 and}

8).

^{The 4} cells showing ^less than 46 chromosomes showed random loss of chromosomes.

The father's karyotype, ^studied from peripheral ^{blood, was}

XY

without any evidence ^{of an} abnormalicy. The mother's peripheral blood chromosomal analysis revealed ^a normal

XX

sex-complement without abnormalitiss.

DISCUSSION

The presence of ^a small fragment ^associated with a sex- chromosome anomaly ^{has been} found a few times in the lite- rature. VAHARU et al. (18) described ^one small fragment plus

45 chromosomes in a girl presenting ^an enlarged phallus, diag- nosed as a case of 'gonadal dysplasia" in which no laparatomy was performed. ConEn^et al. ₍₁₉₎ reported ^a small fragment,in- terpreted ^{as a} probable deletion of the

Y

chromosome, in ^a

e

XX/XX

^S. F. (DELETED

Y)

^IN A ^TRUE HERMAPHRODITE 23

3

&

4 de

&

f

bs ^BA

+»

%

E

E

A.

^Ba

E

$

Fis, ^{7 - Metaphase and detail of a highly affected cell} by colchicine when centromeric fragment splitting ^{can be seen.}

24 JOSÉ CARLOS CABRAL DE ALMEIDA et al.

patient presenting ^a female phenotype, amenorrhea, lack of breast development ^and in which histological examination ^of the gonads showed ^a well-formed testis in one gonad while the other was composed of ^a hypoplastic ovarian cortical ^stroma (sic) ^{of the} type ^seen in "Turner's syndrome". The chromo- some pattern was interpreted ^{as a mosaic}

XO/Xy

^{and the}

abnormal chromosome seemed ^to present ^a nearly ^median centromere.

GRI ^{bo Ch ARCO}

3

458) (xx

Bo RO sb ^GE AA ⁴ 04 ^de

642000

^134510)

&s E

^{E & o: Ro}

^A

o

aa

^5a

16-18 (E) 19-201F) 21-2216)

Fig. ^{8 -} Idiogram showing ⁴⁶ chromosomes plus ^a small fragment, Ka- ryotype interpreted ^as presenting ^an

XX

deleted

Y

sex-pattern.

FRACCARO et al. ₍₂₀₎ reported in a 61 years female with signs ^of masculinization a triple mosaic:

KO/Xy/XXKXiy.

^In this case gonadal investigation was not done and the deleted.

chromosome was also interpreted ^as

Y.

LA CHAPELLE (21) investigated ^{a case of} female gonadal dysgenesis in which ^a small fragment was present in ^{a clone of} cells and interpret- ed it as a deleted

X.

^He added, however, that there were other partial brakages in about 20% of the cells examined.

XK/XX

^S. F. (DELETED

Y)

^{IN A TRUE} HERMAPHRODITE 25

We have recently found (22) ^a very small fragment ^inter-.

preted ^as fragment ^of

X,

^{in a} chromatin positive ^{case of} Turncr's syndrome who ^{showed a} very complex mosaic:

XX/

XO/X

^fragment

X/X

isochromosome

X.

In a triple mosaic, chromatin-positive patient with

Tur-

ner's syndrome presenting secondary amenorrheaa a small frag- ment was also found by ^{LonDON et} al. (23). FERGUSON-SMITH et al. (5) reported in one true hermaphrodite, presenting ^an cvotestis, ⁴⁶ chromoscmes and an

XX

^{pattern in 75 out of the}

86 cells counted. Three of the examined cells contained, in ^ad- dition to the normal female complement, ^one small fragment.

The authors pointed ^out that this fragment ^{could be .inter-} preted ^{as a} centromere

sgment

^{of the}

Y

chromosome remai- ning frem ^a translocation in ^a few cells. DEewHURST (24) called attention to the importance of the genadal histopatho- logica! descriptions ^and their correct interpretation whenever laparatomy ^{is to be} performed in the caszs of sex-chromoscme abnormalities. We would like to point out, in our case, how inadequate ^and misleading ^a simple biopsy. can be, once the existence of the suspected presence of testicular tissue could only ^be confirmed when serial sections of the gonad were performed.

It is generalty accepted that the

Y

chromosome is indis- pensable for the presence of the testis. To exvlain the first reports concerning the sole presence of an

XX

sex-comple- ment, in the absence of a clone of cells containing ^the

Y

chro- mosome, in true hermaphrodites, ^the presence of a nondetzc- ted mosaic in other non-cxamined tissues, such ^as the gonads, were evoked. More recent papers (6,7) studying ^chromosome complements in chromatin-positive cases of true hermaphro- dites using different tissues such as blood, skin _{and gonads} have persistently failed, ^to reveal another chromosome pattern than the

XX.

De GroucHy (10) considers the possibility ^of an initial

Y

_containing clone of celis that could have _got lost during early embryogenesis. BroccEr et al. (8), however, succeeded in demonstrating ^{in the} cultured material from ^a second testicular biopsy, metaphases containing ^the

XY

sex pattern after several different ^tissues examined, including ^a

8

À

26 JOSÉ CARLOS CABRAL DE ALMEIDA et al.

first testicular biopsy, ^had failed to show the presence of any other .sex-chromoosmal pattern ^{but the}

XX.

In our present ^{case the} concomitant existence of testicular tissue which allow us to suspect the presence of

Y

material and a clone of cells containing ^an exira small centric frag- ment, permit ^{us to} interpret this ^{chromosome as a} probabiy deleted

Y.

The presence of^a true intersex state and the absen- ce of non-genital congenital abnormalities renders ^most unli- kely thai this centric fragment could ^{be of a} non-sexual chro- mosom2 origin. Thus, ⁱⁿ this case the small fragment ^is interpreted ^{as a} brobable deleted

Y,

having ^lost approximately its whole long arm. Quite ^a few hyvothesis ^{can be} postulated as for the origin ^{of such a} mosaic. The most likely one, seems the one to have initiated with the abnormal

Y

chromosome ha- ving ^been originated during paternal game.ogenesis with im- pairment ^{of the} sex-chromosome disjunction giving ^{rise to} an Xiy spermatozca. This patient, was then problably origi- nated as an abnormal

XX"y"

zygote which _{may have} lost the small

"y"

^{in one of} the subsequent divisions giving origin ^to

a clone of- cells containing ^the

XX

sex-chromosome comple- ment. The other hypothesis wculd postulate either ^an abnor- mal

XXY

zygote with posterior deletion ^of the

Y

^{and subse-}

quent loss of the centromeric fragment in ^other divisions or an abnormal

X"y"

zygots, with posterior non-disjunction ^{of the}

X

chromcsome and loss of the "y" in other divisions.

The interpretation ^of this mosaic as an

XX/KXy

^{in a}

true hermaphrodite may implye ^{in a} correlation between this condition and the Klinefelter _syndrome ⁱⁿ which as been described the

XX/XXY

^mosaic (25, 26). ^One wonders whe- ther the presence of an abnormal deleted

Y

could have been responsible for "changing" ^a Klinefelter ^{into a} true herma- phredite. The reports ^{of TURPIN et} al. (14), ^{of CLAVERO et} al. ₍₂₇₎ cf the

XX/X XY

mosaics and the report of RiBas- Munpo et al. _{(28) of an}

XX/XY/XXY

^{mosaic in cases of thº}

sc-called true hermaphrodites suggest, ^{once more, a} relationship be.ween these two intersex conditions.. Another curious fin- ding associating ^both conditions is the presence of the classical

6.»

&