Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas Moniz
Mestrado em Ciências Farmacêuticas
Tendências na Indústria Farmacêutica:
Fármacos de origem biológica
Trabalho submetido por
Ana Alexandra Maurício Lopes
para a obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas
AGRADECIMENTOS
Aos meus familiares, namorado e amigos, pelo apoio e compreensão neste período de muito trabalho e mudança, onde coexistiram a finalização de uma vida académica e o início de uma vida profissional.
À Dra. Alexandra Lopes, pelas «dicas» que foram, sem dúvida, imprescindíveis.
À Dra. Ana Teresa, pelas tardes de trabalho que me disponibilizou para que conseguisse terminar a monografia.
À minha amiga Vanessa, pelo seu «olhar atento».
Ao Prof. Miguel Garcia, por me ter acompanhado e ajudado na realização desta monografia.
RESUMO
A Biotecnologia tem criado novas opções terapêuticas e fornecido poderosas ferramentas de pesquisa para a descoberta de novos fármacos e diagnósticos, permitindo uma melhor compreensão das causas das doenças através do mapeamento do genoma humano. Isto exigiu visão, compromisso, investimento e uma atitude de risco por parte das indústrias biofarmacêuticas.
As indústrias biofarmacêuticas investem todos os anos milhões de euros na pesquisa de novos fármacos, estimando-se que aproximadamente 50% dos medicamentos que se encontram em desenvolvimento são de origem biológica, entre os quais podemos destacar as vacinas, os anticorpos monoclonais e as proteínas terapêuticas.
Os biofármacos produzidos por métodos biotecnológicos, tais como ADN recombinante, transferência de genes e produção de ácidos nucleicos, têm-se tornado elementos cruciais na prática clínica e opções terapêuticas importantes para uma variedade de doenças complexas e de grande incidência, como o cancro, Alzheimer, artrite reumatóide, psoríase, entre outras doenças que actualmente não têm outros tratamentos disponíveis, proporcionando uma melhor qualidade de vida e uma maior esperança média de vida.
À medida que estes medicamentos perdem a patente, abre-se o caminho para a concorrência das versões genéricas, os biosimilares.
O crescimento do mercado dos biofármacos é bastante notório nestes últimos anos e estima-se que, em 2014, dos dez fármacos mais vendidos, seis serão de origem biológica.
PALAVRAS-CHAVE: Indústria biofarmacêutica; Biotecnologia; Biofármacos;
ABSTRACT
Biotechnology has created new treatment options and provided powerful search tools for the discovery of new drugs and diagnostics, allowing a better understanding of the causes of disease through mapping the human genome. This required vision, commitment, investment and risk attitude on the part of the biopharmaceutical industry. Biopharmaceutical industries invest millions of Euros every year in the search of new drugs, and it is estimated that approximately 50% of drugs in development are of biological origin, among which we highlight the vaccines, monoclonal antibodies and proteins therapies.
Biopharmaceuticals are produced by biotechnological methods such as recombinant ADN, gene transfer and production of nucleic acids, and have become crucial in clinical practice and treatment options are important for a variety of complex diseases and high incidence, such as cancer, Alzheimer disease, rheumatoid arthritis, psoriasis and other diseases that currently have no other treatments available, providing a better quality of life and greater life expectancy.
As long as these drugs lose their patents, competition is open for generic versions, the biosimilars.
The growing market for biopharmaceuticals is rather notorious in recent years and estimates for 2014, shows that out of the ten best-selling drugs, six will be of biological origin.
ÍNDICE
AGRADECIMENTOS...2
RESUMO...3
ABSTRACT...4
LISTA DE ABREVIATURAS...8
INTRODUÇÃO...9
BIOTECNOLOGIA...11
EVOLUÇÃO DA BIOTECNOLOGIA...11
ENQUADRAMENTO DA BIOTECNOLOGIA...16
ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA...17
EUROPA...18
SECTOR BIOFARMACÊUTICO...19
INDÚSTRIA BIOFARMACÊUTICA...20
A DINÂMICA DO NEGÓCIO DENTRO DO SECTOR BIOTECNOLÓGICO...21
TIPOS DE BIOTECNOLOGIA...22
DIFERENÇAS ENTRE EMPRESAS BIOTECNOLÓGICAS...23
A IMPORTÂNCIA DA BIOTECNOLOGIA...24
BIOFÁRMACOS...25
COMPLEXIDADE VS DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS...27
NÚMERO DE PATENTES NA EUROPA E NOS EUA...28
MEDICAMENTO PERSONALIZADO...30
BIOSIMILARES...31
GENÉRICOS VS BIOSIMILARES...33
BIOSIMILARES VSBIOBETTERS...34
OS 25 MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS TOP: SERÃO OS PRÓXIMOS ALVOS BIOSIMILARES?...35
MERCADO DOS BIOSIMILARES...38
BIOFÁRMACOS VS FÁRMACOS CONVENCIONAIS...42
PROCESSOS DE PRODUÇÃO DE BIOFÁRMACOS E FÁRMACOS CONVENCIONAIS...44
FASES NO DESENVOLVIMENTO E APROVAÇÃO DE MEDICAMENTOS...48
FASE PRÉ-CLINICA...49
FASE CLÍNICA II...52
FASE CLÍNICA III...52
FASE CLÍNICA IV...53
PIPELINE...56
O PIPELINE NO SECTOR BIOFARMACÊUTICO...58
O FUTURO DO MERCADO DE PRODUTOS BIOLÓGICOS: VISÃO GERAL E INOVAÇÃO DO MERCADO...63
ROCHE E GENENTECH: UM MODELO PARA FUTURAS OFERTAS BIOTECNOLÓGICAS...64
CONCLUSÃO...66
BIBLIOGRAFIA...68
ANEXOS...73
ANEXO 1...74
ANEXO 2...75
ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1 | Multidisciplinaridade da Biotecnologia...11
Figura 2 | Divisão dos usos e aplicações da biotecnologia por sectores, nos Estados Unidos da América e na Europa...17
Figura 3 | Número de empresas biotecnológicas em 2004...21
Figura 4 | Sectores da biotecnologia – tecnologias e produtos...23
Figura 5 | Definição de uma empresa biofarmacêutica...23
Figura 6 | Impacto dos biofármacos na qualidade de vida dos seres humanos...26
Figura7 | Cronologia: Foco da pesquisa e desenvolvimento de biofármacos...28
Figura 8 | Número de aplicações de patentes biotecnológicas ao longo dos anos nos Estados Unidos da América e União Europeia...29
Figura 9 | Resultado da inicial evolução da aplicação de novos medicamentos para uso humano entre 1995 e 2008...30
Figura 10 |Biológicos susceptiveis à concorrência biosimilar...35
Figura 11 |Competências essenciais que as empresas de biosimilares necessitam para sobreviver...42
Figura 12 | Exemplo de um biofármaco (Interferão )...42
Figura 14 |Esquema representativo das principais diferenças entre um fármaco biológico e um convencional...43
Figura 15 | Várias fases no desenvolvimento e aprovação de medicamentos ...54
Figura 16 |Número de fármacos candidatos em pipeline nas diferentes fases de
desenvolvimento, segundo a pesquisa feita a 87 empresas biotecnológicas europeias, N= 458...58
Figura 17 |Número de fármacos candidatos em pipeline, N = 87...59
Figura 18 |Agrupamento das empresas biofarmacêuticas de acordo com a fase de desenvolvimento, N = 87...61
Figura 19 | Comparação entre diversas empresas farmacêuticas na produção de
biofármacos e fármacos químicos...65
ÍNDICE DE TABELAS
Tabela 1 | Principais marcos históricos no avanço científico e tecnológico da Biotecnologia...16
Tabela 2 | Dez dos 25 medicamentos biológicos top e suas respectivas aplicações terapêuticas...38
Tabela 3 | Comparação entre o peso molecular de uma medicamento químico e de um medicamento biológico...43
Tabela 4 | Resumo dos procedimentos de fabrico / requisitos para biofármacos e fármacos convencionais...44
Tabela 5 | Casos e consequências como resultado de mudanças no processo de manufactura...47
Tabela 6 | Exemplos de biofármacos em pipeline nas diferentes fases...57
LISTA DE ABREVIATURAS
a.C. – Antes de Cristo
AIM – Autorização de Introdução no Mercado
CHMP – Committee for Medicinal Products for Human Use
DCI – Denominação Comum Internacional ADN – Ácido Desoxirribonucleico
EMA –European Medicine Agency (Agência Europeia de Medicamentos) FDA –Food and Drug Administration
GM – CSF –Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
IL-2 – Interleucina-2
IM – Via de administração Intramuscular IND –Investigational new drug
INFARMED – Instituto da Farmácia e do Medicamento IV – Via de administração Intravenosa
I&D – Investigação e Desenvolvimento mAbs – Monoclonal antibodies
NDA –New Drug Application
P&D – Pesquisa e Desenvolvimento PGR – Plano de Gerenciamento de Riscos SC – Via de administração subcutânea TNF –Tumor necrosis factor
TPS –Proteins Therapeutics
UE – União Europeia
VEGF –Vascular endothelial growth factor
INTRODUÇÃO
Nestes últimos anos, tem-se verificado que a percentagem de moléculas obtidas por biotecnologia supera as obtidas por síntese química. Actualmente, cerca de 30% dos projectos de pesquisa a serem desenvolvidos são feitos com fármacos de origem biotecnológica, o que indica que é muito provável que o número aumente nas próximas décadas. Este sector biofarmacêutico tornou-se num dos sectores mais desenvolvidos ao nível da pesquisa, com um grande potencial para a entrega de novos medicamentos no futuro, além de que enfrenta um grande desafio no que diz respeito ao acesso ao financiamento. O desenvolvimento de novos produtos biofarmacêuticos é de capital elevado e leva cerca de 10 a 15 anos para introduzir um novo produto no mercado. Além disso, há um alto risco de fracasso comparado com os outros sectores, fazendo com que seja o menos atraente para os investigadores.
Em menos de dez anos, os fármacos de origem biológica têm-se tornado no tratamento de primeira linha de doenças graves como cancro, artrite reumatóide, diabetes, e outras para as quais as alternativas são muitas vezes escassas. Estes fármacos não só têm reduzido a mortalidade e a morbidade e melhorado a qualidade de vida de milhões de pacientes com doenças crónicas, como também têm contribuído para o desenvolvimento de novos métodos de diagnóstico.
Com o expirar da patente, novos medicamentos surgiram, os biosimilares. Os medicamentos similares não são iguais aos de referência biotecnológica e, portanto, apresentam uma problemática diferente à suscitada pelos fármacos genéricos. Um fármaco biosimilar deve ter em conta qualquer mudança no seu processo de produção pois poderá modificar a sua eficácia e a sua segurança.
É por este motivo que a União Europeia exige a implementação de ensaios clínicos com fármacos biosimilares, controlados firmemente, e a implementação, após a aprovação, de programas de farmacovigilância e gestão de risco.
Hoje em dia, a sociedade tem ainda um debate aberto sobre o papel dos medicamentos biosimilares em que médicos, farmacêuticos, farmacologistas, advogados, gestores e pacientes defendem diferentes argumentos. Diferentes sectores criticam a introdução de fármacos biosimilares e consideram uma medida meramente económica; a dúvida da segurança dos mesmos permanece, enquanto outros sectores louvam a possibilidade de promover um maior acesso ao tratamento.
estamos perante uma segunda geração de problemas, embora ainda haja muito por resolver.
BIOTECNOLOGIA
A Biotecnologia é a aplicação tecnológica que utiliza sistemas biológicos e organismos vivos ou seus derivados para a criação ou modificação de diversos produtos ou processos em uso. Ou seja, a Biotecnologia não é considerada uma ciência como tal, mas sim qualquer técnica ou tecnologia que emprega organismos vivos ou seus componentes com o objectivo de melhorar espécies de plantas ou animais, ou desenvolver microrganismos, para um determinado fim e, geralmente, utilizada em benefício do ser humano.
As várias tentativas de definição existentes mostram nitidamente que se trata, portanto, de um campo de trabalho multidisciplinar, já que envolve várias ciências e disciplinas. Entre elas, destaca-se a Biologia, a Bioquímica, a Genética, a Virologia, a Agronomia, a Engenharia, a Química, a Medicina, a Veterinária, entre outras. (López-Munguía, 2004)
Figura 1 | Multidisciplinaridade da Biotecnologia
EVOLUÇÃO DA BIOTECNOLOGIA
De facto, a biotecnologia é a aplicação de um conjunto de tecnologias que vão desde as técnicas «tradicionais», já amplamente estabelecidas, conhecidas e utilizadas desde a Antiguidade, até às técnicas «modernas», baseadas no emprego de novas técnicas de ADN recombinante, de anticorpos monoclonais e de novos métodos de cultivo de células e tecidos.
Biotecnologia
VeterináriaBiologia
Bioquímica
Medicina
Genética
É empregue pelo ser humano desde o início da história da Humanidade, quando esta se tornou sedentária (há cerca de 10 000 anos). Foi através da observação e da busca de alimentos que o Homem aprendeu a domesticar animais e a desenvolver a agricultura, deixando assim de depender por completo da caça e da pesca. Cabe destacar que o primeiro tipo de domesticação que o Homem aprendeu a realizar não foi a animal, mas a levedura. A levedura (ou fermento) foi utilizada na preparação de pão, queijo, iogurte, vinagre e bebidas alcoólicas, como a cerveja e o vinho. A finalidade dessa prática era tornar alimentos como o leite e o sumo das uvas em produtos de fermentação mais apetitosos.
No entanto, não eram conhecidos os agentes causadores das fermentações que ficaram ocultos por milénios de anos. Foi no século XVII, o pesquisador Antom Van Leeuwenhock, através da visualização ao microscópio, descreveu a existência de seres tão minúsculos que eram invisíveis a olho nu. Somente 200 anos depois é que Louis Pasteur, em 1876, provou que a causa das fermentações era a acção desses seres minúsculos, os microrganismos, caindo por terra a teoria, até então vigente, de que a fermentação era um processo puramente químico. Foi ainda Pasteur quem provou que cada tipo de fermentação era realizado por um microrganismo específico e que estes podiam viver e reproduzir-se na ausência de ar.
Além disso, o Homem também promoveu o aperfeiçoamento de cultivos e a domesticação de animais mediante cruzamentos, os quais foram um factor limitativo na melhoria de organismos, já que os métodos convencionais, incluindo alguns descritos desde o Antigo Testamento, eram demorados e empíricos, para além de serem efectuados por meio de teste e erro.
Foi, todavia, a produção de antibióticos o grande marco de referência na fermentação industrial. A partir de 1928, com a descoberta da penicilina por Alexander Fleming, muitos tipos de antibióticos foram desenvolvidos mundo fora.
Na década de 40, durante a Segunda Guerra Mundial, os antibióticos passaram a integrar os processos industriais fermentativos, principalmente nos Estados Unidos da América, baseando-se inicialmente na síntese da penicilina e, posteriormente, da estreptomicina.
A técnica do ADN recombinante envolve a criação sintética de novos organismos vivos, com características não encontradas na Natureza, formadas por hibridação ao nível molecular do ADN. Isso leva a produzir industrialmente a insulina humana, substituindo, com grandes vantagens, a insulina bovina ou suína empregue no tratamento de diabéticos.
A técnica de hibridoma possibilitou a manipulação genética ao nível das células vivas, onde duas ou mais células são fundidas para formar novos microrganismos. Na prática, células animais que produzem anticorpos são incorporadas em outras malignas ou perniciosas, resultanto em uma nova que se torna eficiente produtora de anticorpos. (López-Munguía, 2004)
Período Acontecimento
4000 – 2000 a.C. Pela primeira vez, a «biotecnologia» é
usada no Egipto para a produção de cerveja e pão, usando a técnica de fermentação por meio da levedura.
1322 Cavalos de uma raça superior são
inseminados artificialmente por um líder árabe.
1761 Plantas de espécies diferentes são cruzadas
pelo naturalista alemão Joseph Gottlieb Koelreuter.
1859 O ilustre cientista britânico Charles
Darwin publica a «Teoria da Evolução das Espécies pela Selecção Natural». O conceito de seleccionar e destruir a prole mais fraca tem grande influência entre os criadores de animais nos anos 1800, apesar de a Genética não ser ainda uma ciência reconhecida.
1865 Surge a Genética, sendo o cientista
experiências com ervilhas, descobriu que as características são hereditárias, passadas de pai para filho; também descobriu os padrões de hereditariedade.
1870 Os criadores de plantas começam a utilizar
a teoria de Darwin para cruzar espécies diferentes de algodão e conseguem assim desenvolver uma variedade superior da planta.
1876 Louis Pasteur provou que a causa da
fermentação era a acção de seres minúsculos, os microrganismos, caindo por terra a teoria, até então vigente, de que a fermentação era um processo puramente químico.
1879 O cientista Alexander Fleming descobre a
cromatina, uma estrutura parecida com uma varinha dentro do núcleo das células, que mais tarde foi chamada de «cromossoma».
1897 Eduard Buchner demonstrou ser possível a
conversão de açúcar e álcool, utilizando células de levedura maceradas, ou seja, na ausência de organismos vivos.
1900 A mosca da fruta, a drosophila
melanogaster, é usada nos primeiros estudos de genes.
1906 Surge o termo «Genética».
1919 A palavra «biotecnologia» é usada pela
primeira vez pelo engenheiro húngaro Karl Ereky.
1941 O termo «engenharia genética» é usado
1942 A penicilina começa a ser produzida como fármaco e utilizada em seres humanos como um antibiótico.
1944 É descoberto que o ADN é a estrutura
responsável pela transmissão das informações genéticas.
1956 O processo de fermentação é optimizado.
Komberg descobre a enzima ADN polimerase I, que catalisa as sínteses de ADN em bactérias, levando a um entendimento de como o ADN é replicado.
1958 O ADN é produzido pela primeira vez num
tubo de ensaio.
1969 Uma enzima é sintetizada in vitro pela
primeira vez.
1970 Enzimas de restrição (nucleases
específicas) são identificadas, abrindo o caminho para a clonagem molecular de genes.
1972 É descoberto que a composição do ADN
humano é 99% similar à dos chimpanzés e gorilas.
1975 Os primeiros anticorpos monoclonais são
produzidos.
1982 FDA aprova a primeira insulina humana
produzida por bactérias geneticamnete modificadas.
1984 O vírus VIH é clonado e o seu genoma é
totalmente sequenciado.
1986 Produzida a primeira vacina recombinante
para humanos contra a hepatite B.
1990 O primeiro tratamento da terapia genética é
numa criança de 4 anos que sofria de uma desordem no sistema imunológico.
1994 O primeiro gene do cancro da mama é
descoberto.
1995 A terapia genética entra em guerra contra o
cancro.
O primeiro sequenciamento de um genoma de um organismo vivo diferente de vírus é completado para a bactéria Haemophilus influenzae.
1997 Nasce a ovelha Dolly, o primeiro animal
clonado de uma célula adulta.
2003 A ovelha Dolly é submetida a eutanásia
após desenvolver um cancro do pulmão.
2004 Primeiro animal de estimação clonado: um
gato. Sequenciado o genoma do rato de laboratório.
2005 FDA aprova a primeira droga para uma
raça específica: um remédio para problemas cardíacos exclusivamente para negros.
Tabela 1 | Principais marcos históricos no avanço científico e tecnológico da Biotecnologia (adaptado de http://www.shire.com.br/tecnologia/biotecnologia).
ENQUADRAMENTO DA BIOTECNOLOGIA
Figura 2 | Divisão dos usos e aplicações da Biotecnologia por sectores, nos Estados Unidos da América e na Europa (adaptado de Biotechnology in Europe:2005 comparative study. EuropaBio)
ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA
Os debates em torno da biotecnologia datam desde o ínicio dos anos 70, aquando do desenvolvimento da tecnologia de ADN recombinante nos Estados Unidos e da necessidade que surgiu de explorar estas tecnologias com fins comerciais. A novidade do mercado, o seu grande potencial e rápido crescimento criaram elevadas expectativas em relação ao impacto social e económico da indústria biotecnológica.
Desde o aparecimento da primeira empresa de biotecnologia nos Estados Unidos da América em 1976, a Genentech, fundada pelo investigador de capital de risco Robert Swanson e pelo bioquímico Herbert Boyer, ocorreu um grande desenvolvimento das Ciências da Vida, surgindo novos campos de aplicação, como podemos verificar na figura 2. O número de empresas aumentou acentuadamente, verificando-se em 2005 um total de 1273, das quais 300 são empresas cotadas em bolsa.
Na década de 90, empresas situadas nos Estados Unidos da América passaram a contar com mecanismos de captação de recursos financeiros, tais como o capital de risco e os mercados bolsistas. Todavia, mesmo no mercado norte-americano, o papel dos fundos de natureza governamental foi fundamental para a sustenção do fluxo de inovações e dos programas de desenvolvimento científico associados à criação de empresas em biotecnologia.
O desenvolvimento do sector da biotecnologia depende fortemente da disponibilidade de capital de risco pelo facto de se tratar de uma indústria de capital intensivo, com um elevado risco associado. Por sua vez, o desenvolvimento do sector de capital de risco depende fortemente da existência de mercados com liquidez onde os investidores de capital de risco possam sair dos investimentos realizando mais valias assinaláveis.
Serviços 35%
Agricultura
7% Meio
Ambiente
Saúde 51%
Europa Estados Unidos
Serviços 33%
Agricultura 5%
Saúde 60% Meio Ambiente
É a partir dos anos 90 que ocorre um aumento progressivo do investimento de capital de risco nas empresas biotecnológicas, tendo-se verificado um aumento de mais de 50% de 2004 para 2005. No entanto, maus resultados obtidos por empresas do sector conduziram à decepção de alguns investidores face às expectativas iniciais e, por consequência, a uma diminuição do número de investimentos nos anos seguintes. As ofertas públicas de venda caíram drasticamente e somente em 2005 houve uma ligeira recuperação.
Actualmente, os investidores norte-americanos já estão em fase de recuperação do capital investido e continuam a investir em empresas nas fases iniciais de desenvolvimento. Os Estados Unidos da América, em conjunto com a Europa, mantêm-se na linha da frente da investigação em biotecnologia e no aparecimento de novas empresas de biotecnologia. (Devlin, A., 2003)
EUROPA
As vantagens em termos de crescimento económico e competitividade dos Estados Unidos da América devidas ao desenvolvimento e investimento no sector da biotecnologia conduziram a uma reacção da Europa com a opção estratégica de promover o sector na União Europeia.
De facto, durante a década de 80, a biotecnologia na Europa era desenvolvida apenas em grandes empresas, ao contrário do que acontecia nos Estados Unidos da América, já então com um número crescente de pequenas empresas. A situação financeira dos anos 90 deu origem a grandes disponibilidades de fundos de investimento de capital de risco, promovendo a inovação nos Estados Unidos da América e na Europa. Porém, os empreendedores europeus eram numerosos, tendo avançado mais lentamente. Foi no início dos anos 80 que surgiram as primeiras pequenas empresas de biotecnologia no Reino Unido criadas por investigadores ligados a centros de investigação e universidades.
espalhadas pela Europa, com uma estrutura que envolve grandes biofarmacêuticas, empresas médias e em fase de arranque, empresas de distribuição e de serviços, outras empresas, universidades, institutos de investigação e hospitais, onde existe uma interligação bem definida e com objectivos comuns, criando um ciclo virtuoso de atracção de investimentos e criação de empresas.
O sector da biotecnologia na Europa tem um atraso de apoximadamente 10 anos relativamente aos Estados Unidos da América. As 1700 empresas privadas europeias (dados de 2005) são muito pequenas, precisando de se consolidar de modo a poder competir com as 1100 empresas privadas norte-americanas. (Ernst & Young, 2004)
SECTOR BIOFARMACÊUTICO
O sector europeu biofarmacêutico é muito importante para o desenvolvimento de produtos e serviços inovadores que possam contribuir para a competitividade da Europa no mercado mundial, e assegurar a saúde e o bem-estar dos cidadãos do mundo. Os outros sectores industriais também usam descobertas científicas no sector dos produtos biofarmacêuticos para desenvolver novos produtos e melhorar metódos de produção. O sector biofarmacêutico é considerado um motor de inovação numa variedade de indústrias, especialmente na indústria farmacêutica, e os novos biofármacos podem ter um impacto bastante positivo nos sectores da saúde e cuidados de saúde em geral. No entanto, não é possível estimar a importância económica do sector para outras indústrias devido à falta de dados.
Os potenciais impactos científicos e socioeconómicos do sector são, portanto, substanciais. Isto faz com que a biotecnologia, no contexto da realização do objectivo principal europeu, se torne «na mais competitiva e económica, baseada no conhecimento mais dinâmico do mundo, capaz de um crescimento económico sustentável, com mais e melhores empregos e maior coesão social». (European Commission, 2006: http://www.europarl.europa.eu/summits/lis1_en.htm)
«A importância do sector de produtos biofarmacêuticos em relação à indústria farmacêutica é crescente. Desta forma, medicamentos resultantes de inovações biotecnológicas (biofármacos) são estimados para dar conta de aproximadamente 20% de todos os medicamentos comercializados e representam cerca de 50% de todos os novos medicamentos em pipeline.» (Europabio, 2009)
muito alto. Essas características do sector de produtos biofarmacêuticos afectam a disposição dos investigadores externos para investir no desenvolvimento de novos biofármacos. Estima-se que o processo de desenvolvimento para trazer um novo fármaco para o mercado leva em média entre 10 a 15 anos, com um custo médio estimado em mais de 1000 milhões de euros. (European Biopharmaceutical Enterprises
(2008): Annual highlights 2007/2008)
As empresas europeias de biotecnologia são incapazes de levantar o capital tanto quanto as congéneres norte-americanas. De acordo com um estudo realizado em 2006 (Europabio), as empresas europeias têm acesso a somente 1/5 do financiamento do capital privado que as empresas nos Estados Unidos da América; estas são capazes de levantar duas vezes mais o capital de risco quando comparado com a Europa.
As diferenças substanciais na disponibilidade e no acesso ao capital para as empresas de biotecnologia na Europa e nos Estados Unidos da América levaram a que intervenientes europeus, como Europabio, concluíssem que a indústria europeia de biotecnologia «mostra sinais de subfinanciamento crónico». A falta de acesso adequado ao financiamento tem, por sua vez, um efeito muito negativo sobre o nível de inovação no sector europeu da biotecnologia e no sector global.
A Comissão Europeia abordou os problemas de financiamento das indústrias biotecnológicas europeias em diversas ocasiões, alegando que o crescimento e a sustentabilidade económica das empresas de biotecnologia da Europa estão a ser retidos por três restrições principais: fragmentação do sistema europeu de patentes, insuficiência da oferta de capital de risco, e deficiências na cooperação entre ciência e
negócios. (European Commission, 2007:
http://ec.europa.eu/biotechnology/docs/com_2007_175_en.pdf)
INDÚSTRIA BIOFARMACÊUTICA
Figura 3 | Número de empresas biotecnológicas em 2004 (adaptado EuropaBio, 2006)
«Olhando para a dimensão das empresas,e tendo em conta ao número de empregados, destacam-se países como o Reino Unido, a Alemanha, a Dinamarca e a França. Principalmente a Dinamarca e o Reino Unido, são países que se destacam por possuírem empresas relativamente grandes, enquanto países como a Suécia e os Países Baixos caracterizam-se por possuírem pequenas empresas.
Muitos países e regiões esforçam-se para atrair esta fonte de riqueza tributável e excelente geradora de empregos, inovação e crescimento, mas a competição global é feroz. Para a Europa, o principal concorrente ao nível global é actualmente o sector biofarmacêutico dos Estados Unidos da América. Há mais empresas de biotecnologia na Europa do que nos Estados Unidos da América. Ainda, as empresas de biotecnologia europeias produzem menos produtos e empregam menos pessoas do que as suas homólogas nos Estados Unidos da América. A disponibilidade de capital na Europa também é limitada em comparação com os Estados Unidos da América.» (EuropaBio, 2006)
A DINÂMICA DO NEGÓCIO DENTRO DO SECTOR BIOTECNOLÓGICO
biotecnológicas na Europa e, entre 2003 e 2004, o número de empresas na Europa diminuiu 2%.» (EuropaBio, 2006). Actividades de reestruturação para ganhar a massa crítica têm sido a principal razão para as fusões e aquisições, que ocorreram principalmente na Alemanha, na Escandinávia e no Reino Unido.
Na Europa, 25% das empresas biotecnológicas existem há menos de 2 anos e empregam mais de 5% de empregados no sector. Em contraste, 10% das empresas europeias formadas antes de 1989 representaram quase 50% do número total de postos de trabalho e ganharam cerca de 4/5 do total das receitas. Isto significa que, mesmo que haja um forte espírito empresarial e um rápido desenvolvimento de novas empresas na Europa, a maioria das empresas biotecnológicas são pequenas e geram receitas muito limitadas. A dimensão e a idade relativamente jovem das empresas biotecnológicas europeias podem ser uma importante questão em relação à competitividade do sector.» (EuropaBio, 2006)
TIPOS DE BIOTECNOLOGIA
A biotecnologia usada no tratamento de seres humanos é muitas vezes referida como «tecnologia vermelha». Isto inclui o diagnóstico de riscos para a saúde e a prevenção e tratamento de doenças. Biotecnologia «verde e branca», por outro lado, refere-se à utilização da biotecnologia na agricultura (por exemplo, aumentando a resistência das plantas a doenças específicas) ou para fins industriais (por exemplo, aumentando a eficácia das substâncias utilizadas na produção industrial). (European Commission, 2009)
A biotecnologia industrial envolve o uso de enzimas e microrganismos para produzir produtos químicos de valor agregado a partir de fontes renováveis. Devido à sua associação a um reduzido consumo de energia, às emissões de gases e à geração de resíduos, a biotecnologia industrial tornou-se num campo de rápido crescimento. Podemos no entanto destacar uma variedade de ferramentas importantes para a biotecnologia industrial, incluindo a engenharia de proteínas, engenharia metabólica, biologia sintética, e biologia de sistemas. Estas ferramentas têm sido aplicadas com sucesso em diversos estudos, incluindo a produção de 1, 3 – propanodiol, ácido láctico, e os biocombustíveis. Este tipo de biotecnologia será cada vez mais adoptada pelos químicos, alimentos, produtos farmacêuticos e indústrias agrícolas. (Tang, WL., Zhao, H., 2009)
prevenção), dispositivos médicos, e diagnósticos usando a biotecnologia como principal plataforma tecnológica. (European Commission, 2009)
Figura 4 | Sectores da biotecnologia – tecnologias e produtos (adaptado European Commission, 2009)
DIFERENÇAS ENTRE EMPRESAS BIOTECNOLÓGICAS
Existe distinção entre pelo menos dois tipos de empresas biotecnológicas. Por um lado, temos as empresas de biotecnologia que são definidas como «empresas que estão envolvidas em actividades biotecnológicas chave, tais como a aplicação de, pelo menos, uma técnica de biotecnologia para produzir bens ou serviços». Por outro lado, as «empresas biotecnológicas activas, cuja principal actividade envolve a aplicação de técnicas biotecnológicas para produzir bens ou serviços». (Valentin el al, 2006)
Figura 5 | Definição de uma empresa biofarmacêutica (adaptado European Commission, 2009)
Biotecnologia Vermelha (Biotecnologia médica)
Biotecnologia Verde
Biotecnologia Branca
Biofármacos
Dispositivos médicos
O sector da biotecnologia médica consiste em três grupos: aqueles dedicados exclusivamente à pesquisa e ao desenvolvimento de produtos biotecnológicos; as companhias farmacêuticas tradicionais que comercializam os biofármacos; e um grupo especializado de empresas que servem os dois grupos anteriores, fornecendo as plataformas tecnológicas que podem acelerar o processo de descoberta, pesquisa ou mecanismos dos medicamentos.
Nos últimos tempos, estas divisões foram mais difusas devido a diferentes factores financeiros e estratégicos. A necessidade de acesso a capital e investidores por parte das pequenas e médias empresas biotecnológicas, e de novos medicamentos e tecnologias para grandes farmacêuticas, levaram ao desenvolvimento de alianças estratégicas entre ambas as partes. (The Biopharmaceutical Industry: overview, prospects and competitiveness challenges. p.4)
De uma forma geral, os acordos assinam-se nas primeiras etapas de pesquisa que consistem num intercâmbio de capital por direitos sobre os lucros futuros do produto. Mas, quanto mais cedo no processo de desenvolvimento é estabelecida a aliança, mais desvantajoso pode ser o acordo para a companhia de biotecnologia já que a companhia farmacêutica corre mais riscos em termos de capital investido e êxito do projecto. Por isso, quase metade dos acordos são renegociados ou cancelados antes da finalização do projecto. Ultimamente, as companhias biotecnológicas procuram sócias depois de provado o conceito na fase II1.(The Biopharmaceutical Industry: overview, prospects and competitiveness challenges. p.11)
A IMPORTÂNCIA DA BIOTECNOLOGIA
A biotecnologia tem criado novas opções terapêuticas e fornecido poderosas ferramentas de pesquisa para a descoberta de novos farmácos e diagnósticos in vitro, assim como permitiu uma melhor compreensão das causas das doenças através do mapeamento do genoma humano. Isto exigiu visão, compromisso, investimento. e uma atitude de risco por parte das indústrias.
É um desafio complexo, arriscado, prolongado e de investimento elevado, sendo essa a razão pela qual as indústrias biofarmacêuticas devem ser estimuladas e, ao mesmo tempo, recompensadas pela produção de novos fármacos, que prometem ser o Futuro.
A inovação é a base do progresso no sector da saúde. Por isso, a indústria farmacêutica investe todos os anos milhões de euros na pesquisa de novos medicamentos. A maior parte do dinheiro investido pelas indústrias corresponde à pesquisa e ao desenvolvimento de fármacos biológicos. (Highlights 2010: EBE Celebrating 10 years of Achievements in 2010)
O sector de biofármacos é um sector relativamente jovem em comparação com o sector farmacêutico. A Aspirina® foi introduzida no mercado há mais de um século. Desde então, uma série de avanços científicos e tecnológicos na área da biotecnologia e da nanotecnologia teve um tremendo impacto no desenvolvimento de produtos no sector farmacêutico. Hoje, o desenvolvimento de produtos biofarmacêuticos é realizado por empresas farmacêuticas, bem como por empresas biofarmacêuticas independentes, com base em pesquisa realizada em universidades ou em empresas farmacêuticas spin-out. (Highlights 2010: EBE Celebrating 10 years of Achievements in 2010)
BIOFÁRMACOS
Os biofármacos têm-se tornado elementos cruciais na prática clínica e opções terapêuticas importantes para uma variedade de doenças complexas e de grande incidência, proporcionando então uma melhor qualidade de vida e aumentando a esperança média de vida. Isto deve-se ao facto de estes medicamentos substituírem ou complementarem uma proteína produzida pelo organismo, ou ainda bloquearem um efeito que pode originar doença. Isso tem ajudado a satisfazer as necessidades dos médicos que eram anteriormente desencadeadas por medicamentos químicos e ao mesmo tempo oferecem uma abordagem mais orientada para o tratamento de determinadas doenças. Cancro, esclerose múltipla, Alzheimer, leucemia linfocítica crónica, tumores cerebrais, anemia, artrite reumatóide, diabetes, psoríase, osteoporose, linfoma, são exemplos de doenças em que os biofármacos estão a ter um impacto bastante significativo. No entanto, espera-se que a ciência médica continue a desenvolver novas terapias mais focalizadas. (Highlights 2010: EBE Celebrating 10 years of Achievements in 2010)
Figura 6 | Impacto dos biofármacos na qualidade de vida dos seres humanos (adaptado EuropaBio, 2005) Esclerose múltipla:
O uso do interferão recombinante tem melhorado a qualidade de vida de muitos pacientes, diminuindo os relapsos ou «crises» em 30%.
Artrite reumatóide: Novas bioterapias revertem a
degeneração das articulações depois de 48h do tratamento ser iniciado.
Cancro:
Os novos agentes só atacam as células cancerosas e são menos tóxicos do que a quimioterapia.
Diabetes:
Desde a aprovação da primeira insulina biológica recombinante, em 1982, cerca de 160 medicamentos biotecnológicos e vacinas ajudaram mais de 350 milhões de pacientes no mundo inteiro, e mais de 500 medicamentos biológicos candidatos estão no pipeline. (Highlights 2010: EBE Celebrating 10 years of Achievements in 2010) Entre 2003 e 2006, os agentes biológicos representavam 24% e 22% de todas as novas entidades químicas aprovadas pelos Estados Unidos da América e pelas entidades reguladoras da União Europeia, respectivamente. O crescimento do mercado é o dobro em relação aos fármacos clássicos e, até ao final do ano 2010, quase 50% dos novos fármacos aprovados deverão ser de origem biológica (Walsh, 2005). Em 2006, dos 200 fármacos mais prescritos, um deles foi uma proteína recombinante, dado recolhido de acordo com o volume de receitas médicas (Grabowski, 2006). De acordo com a empresa de previsões EvaluatePharma®, em 2014, dos dez fármacos mais vendidos, seis serão de origem biológica. Destes seis, cinco serão anticorpos monoclonais. Além disso, a EvaluatePharma® estima que os produtos resultantes da biotecnologia serão responsáveis por 50% dos 100 fármacos em 2014, e 75% em 2025. Têm no entanto algumas desvantagens: são 20 vezes mais caros para os consumidores de medicamentos padronizados, e muitos perderão em breve a protecção da patente. A progressiva emergência do mercado dos medicamentos biológicos tem gerado empregos, riqueza, terapias visionárias, uma melhor qualidade de vida e uma economia expandida. (FirstWordSM Dossier,2010: http://www.firstwordplus.com/FWD0561010.do)
COMPLEXIDADE VS DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS
Figura 7 | Cronologia: Foco da pesquisa e desenvolvimento biofármacos
(adaptado European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations 2008: The Pharmaceutical industry in figures)
NÚMERO DE PATENTES NA EUROPA E NOS ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA
«O desenvolvimento e as descobertas no campo da biotecnologia (biofármacos) no início da década de 1990 resultaram numa onda de patentes. A partir de 1994, o número de patentes aumentou significativamente nos países da União Europeia de 1315 para 2790 patentes em 2000. No entanto, até 2005, o número de novas patentes caiu e parece ter estabilizado a um nível de 2200 para 2300 patentes por ano (ver figura 8). No mesmo período, o número de aplicações de patentes iniciais nos Estados Unidos da América era significativamente maior, mas nos útimos anos uma tendência convergente no número de aplicações de patentes entre os Estados Unidos da América e a Europa foi observado.
Figura 8 | Número de aplicações de patentes biotecnológicas ao longo dos anos nos Estados Unidos da América e na União Europeia (adaptado Eurostat database, 2009)
«O número de fármacos candidatos no pipeline (nas fases de ensaios clínicos I-III) na União Europeia aumentou no período entre 2006 e 2008. Em 2008, o número total de fármacos candidatos no pipeline foi estimado em mais de 1000, dos quais aproximadamente 350 estavam na fase clínica I, mais de 600 na fase clínica II, e cerca de 160 na fase clínica III. (Ernst & Young, 2009) A evolução do número de patentes não parece ter tido qualquer tipo de impacto sobre o número de fármacos candidatos no
pipeline.»
Figura 9 | Resultado da inicial evolução da aplicação de novos medicamentos para uso humano entre 1995 e 2008( adaptado Annual reports of the European Medicines Agency)
Desde 1996, o número acumulado de biofármacos no mercado da União Europeia aumentou aproximadamente de 30 para 85, em 2005. No mesmo período, o mercado da União Europeia para produtos biofarmacêuticos como parte de todos os produtos farmacêuticos aumentou aproximadamente de 4% para 10%.
A União Europeia tem actualmente uma posição relativamente fraca no desenvolvimento e na comercialização de biofármacos. De todos os produtos disponíveis no mercado mundial (154 produtos), as empresas norte-americanas desenvolveram 54%, enquanto apenas 15% dos produtos foram desenvolvidos por empresas da União Europeia. Em contrapartida, as empresas suíças desenvolveram 10% dos produtos no mercado mundial. (Bio4EU, 2008)
MEDICAMENTO PERSONALIZADO
A próxima fase da medicina farmacêutica será conduzida por avanços científicos fundamentais na compreensão das doenças e no desenvolvimento de medicamentos personalizados. No entanto, ainda existem desafios significativos no sentido de melhorar a produção económica e a produção de produtos biológicos, e reforçar a sua entrega, farmacocinética e reduzir a imunogenicidade. Apesar desses problemas, recentes avanços na tecnologia de mAbs e TPs continuam a impulsionar a inovação e a atender os mercados para a necessidade de tratar o paciente certo na hora certa.
No futuro, os pesquisadores serão capazes de traçar o mapa genético das pessoas, eliminando efeitos secundários e individualizando o tratamento. A produção de medicamentos biológicos é o primeiro passo para o desenvolvimento de medicamentos chamados «inteligentes», feitos à medida do paciente, de acordo com o seu mapeamento genético. A expectativa é de que eles tenham um impacto positivo na qualidade de vida humana, já que, além de prevenir uma série de doenças, poderão ser usados com maior hipóteses de cura e menos efeitos secundários. (Emilien, G., 2000)
A farmacogenómica é a grande promessa terapêutica do futuro, pois consiste no estudo que relaciona o mapa genético de cada pessoa com a reacção do organismo aos medicamentos. O seu objectivo é incrementar a segurança e a eficácia dos medicamentos, explorando a relação entre o genoma (ADN) e as respostas aos fármacos. Do mesmo modo, os investigadores estão a realizar ensaios sobre a dose dos medicamentos adequada a cada indivíduo. A descoberta das diferenças da composição genética das pessoas ajudará os médicos a receitar o medicamento apropriado, na dose correcta para cada paciente, permitindo que sejam mais eficazes e causem menos efeitos adversos. Com isto, concluímos que, conhecendo o gene causador da doença, é realmente possível «cortar o mal pela raiz», evitando que o organismo se debilite desnecessariamente e sofra com efeitos adversos de medicamentos inadequados. Estes ensaios também ajudarão a averiguar novas e melhores maneiras de desenvolver os medicamentos do futuro. (Brandão, A., 2008)
BIOSIMILARES
transformação e purificação, excipientes inertes e embalagens. Até mesmo pequenas mudanças de fabricação aparentemente insignificantes poderiam, teoricamente, contribuir para diferenças na conformação de proteínas, agregação e glicosilação, que se pode manifestar clinicamente como uma diminuição da eficácia, alteração na farmacocinética ou aumento da imunogenicidade. Portanto, os biosimilares são medicamentos biológicos «similares», mas não «idênticos» aos de referência. As clássicas abordagens genéricas não se aplicam nestes casos, pois o termo genérico implica uma cópia exacta do produto original, com as mesmas acções farmacológicas. Além disso, é difícil estabelecer a equivalência terapêutica dos biosimilares com os produtos de referência; sem ensaios clínicos torna-se complicada a aprovação para o mercado (Locatelli e Roger, 2006). De facto, o registo de biosimilares requer uma avaliação mais rigorosa do que aquela que é exigida para os medicamentos genéricos convencionais; para além disso, os pedidos de autorização de introdução no mercado (AIM) devem ser acompanhados de estudos comparativos para demonstrar a semelhança entre o biosimilar proposto e o produto de referência no que diz respeito à qualidade, segurança e eficácia.
A União Europeia já estabeleceu um caminho legal para a aprovação de biosimilares. A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) desenvolveu directrizes regulamentares, e, em Abril de 2006, a Comissão Europeia concedeu a aprovação do primeiro fármaco biosimilar, uma hormona de crescimento recombinante. Actualmente, não existe qualquer processo formal de regulamentação nos Estados Unidos da América.
pós-comercialização, e vigilância. Assim, na União Europeia, a aprovação adoptada é baseada numa «comparação» entre um biosimilar e um produto original já aprovado. Na verdade, alguns países da Europa, como França e Espanha, publicaram novas regras para evitar a substituição automática de medicamentos biológicos por biosimilares (Kane, 2008). Além disso, o nome, a aparência e a embalagem de um medicamento biosimilar deve ser idêntica ao do medicamento biológico de referência porque os biosimilares são aprovados como agentes seguros e eficazes pela autoridade, mas serão inerentemente diferentes dos medicamentos inovadores. O resultado da comutação ou substituição dos produtos inovadores e biosimilares deve ser visto como uma mudança na conduta clínica; contudo, os pacientes que são tratados com biosimilares recebem os mesmos benefícios.
GENÉRICOS VS BIOSIMILARES
«Os medicamentos genéricos são medicamentos químicos que têm a mesma composição qualitativa e quantitativa em termos de substância activa, a mesma forma farmacêutica, e são bioequivalentes ao medicamento de referência. São aprovados com referência nos dados toxicológicos e clínicos e são comercializados quando a patente do produto original expirou. Assim, um medicamento genérico é um produto que é indicado para ser o mesmo que um medicamento inovador, geralmente designado como terapêutica intercambiável em voluntários saudáveis. Não existem requisitos para a avaliação da equivalência terapêutica ou para a criação de segurança e eficácia dos medicamentos genéricos. Apesar de terem a mesma eficácia e segurança, eles podem custar até 80% menos e é por isso que os genéricos são amplamente prescritos, bem como aceites pelo público como seguros e eficazes, e geralmente vistos como um sucesso clínico e económico e, preferencialmente, reembolsados. Na verdade, os genéricos representam aproximadamente 55% da receita total nos Estados Unidos da América.» (Morrison, 2007)
BIOSIMILARES VS BIOBETTERS
Os medicamentos biológicos geram receitas de mais de 83,620 milhões de euros nos Estados Unidos da América, nas terapias com anticorpos monoclonais, vacinas e factores sanguíneos. Estes valores são susceptíveis à concorrência biosimilar, na qual as vendas reais são apenas de 51,33 milhões de euros em todo o mundo. Em 2013, as vendas biológicas irão quase duplicar nos Estados Unidos da América para 138,25 mil milhões de euros, dos quais 54,77 mil milhões de euros serão sensíveis à concorrência biosimilar; os biosilimares poderão gerar um mercado global de 3,83 mil milhões de euros. Este é 1/3 do potencial de mercado, assumindo que os biosimilares são 70% dos produtos inovadores e atingem uma quota de 30% das unidades vendidas. (FirstSMDossier, 2009: http://www.firstwordplus.com/FWD0221209.do)
À medida que os medicamentos biológicos de primeira geração, tais como a insulina humana e o factor de crescimento humano, perdem a patente, abre-se o caminho para a concorrência das versões biosimilares dos mesmos fármacos. O impacto sobre a indústria é inegável: o aumento do custo dos biofármacos existentes é elevado, comparado com o menor preço e a maior disponibilidade dos biosimilares, ou seja, as indústrias biotecnológicas terão de competir com os biosimilares de primeira geração no que a preços diz respeito. Não obstante, o sucesso a longo prazo exigirá a capacidade de criar novos produtos que serão diferenciados dos biosimilares concorrentes.
Os produtos inovadores da nova geração enfrentarão os produtos de primeira geração no mercado. Estes novos produtos são designados por biobetters, e oferecem mais vantagens sobre os produtos de primeira geração que os biosimilares actualmente tentam imitar. As indústrias, agora, também têm necessidade de formular estratégias para desenvolver biobetters, já que estes são susceptíveis de serem mais facilmente aceites pelos utilizadores finais, e podem corresponder ou até mesmo exceder os produtos de origem em termos de potenciais geradores de receitas.
Enquanto a maioria dos biofármacos de primeira geração são de libertação imediata e administrados por via subcutânea ou intravenosa, os biobetters são ainda melhores. Ao serem modificados por proteínas ou por glico-engenharia, são mais eficazes, exigem uma menor frequência de dosagem e, mais criticamente, reduzem o risco de imunogenicidade. Para além disso, causam menos efeitos adversos e ainda apresentam
custos mais reduzidos. (FirstSMDossier, 2009:
Alguns agentes biológicos enfrentam, como já referimos anteriormente, uma grande concorrência por parte dos genéricos. Durante um período de previsão (2009 – 2013), foram classificados por ordem decrescente: eritropoetina, as insulinas, o entanercept, o interferão , colónias de granulócitos de factores estimulantes (G-QCA), factores de coagulação, enoxaparina, hormonas de crescimento humano, interferão α, imiglucerase, goserelina, somatostatina, ciclosporina, Pulmozyme®, tenecteplase, a calcitonina, a vacina da Hepatite B, desmopressina, toxina botulínica tipo A, a GM-CSF e IL-2. (NFGBiotech,2008:http://ngfbiotech.com/index.php?option=com_content&view=article &id=53&catid=45&Itemid=50)
Figura 10 | Biológicos susceptiveis à concorrência biosimilar (adaptado Compiled by Biophoenix, Agosto 2010)
OS 25 MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS TOP: SERÃO OS PRÓXIMOS ALVOS
BIOSIMILARES?
Segundo uma análise ao mercado líder de medicamentos biológicos, constatou-se que as vendas dos 10 principais medicamentos biotecnológicos ultrapassaram os 28,6 mil milhões de euros em 2008.
2008. Estes medicamentos podem, muito provavelmente, ser os próximos alvos biosimilares. (GABI, 2009: http://www.gabionline.net/Reports/Top-25-biotech-drugs-the-next-biosimilars-targets)
Os 25 medicamentos biológicos top são: 1. Enbrel (Amgen)
2. Rituxan (Genentech)
3. Humira (Abbott)
4. Avastin (Genentech)
5. Herceptin (Genentech)
6. Remicade (Johnson & Johnson)
7. Glivec (Novartis)
8. Neulasta (Amgen)
9. Lantus (Sanofi – Aventis)
10.Aranesp (Amgen)
11.Prevenar (Wyeth)
12.Taxotere (Sanofi – Aventis)
13.Procrit Eprex (Ortho Biotech)
14.Epogen (Amgen)
15.Copaxone (Teva)
16.Avonex (Biogen Idec)
17.Truvada (Gilead Sciences)
18.Lucentis (Genentech)
20.Rebif (Merck Serono)
21.Atripla (Gilead Sciences)
22.Erbitux (ImClone)
23.Cialis (Eli Lilly)
24.Betaseron (Bayer Schering)
25.Tracleer (Actelion)
Biofármaco Doença
Enbrel Foi o primeiro biofármaco aprovado para o
tratamento da artrite reumatóide, após a clonagem do factor da necrose tumoral (TNF) em 1989. O TNF encontra-se em grandes quantidades nas articulações que sofrem de artrite e promovem a inflamação. O Enbrel inibe o TNF, ajudando então o paciente a reduzir a rigidez, o inchaço e as dores que a artrite reumatóide provoca.
Rituxan Tratamento da leucemia linfócitica crónica.
Está em curso um ensaio clínico de fase III para o Rituxan no tratamento da vasculite.
Humira Tratamento da artrite reumatóide, artrite
psoriática, artrite idiopática juvenil poliarticular, doença de Crohn e psoríase.
Avastin Primeiro biofármaco aprovado para o
tratamento do cancro. É geralmente combinado com a quimioterapia.
Herceptin Utilizado no tratamento do cancro da mama
metastático que apresenta tumores com superexpressão do HER2 (receptor-2 do factor de crescimento epidérmico humano).
Remicade Utilizado no tratamento da artrite reumatóide,
do espaço articular), e melhora o desempenho físico em pacientes com a doença activa.
Glivec Primeiro fármaco que ataca as células do
cancro mais especificamente. É um derivado do 2-fenilaminopirimidina que inibe a proteína tirosino – quinase Bcr – Abl, induzindo a apoptose das células cancerígenas.
Neulasta Utilizado para reduzir a duração da
neutropenia e da incidência da neutropenia febril em pacientes tratados com quimioterapia citotóxica para doença maligna.
Lantus Este fármaco tem o mesmo poder de redução
da glicose como a insulina. Lantus (insulina glargina) é um análogo da insulina injectável solúvel humana produzida pela técnica do ADN recombinante utilizando o microrganismo Escherichia coli.
Aranesp Utilizado no tratamento da anemia em
pacientes em estágio final da doença renal.
Tabela 2 | Dez dos 25 medicamentos biológicos top e suas respectivas aplicações terapêuticas (adaptado http://www.gabionline.net/Reports/Top-25-biotech-drugs-the-next-biosimilars-targets)
MERCADO DOS BIOSIMILARES
A superfície do mercado de biosimilares pode parecer muito atraente, mas vários obstáculos significativos irão impedir o seu suave crescimento:
O mercado biosimilar caracterizar-se-á por uma concorrência de preços, mesmo quando há apenas uma ou um número muito limitado de empresas de um determinado produto. Isso vai limitar a dimensão da oportunidade comercial. Um diferencial de preço baixo reduz o incentivo para mudar. O consenso parece ser que um desconto de 20 – 25% é ideal para incrementar o regresso aos produtos de primeira geração.
Fabricantes de produtos de marca são propensos a usar tácticas defensivas sofisticadas, incluindo o desenvolvimento de biofármacos, para manter a participação.
Vários biosimilares potenciais enfrentam a concorrência dos produtos de segunda geração, com mais horários de administração. Em muitos casos, o mercado de produtos originais e de segunda geração não podem ter uma acentuada diferença de preços.
O custo de desenvolvimento será significativamente superior aos genéricos de base química e há menor probabilidade de êxito do lançamento, o que coloca o investimento em risco. Este é um território novo para muitas empresas de genéricos e podemos encontrar outras empresas que já geriram estes riscos, tais como farmacêuticas de marca, que entram no mercado biosimilar.
O investimento de capital necessário e os custos operacionais de produção serão muito maiores para os biosimilares do que para os medicamentos genéricos.
A cadeia de abastecimento para os biosimilares será muito diferente da actual gama de medicamentos genéricos. Os biofármacos são menos estáveis do que os produtos farmacêuticos com base química e, portanto, exigem que a distribuição da cadeia de frio tenha uma vida útil mais curta. Isso aumenta o custo e a complexidade da distribuição.
Monitoramento de segurança pós-aprovação deverá ser obrigatório, pelo menos para os primeiros produtos biosimilares aprovados.
Desenvolvimento da marca será muito importante e o marketing para um pequeno número de especialistas é provável que seja altamente competitivo.
Os médicos vão ser cautelosos sobre a relativa segurança e eficácia dos medicamentos biosimilares, a curto prazo, e um alto investimento promocional será necessário.
A melhoria pode adicionar um valor significativo e aumentar a diferenciação do produto. Há, no entanto, um número limitado de empresas de fornecimento de medicamentos, muitas dos quais já a trabalhar exclusivamente com os operadores de marca.
Para aproveitar ao máximo a oportunidade, as empresas de genéricos terão que mudar o seu modelo de negócio. O modelo actual consiste no lançamento de novos produtos genéricos regularmente para manter o crescimento. As barreiras à entrada são relativamente baixas e tende a haver rivalidade de preços de vários genéricos concorrentes, havendo uma redução das vendas de forma significativa após o primeiro ano no mercado. Não está claro se haverá candidatos biológicos suficientes para uma empresa que é focada no lançamento de biosimilares possa sustentar o crescimento, pois é possível que os biosimilares não sejam suficientes para que a empresa recorra a estes sozinha para lançar um novo produto cada ano.
As empresas que podem ter sucesso no mercado biosimilar precisam de ter uma estrutura de marketing adequada, bem como os recursos financeiros para desenvolver os produtos e para aceitar os riscos iniciais mais elevados no desenvolvimento, comercialização e investimento de capital. As empresas de biosimilares necessitam, desta forma, de adoptar diferentes modelos de negócio e estratégias das empresas dos genéricos convencionais. Este é um novo território para a maioria dos investidores de genéricos e há probabilidade de serem menos os investidores em biosimilares do que nos genéricos tradicionais. Num curto prazo, os benefícios comerciais de entrar nos mercados de biosimilares são susceptíveis de serem pequenos.
produtos de segunda geração com maior eficácia, segurança e/ou perfis farmacocinéticos para estarem um passo à frente da concorrência (biobetters). (FirstSMDossier, 2009: http://www.firstwordplus.com/FWD0221209.do)
QUAIS OS PAÍSES QUE OFERECEM MELHORES OPORTUNIDADES PARA OS BIOSIMILARES?
Num curto e médio prazo, os investidores de biosimilares precisam de ter uma presença significativa na União Europeia. Os Estados Unidos da América têm um maior potencial de mercado do que a Europa, em quase todas as classes de produtos. No entanto, não é improvável que seja uma via de regulamentação para a maioria dos biosimilares nos Estados Unidos da América após 2010. A decisão sobre quais os produtos comerciais a desenvolver dependerá, em primeira instância, do nível de vendas que um biosimilar pode gerar na Europa, embora na União Europeia, o Regulamento da Comissão Europeia ainda não seja homogéneo. Por exemplo:
– A Alemanha tem um óptimo e desenvolvido mercado de genéricos, preços elevados e utiliza muito os biofármacos. A Alemanha é provavelmente o mercado europeu mais atraente para os biosimilares;
– O Reino Unido, por outro lado, também tem um desenvolvido mercado de genéricos e com preços elevados. No entanto, o menor uso de produtos biofarmacêuticos torna o mercado muito menos atraente.
– A Espanha continua a ser um dos países da União Europeia com o consumo mais baixo de genéricos. Isto porque os preços dos medicamentos são baixos, impedindo o desenvolvimento do mercado genérico espanhol, e também pela falta de incentivo por parte dos médicos em prescrever genéricos. No entanto, o mercado espanhol é caracterizado pela elevada utilização de agentes biológicos e pela rápida aceitação de novos produtos.
Estados Unidos da América
Figura 11 | Competências essenciais que as empresas de biosimilares necessitam para sobreviver (adaptado http://www.firstwordplus.com/FWD0221209.do)
BIOFÁRMACOS VS FÁRMACOS CONVENCIONAIS
A maioria dos medicamentos biológicos consiste em misturas complexas que não são facilmente identificadas ou caracterizadas, ao contrário da maioria dos medicamentos convencionais que são quimicamente sintetizados, e de estrutura conhecida. A complexidade molecular é uma das principais diferenças entre estes dois tipos de fármacos. As moléculas de um biofármaco são muito mais pesadas, têm uma estrutura espacial mais complexa e são mais diversas do que as moléculas pequenas que compõem os medicamentos convencionais. A molécula de um biofármaco é uma proteína formada por uma cadeia de centenas de aminoácidos com uma estrutura tridimensional que afectará a sua actividade. As figuras 12 e 13 demonstram claramente a diferença entre ambos. (EuropaBio,2005)
Figura 12 | Exemplo de um biofármaco (Interferão ) (adaptado EuropaBio,2005)
Tabela 3 | Comparação entre o peso molecular de um medicamento químico e de um medicamento biológico (adaptado EuropaBio,2005)
É de facto notória, pela análise da tabela acima mencionada e pela visualização das figuras 12 e 13, a diferença molecular entre estes dois tipos de fármacos. A figura 14 é um resumo das principais características que distinguem os fármacos de síntese química e os de síntese biotecnológica. Em ambos se utliza o termo Me Too, que são fármacos estruturalmente muito semelhantes a fármacos já conhecidos, com apenas pequenas diferenças.
Figura 14 | Esquema representativo das principais diferenças entre um fármaco biológico e um convencional (adaptado Ainsworth, S.J., 2005)
Fármaco Químico Peso Molecular (Daltons)
Biofármaco Peso Molecular (Daltons)
Prozac® 166 Intrão - A® 19.625
Claritin® 383 Enbrel® 75.000
Zocor® 419 Rituxan® 145.000
Fármaco
Síntese
química
Biotecnológicos
Original
Genérico
Me Too
Peso Molecular: 200 – 1.000 Síntese química
Moléculas simples Bioequivalência
Original
Me Too
Biosimilar
Peso Molecular: 20.000 – 300.000 Biotecnológicos
Moléculas complexas
PROCESSOS DE PRODUÇÃO DE BIOFÁRMACOS E FÁRMACOS CONVENCIONAIS
Existem também grandes diferenças no processo de produção, avaliação e monitorização de ambos os tipos de medicamentos. A produção de biofármacos requer uma validação mais restrita e uma permanente avaliação do produto ao longo do processo de produção, já que há muitos mais parâmetros que a afectam, para além de serem mais complexos. Estima-se que são necessários 40 a 50 testes críticos para um produto químico, enquanto um produto biológico é testado 250 vezes ou mais durante o processo de produção de forma a garantir a eficácia do medicamento. (Honorato, J et al, 2009)
Processo Pequenas Moléculas Biofármacos
Número de lotes registados > 10 > 250
Testes de qualidade > 100 > 2000
Críticas nas etapas do processo
> 100 > 5000
Intodução de dados do processo
> 4000 > 60000
Tabela 4 | Resumo dos procedimentos de fabrico/requisitos para biofármacos e fármacos convencionais (adaptado Honorato, J et al, 2009)
condições de crescimento, inicia-se a colheita da proteína, junto de todas as outras proteínas celulares e materiais de resíduos, que é remanescente do meio de cultura. Depois, esse extracto passa para a etapa de purificação, que implica vários passos que utilizam uma diversidade de processos até atingir a substância activa – para o qual cada fabricante define os testes que garantem a sua pureza. E por último, é fabricado o medicamento estabilizado e formulado, com o qual serão realizados os ensaios clínicos para o tratamento terapêutico. Para obter a indicação terapêutica desejada, é importante garantir que o produto seja resultante de um processo válido e amplamente controlado ao longo de todos esses passos. (Honorato, J. et al, 2009)
Ao serem produzidos por organismos vivos, os produtos biológicos são inerentemente variáveis, por isso existe necessidade de mudar os processos de produção, por menor que sejam; mudam-se os parâmetros de fabricação, equipamentos, matérias-primas, entre outros. Além disso, há mudanças no produto que podem não ser detectáveis pela tecnologia analítica actual. Toda a mudança no processo deve ser novamente avaliada pelas autoridades, por meio de um complexo processo de comparabilidade com o processo anterior e que deve sempre considerar novos ensaios clínicos suplementares. Para garantir a consistência nas características dos produtos finais e os perfis de segurança e eficácia, a fonte do material, os processos de produção, a formulação e as condições de armazenamento devem ser cuidadosamente seguidas e controladas, cumprindo as restritas exigências das boas práticas de manufactura (GMP) específicas para os produtos biotecnológicos que incluem: (EuropaBio, 2005)
– Produção de princípios activos por biotecnologia; – Isolação e purificação dos princípios activos;
– Desenvolvimento e validação do processo de elaboração com consistência em todas as etapas;
– Análise do produto final;
– Comprovação da eficácia e segurança do medicamento através da realização de ensaios clínicos.
