J. Pediatr. (Rio J.) vol.93 número6

www.jped.com.br

ARTIGO

ORIGINAL

Neonatal

screening:

9%

of

children

with

filter

paper

thyroid-stimulating

hormone

levels

between

5

and

10

␮

IU/mL

have

congenital

hypothyroidism

夽

Flávia

C.

Christensen-Adad

_,

_Carolina

_T.

_{Mendes-dos-Santos,}

_Maura

_M.F.

_Goto,

Letícia

E.

Sewaybricker,

Lília

F.R.

D’Souza-Li,

Gil

Guerra-Junior,

André

M.

Morcillo

e

Sofia

Helena

V.

Lemos-Marini

UniversidadeEstadualdeCampinas(Unicamp),FaculdadedeCiênciasMédicas,DepartamentodePediatria,Campinas,SP,Brasil

Recebidoem10deoutubrode2016;aceitoem10dejaneirode2017

KEYWORDS Congenital hypothyroidism; Neonatalscreening; Infant;

Newborn; Thyroiddiseases

Abstract

Objectives: Todeterminetheprevalenceofcongenitalhypothyroidisminchildrenwithfilter paperTSHlevels(f-TSH)between5and10␮UI/mLintheneonatalscreening.

Methods: Thiswasaretrospectivestudyincludingchildrenscreenedfrom2003to2010,with f-TSHbetween5and10␮IU/mL,whowerefollowed-upduringthefirsttwoyearsoflifewhen therewasnoserumTSHnormalization.Thediagnosisofcongenitalhypothyroidismwasdefined asserumTSH≥10␮IU/mLandstartoflevothyroxinetreatmentupto2yearsofage.

Results: Ofthe380,741livebirths,3,713(1.04%)hadf-TSHbetween5and10␮IU/mLand,of these,339(9.13%)hadcongenitalhypothyroidism.Ofthese,76.11%ofthecaseswerediagnosed inthefirstthreemonthsoflifeand7.96%between1and2yearsofage.

Conclusion: Thestudyshowedthat9.13%ofthechildrenwithf-TSHbetween5and10␮IU/mL developedhypothyroidismandthatinapproximatelyone-quarterofthem,thediagnosiswas confirmedonlyafterthethirdmonthoflife.Basedonthesefindings,theauthorssuggestthe useofa5␮IU/mLcutoffforf-TSHandlong-termfollow-upofinfantswhoseserumTSHhasnot normalizedtoruleoutcongenitalhypothyroidism.

©2017SociedadeBrasileiradePediatria.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Thisisanopen accessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/

4.0/).

DOIserefereaoartigo:

http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2017.05.003

夽 _{Comocitaresteartigo:Christensen-AdadFC,Mendes-dos-SantosCT,GotoMM,SewaybrickerLE,D’Souza-LiLF,Guerra-JuniorG,etal.} Neonatalscreening:9%ofchildrenwithfilterpaperthyroid-stimulatinghormonelevelsbetween5and10␮IU/mLhavecongenital

hypothy-roidism.JPediatr(RioJ).2017;93:649---54. ∗_{Autorparacorrespondência.}

E-mail:flachristensen@hotmail.com(F.C.Christensen-Adad).

PALAVRAS-CHAVE Hipotireoidismo congênito; Triagemneonatal; Lactente;

Recém-nascido; Doenc¸asdaglândula tireoide

Triagemneonatal:9%dascrianc¸ascomTSHempapelfiltroentre5e10␮UI/mLtêm

hipotireoidismocongênito

Resumo

Objetivos: Determinar aprevalênciadehipotireoidismocongênitoemcrianc¸ascomTSHem papelfiltro(TSH-f)entre5e10␮UI/mLnatriagemneonatal.

Métodos: Estudoretrospectivoqueincluiucrianc¸astriadasde2003a2010,comTSH-fentre5 e10␮UI/mL,acompanhadasnosdoisprimeirosanosdevidaquandonãohouvenormalizac¸ão doTSHsérico.OdiagnósticodehipotireoidismocongênitofoidefinidocomoTSHséricoigual ousuperiora10␮UI/mLeiníciodetratamentocomlevotiroxinaatéosdoisanos.

Resultados: Dos380.741nascidosvivostriados,3.713(1,04%)apresentaram TSH-fentre5e 10␮UI/mLe,desses,339(9,13%)tinhamhipotireoidismocongênito.Desses,76,11%doscasos foramdiagnosticadosnosprimeirostrêsmesesdevidae7,96%entreumedoisanos.

Conclusão: Oestudomostraque9,13%dascrianc¸ascomTSH-fentre5e10␮UI/mL desenvol-veramhipotireoidismoequeemcercadeumquartodelasodiagnósticosóseconfirmouapós oterceiromêsdevida.Combasenessesachados,sugere-se,paradescartarohipotireoidismo congênito,ousodopontodecortedeTSH-fde5␮UI/mLeoacompanhamentoemlongoprazo doslactentescujoTSHsériconãotenhasenormalizado.

©2017SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigo OpenAccesssobumalicenc¸aCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.

0/).

Introduc

¸ão

Ohipotireoidismocongênito(HC),porserodistúrbio endó-crinocongênitomaisfrequenteeumadasprincipaiscausas dedeficiênciaintelectualevitávelcomdiagnósticoprecoce etratamentoadequado,foiumadasprimeirasdoenc¸as ras-treadasnosprogramasdetriagemneonatal(TNN).1---4

A incidência do HC, antes da criac¸ão dos programas deTNN, eraestimada em 1:6.500,5 _{mas,logo após o} iní-ciodatriagem,aumentou para1:3.000 a1:4.000nascidos vivos(NV).6_{Nosúltimosanos,relata-seumanovaelevac¸ão} daincidência do HC em diversas partes do mundo, varia de1:1.030a1:2.679 NV.7---10 _{Esse fatoprovavelmenteestá} associadoaoaumentodasobrevidaderecém-nascidos(RN) prematuros,4,7_{afatoresambientais}11_eétnicos7_e,também, àreduc¸ãodosvaloresdecortedohormôniotireoestimulante (TSH)nopapelfiltro(TSH-f)nosprogramasdeTNN.4,12

Inicialmente, se adotavam valores de corte de TSH-f maisaltos paraevitar reconvocac¸ões e custos excessivos, com a justificativa de que as formas leves de HC não teriamconsequênciasparaodesenvolvimentoneurológico.4 Entretanto,algunsautoressugeremquenãoháestudos sufi-cientesquecomprovemessahipótese4_{eoConsensoEuropeu} deHipotireoidismoCongênitode2014destaca,como obje-tivoprimordialdaTNN,adetecc¸ãodetodososcasosdeHC primário.1

Nosúltimosanos,váriosservic¸osdetriagemoptarampor baixarovalordecortedoTSH-fcomointuitodereduziro númerodecasosdehipotireoidismonãodiagnosticado.4,13---17 Comessareduc¸ão,váriosprogramasrelataramaumento do número de crianc¸as com HC diagnosticadas pela TNN4,13---17_{emboratenhahavidotambémelevac¸ãodonúmero} decrianc¸ascomsuspeitadeHCe,portanto,maiortaxade reconvocac¸ão.4,15,16,18

A TriagemNeonatal da UniversidadeEstadual de Cam-pinas (Unicamp) usa, desde 2001, o ponto de corte de

5␮UI/mLparaoTSH-fefazacompanhamentoclínicoe labo-ratorialdurantepelomenososprimeirosdoisanosdevida detodasascrianc¸ascujoTSHsériconãosenormaliza.

Diantedessecontexto,oobjetivodopresenteestudofoi determinaraprevalênciadeHCemcrianc¸ascomTSH-fentre 5e10␮UI/mLnaTNN.

Métodos

Estratégiadetriagemneonatalpara

hipotireoidismocongênito

OServic¸odeReferênciaemTriagemNeonatal(SRTN)da Uni-campatualmenteéresponsávelpelatriagemneonatal,pelo diagnósticoecuidadointegraldascrianc¸asdos Departamen-tos Regionais deSaúdeVII (Campinas)e XIV (São Joãoda BoaVista),regiõescomaproximadamente5.000 nascimen-tospormês.

Desdesuacriac¸ão, oSRTN daUnicamp contacomuma mesma equipe no atendimento e acompanhamento dos casos, as investigac¸ões laboratoriais e de imagem sem-pre são feitas em servic¸os do complexo hospitalar da Unicamp.

O SRTN da Unicamp usa o valor de corte de TSH-f de 5␮UI/mLemamostradesanguetotalsecoempapelfiltro, equivalentea 11␮UI/mL em soro,e asanálises sãofeitas por fluorimetriaportemporesolvido (AutoDELFIA-Perkin ElmerLifeSciences,MA,EUA).

clínica e laboratorialmente no SRTN da Unicamp nos primeiros dois anos de vida ou até a normalizac¸ão do exame.

Aquelas que apresentam TSH sérico maior ou igual a 10␮UI/mL são encaminhadas para acompanhamento no AmbulatóriodeTriagemNeonataldeHipotireoidismo Congê-nitodoHospitaldeClínicasdaUnicamp,ondesãoavaliadas individualmente, e aquelas que mantêm TSH acima de 10␮UI/mLouapresentamT4Linferiora0,9ng/dLrecebem odiagnósticodeHCeiniciamtratamentocomlevotiroxina sódica(L-T4).

As coletasde TSH e T4L em soro sãofeitas de acordo comasnormastécnicasdoLaboratóriodePatologiaClínica da Unicamp, as análises são feitas por eletroquimiolumi-nescência, com valores de referência de TSH e T4L de, respectivamente,0,41a4,5␮UI/mLe0,9a1,8ng/dL.

Desenhodoestudo

Fez-se umestudoretrospectivo comavaliac¸ãodabase de dados doSRTN-Unicamp paraobtenc¸ão do númerode NV triadosdeabrilde2003asetembrode2009.Foram selecio-nadasascrianc¸ascomTSH-fentre5e10␮UI/mLemamostra coletadanoprimeiromêsdevida.

Considerou-se HC primário quando, em qualquer momento nos primeiros dois anos de vida, a crianc¸a apresentouTSHséricomaiorouiguala10␮UI/mL, indepen-dentementedaconcentrac¸ãodeT4L,erecebeutratamento comL-T4.

Obtiveram-sedosprontuáriosdascrianc¸ascomHCe TSH--fentre5e 10␮UI/mL asseguintes informac¸ões:valor de TSH-f;idadenacoletadaTNN;sexo;TSHeT4Linicial, con-firmatório e de iníciode tratamento e idade noinício do tratamento.

Paraoestudo,foramconsideradasasseguintesdefinic¸ões de valoresde TSH e deT4L séricos: exameinicial(o pri-meiroexamecoletadoapósoTSH-f);exameconfirmatório (o primeiroexame cujoTSH séricofoiigual ousuperior a 10␮UI/mLquecadacrianc¸aapresentou)eexamedeinício detratamento(oúltimoexamecoletadoantesdaintroduc¸ão damedicac¸ão).

Análiseestatística

OsdadosforamprocessadoscomoprogramaSPSS(SPSSInc., versão16.0,Chicago,IL,EUA).Osresultadosdasvariáveis qualitativassãoapresentadoscomofrequênciasabsolutae relativa.

Para as dosagens de TSH e T4L determinaram-se os valores da mediana, mínimo, máximo, range (amplitude total) e amplitude interquartil (AIQ). Na avaliac¸ão das concentrac¸õesdeTSHoptou-sepelousodasmedianaspara evitar os problemas do limite superior (>100␮UI/mL) de algunsresultados.

Os resultadosdas variáveis quantitativassão expressos comomédia±desvio-padrãooumediana(amplitude inter-quartil).

Determinou-seaprevalênciadeHCapartirdosdadosdo grupodeestudocomorespectivointervalodeconfianc¸a(IC) de95%.Paracomparac¸ãoemrelac¸ãoaosexousou-seoteste

Triados (n = 380.741)

Triagem Positiva TSH em papel filtro > 5 µUI/mL

(n = 3.961)

TSH em papel filtro > 5 e < 10 µUI/mL (n = 3.713)

Hipotireoidismo Congênito (n = 339) Triagem após 30 dias

(n = 5)

TSH em papel filtro≥10 µUI/mL (n = 248)

Figura1 Fluxogramadatriagemparahipotireoidismo congê-nitodeabrilde2003asetembrode2009.

deMann-Whitney.Emtodasasanálisesconsiderou-secomo significativoquandop<0,05.

Aspectoséticos

EsteprojetofoiaprovadopeloComitêdeÉticaemPesquisa daFaculdadedeCiênciasMédicasdaUnicamp.

Resultados

Deabrilde2003asetembrode2009,380.741NVforam tria-dosparaHCpeloSRTNdaUnicamp.Foramdetectados3.961 neonatos convocados para complementar a investigac¸ão, resultouumafrequênciadereconvocac¸ãode1,04%[IC95%: 1,01-1,07]. Desses, 248 (6,26%) apresentaram TSH-f igual ou superior a 10␮UI/mL e 3.713 (93,74%) apresentaram TSH-fentre 5 e 10␮UI/mL (fig. 1).Com o valor decorte de10␮UI/mL,ataxadereconvocac¸ãoteriasidode0,07% [IC95%:0,06-0,08].

Após acompanhamento clínico e laboratorial das 3.713 crianc¸as com TSH-f entre 5 e 10␮UI/mL, 339 [206 dosexo masculino, 133 do feminino] tiveram diagnóstico deHCe iniciaram a reposic¸ão hormonalcom L-T4,o que correspondeaumaprevalênciadeHCnessegrupode9,13% [IC95%8,2-10,1](fig.1).

AmédiaeamedianadeidadenacoletadoTSH-fforam, respectivamente,5 ±4 diasdevidae3(4) diasdevidae dacoletadoexameséricoinicialforam,respectivamente, 24±14dve20(13)dv.Oexameconfirmatóriofoicoletado comidademédiade77±121dvemedianade28(48)dv.

Tabela1 TSHa_{natriagemneonatalenosexamesinicial,} confirmatórioedeiníciodotratamento

n Mediana AIQ Mínimo Máximo

Triagem 339 6,37 1,78 5,01 9,90

Inicial 339 11,50 7,23 3,02 >100,00 Confirmatório 339 12,89 5,06 10,00 >100,00 Tratamento 339 13,12 5,30 8,06 >100,00

n,númerodecasos;AIQ,amplitudeinterquartil. a

␮UI/mL.

forammantidossem medicac¸ão nesse primeiro momento, comintroduc¸ãoposterior da reposic¸ão hormonaldevidoà persistênciadaelevac¸ãodoTSH.

OsvaloresdeTSHséricoconfirmatórioedeiníciode tra-tamentotambémapresentaramvariac¸ãoimportante(tabela 1),63(18,58%)crianc¸asapresentaramTSHdeiníciode tra-tamentosuperiora20␮UI/mL.

Nãoforamobservadasdiferenc¸asemrelac¸ãoaosexonos valoresdeTSH-f(p=0,073),inicial(p=0,777), confirmató-rio(p=0,376)edeiníciodotratamento(p=0,843).

Éinteressantenotarque15das339crianc¸astinhamT4L abaixodosvaloresdereferêncianaprimeiraavaliac¸ão,14 apresentavamvaloresdeTSHsuperioresa15␮UI/mLe ape-nas uma, com valor de TSH de 6,06␮UI/mL na primeira coleta,evoluiucom elevac¸ãode TSHacimade10␮UI/mL nascoletassubsequentes.Quantoàúltimaavaliac¸ão labo-ratorialfeitaantesdoiníciodaterapia,17das339tinhamo T4LabaixodovalordereferênciaenquantooTSHvarioude 10␮UI/mLasuperiora100␮UI/mL,13dessesvaloreseram superioresa20␮UI/mL(tabela2).

Nãoforamobservadasdiferenc¸asemrelac¸ãoaosexonos valoresdeT4Linicial(p=0,318),confirmatório(p=0,706) edeiníciodotratamento(p=0,542).

Odiagnósticofoiconfirmadoentre2e695dv,commédia de94±143dvemedianade32(68),76,11%dascrianc¸ascom HCtiveramseudiagnósticoconfirmadoantesdostrêsmeses de idade. Entretanto, 23,89% dos casos que futuramente receberiamo diagnóstico de HCapresentavam valoresde TSHacimadolimite superior danormalidade,porém sem indicac¸ãodetratamento,epermaneceramemseguimento comcoletasperiódicasdeTSHeT4L,foramdefinidoscomo hipotireoidianosentretrêse24mesesdeidade.Entreessas crianc¸ascom HC, 7,96%tiveramo diagnóstico confirmado entreumedoisanosdeidade(tabela3).

Tabela2 T4La_{nosexamesinicial,confirmatórioedeinício} dotratamento

n Mediana AIQ Mínimo Máximo

Inicial 338 1,36 0,34 0,21 2,39

Confirmatório 338 1,30 0,35 0,12 2,35 Tratamento 338 1,30 0,34 0,12 2,12

AIQ,amplitudeinterquartil;n,númerodecasos. a_ng/dL.

Discussão

Trata-sede umestudocom casuísticaexpressiva, a partir daexperiênciadeumservic¸o,entrepoucosnoBrasil,14,19,20 queusaumvalordecortedeTSH-finferioraodamaioria dosprogramasdeTNN.

OusodemenorvalordecortedoTSH-fnaamostra ana-lisada resultouem umaumento de14,8 vezesdataxa de reconvocac¸ão, que seria 0,07% com o ponto de corte de 10␮UI/mLefoi1,04%comovalorde5␮UI/mL.OutroSRTN do Brasil apresentou taxa de reconvocac¸ão semelhante, 1,08%,adotou-seovalordecortede4,5␮UI/mL,14enquanto Korada etal.,13 _{comvalordecortede 6}

␮UI/L,relataram taxa dereconvocac¸ão de0,23%. Essesdadossugeremnão haverrelac¸ãodiretaentreosvaloresdecorteusadosnaTNN paraHCeastaxasdereconvocac¸ão,assimcomoconcluiu Loeber21_{atravésdaanálisedaTNNde37paísesdaEuropa} em2004.

Ousodepontosdecortemaisbaixos,comconsequente aumentodonúmerodecrianc¸as reconvocadas,levaa cus-tos mais elevados com a TNN, além de gerar ansiedade parapaiseparentesdecrianc¸assadias.18_{Duranteoperíodo} deestudo,crianc¸as comTSH-fentre5e10␮UI/mLforam submetidasaaomenosumacoletadesanguevenosopara avaliac¸ãodafunc¸ãotireoidianae, apósseguimento,cerca de90%delasforamdefinidascomocasosfalsospositivos.

Entretanto,naavaliac¸ãodessesseisanosdeTNNcomo valordecortedeTSH-fde5␮UI/mL,foramdiagnosticadas 339crianc¸ascomHCquenãoseriamdetectadascomoponto decortede10␮UI/mL.

OutrosprogramasdeTNNtambémdetectaramcasos adi-cionais de HC com a reduc¸ão do valor de corte, como observadonoestudodeBaroneetal.14_{emque63%dos475} casos deHC encontradosapresentavam TSH-f entre4,5e 9,5␮UI/LenodeKoradaetal.13queconfirmaramdoiscasos deHCdentre as67 crianc¸asatermo comTSH-fentre6e 10␮UI/L. UmdosSRTNdoEstadodeSãoPaulo,que redu-ziuo valordecortedeTSH-f entre2005e 2008,também detectouseiscasosdeHCentreas1.181crianc¸ascomTSH-f inicialentre5e10␮UI/mL.20Recentemente,Jonesetal.17 observaram, entreos 304 casosde HC diagnosticados, 26 crianc¸ascomTSH-fentre8e10␮UI/LnaTNN.

Dessaforma,nesteestudo,assimcomoemoutros4,13---17 demonstrou-sequecrianc¸ascomHCpodemnãoser detecta-dascomospontosdecortemaisaltosusadoshabitualmente, essescasosadicionaisjustificam,emnossaopiniãoenade outrosautores,areduc¸ãonovalordecortedeTSH-f.4,13

A análise da func¸ão tireoidiana desse grupo mostrou que foramdetectadascrianc¸as com TSH séricosuperior a 20␮UI/mL, ouT4Labaixodovalordereferência,situac¸ão emqueotratamentoimediatoépreconizado.1

Tabela3 Func¸ãotireoidianasegundoafaixadeidadenodiagnóstico

Idadenodiagnósticoa _{Casos TNN}b _Inicialb _Tratamentob

n % %Cum TSH-fc _TSHc _T4Ld _TSHc _T4Ld

0-1 168 49,56 49,56 6,40 14,30 1,40 14,30 1,36

1-2 58 17,11 66,67 6,18 11,40 1,30 12,80 1,26

2-3 32 9,44 76,11 6,75 9,20 1,35 11,75 1,22

3-4 8 2,36 78,47 6,56 7,94 1,21 11,66 1,37

4-5 10 2,95 81,42 6,27 8,21 1,39 12,03 1,17

5-6 10 2,95 84,37 5,85 6,77 1,36 11,32 1,21

6-12 26 7,67 92,04 6,50 6,71 1,36 11,45 1,26

12-24 27 7,96 100,00 6,30 6,53 1,41 12,50 1,24

n,númerodecasos;TNN,triagemneonatal;%Cum,frequênciarelativaacumulada. a _Meses.

b _{Valoresapresentadoscomomediana.} c

␮UI/mL. d _ng/dL.

75.24 _{Portanto, muitos defendem a tese de que, atéque} haja evidência de que não há risco de deficiência inte-lectual sem o uso de L-T4, o tratamento desses casos é preferível.4,25

Embora amaiorparte dogrupotenha recebidoo diag-nósticodeHCeiniciadootratamentoprecocemente,muitas crianc¸asquepermaneceramemseguimentoemdecorrência danãonormalizac¸ãodosvaloresdeTSHsemostraram hipo-tireoidianas posteriormente,entretrês mesese dois anos deidade.

Um fator possivelmente envolvido na confirmac¸ão tar-diadoHCéaamamentac¸ão,umavezqueoleitematerno podeserumafonteexógenadeT4,algumasvezesaté mas-carasinaisclínicosdeHC.26,27_{Existeachancedeque,dada} a habitual recomendac¸ão do aleitamento materno exclu-sivoatéosextomês,algumascrianc¸ascomHClevepossam terapresentadoelevac¸ãomaispronunciadadoTSHapóso desmameoureduc¸ãodoaleitamentomaterno.Outra pos-sibilidadeé seremdecorrentes dedefeitosdesínteseque frequentementedemoramalgumtempoparaqueo hipoti-reoidismosedefina,comojárelatado.28

Os resultados deste estudo mostram que o uso do valor de corte de TSH-f de 5␮UI/mL na TNN permite a detecc¸ãodecasosadicionaisdeHCemuitasdessascrianc¸as somente tiveram o diagnóstico confirmado mais tardia-mente. Considerando-se que, entre os diversos países e, atémesmodentrodeummesmopaís,nãoháuniformidade nos critérios diagnósticos e de seguimento, mais estudos são necessários para fornecer evidências para definic¸ão de um valor de corte ideal para o TSH-f e para esta-belecimento de protocolos de diagnóstico e tratamento maisespecíficos.1,4,29 _{Baseadosnos achados deste estudo,} sugerimosousodovalordecortede5␮UI/mLeo acompa-nhamentoemlongoprazodessascrianc¸ascomoobjetivode detectartodososcasosdeHC.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimentos

Aospacientesesuasfamíliasquefizerampartedoestudo. AosfuncionáriosdoAmbulatóriodePediatriadoHospitalde ClínicasdaUnicampedoServic¸odeReferênciaemTriagem NeonataldaUnicamp,emespecialàbiólogaCarmenSílvia Gabetta,responsável técnicadolaboratóriodoServic¸ode ReferênciaemTriagemNeonataldaUnicamp.

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