UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
INSTITUTO DE QUÍMICA
LIVIA MESQUITA DIAS LOIOLA
COPOLÍMEROS ANFIFÍLICOS EM BLOCO: SÍNTESE,
CARACTERIZAÇÃO E APLICAÇÃO EM BIOMATERIAIS
CAMPINAS
2017
LIVIA MESQUITA DIAS LOIOLA
COPOLÍMEROS ANFIFÍLICOS EM BLOCO: SÍNTESE,
CARACTERIZAÇÃO E APLICAÇÃO EM BIOMATERIAIS
Tese de Doutorado apresentada ao Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Doutora em Ciências
Orientadora: Prof
a. Dr
a. Maria Isabel Felisberti
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA PELA ALUNA LIVIA MESQUITA DIAS LOIOLA, E ORIENTADA PELA PROFA. DRA. MARIA ISABEL FELISBERTI
CAMPINAS
2017
BANCA EXAMINADORA
Profa. Dra. Maria Isabel Felisberti (Orientadora)
Prof. Dr. Luiz Henrique Catalani (IQ-USP-SP)
Profa. Dra. Mathilde Julienne Gisele Champeau Ferreira (CECS-UFABC-Santo André)
Profa. Dra. Maria do Carmo Gonçalves (IQ-UNICAMP)
Profa. Dra. Ângela Maria Moraes (FEQ-UNICAMP)
A Ata da defesa com as respectivas assinaturas dos membros encontra-se no processo de vida acadêmica da aluna.
Este exemplar corresponde à redação final da Tese de Doutorado defendida pela aluna LIVIA MESQUITA DIAS LOIOLA, aprovada pela Comissão Julgadora em 7 de fevereiro de 2017.
Dedico a meus avós, pais e padrinhos, responsáveis pelo eterno suporte. A todos meus amados irmãos e afilhados. A todos os professores que me inspiraram nessa longa trajetória. E a todos meus queridos amigos que me acompanharam na jornada.
"A bagagem. O que levarei na mala / senão a minha nudez / a esperança de encontrar-te / ao menos mais uma vez / para dizer-te: vou a marte / amar-te foi o mais belo / que podia acontecer-me / até breve." Líria Porto
Agradecimentos
Agradeço à Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo - FAPESP (processos número 2012/24821-0, 2010/17804-7 e 2014/24383-9) pelo financiamento do projeto.
Agradeço especialmente à professora Bel, pelo suporte durante anos de trabalho. Seu empenho e dedicação em orientar creio que jamais encontrarei outra vez. Assim, deixo meu já saudoso agradecimento.
Aos membros da banca examinadora, pelo aceite de participação e pelas valiosas contribuições a este trabalho.
Aos professores colaboradores Carminha, Gustavo, Patricia, Eliana e Frederik Wurm: pelo acolhimento e pelas discussões e contribuições ao trabalho.
Aos pesquisadores, colegas, colaboradores, técnicos (e também amigos): pelo dia-a-dia de reações, bancada e equipamentos e pelo compartilhamento de conhecimento e momentos.
Aos pesquisadores do LNNano e LNLS – CNPEM: pelo suporte em caracterizações essenciais ao desenvolvimento do trabalho.
Ao Instituto de Química da UNICAMP, todos seus docentes e funcionários, em especial à Coordenação de Pós-Graduação (CPG-IQ).
Aos meus queridos e amados amigos: por estarem ao meu lado sempre, pelo apoio, compreensão e carinho, por acreditarem em minha competência, mesmo quando nem eu mesma mais acreditava.
A minha família que, mesmo de longe, sempre esteve ao meu lado. Vocês são os responsáveis pelo que sou.
RESUMO
Este trabalho tem como objetivo a síntese, a caracterização e a aplicação de copolímeros anfifílicos triblocos e pentablocos, baseados em poli(L-lactídeo) (PLLA) e em poliéteres de óxido de etileno e óxido de propileno, PEO, PEO-b-PPO-b-PEO, PPO-b-PEO-b-PPO e PEO-ran-PPO, como biomateriais na forma de nanocompósitos e de arcabouços carreadores de fármacos. Os copolímeros foram sintetizados via polimerização por abertura de anel do L,L-lactídeo, utilizando-se poliéteres com distintas composições e arquiteturas como macroiniciadores. Estes copolímeros combinam as características antagônicas de seus blocos, como hidrofilicidade/hidrofobicidade e flexibilidade/rigidez. Além disso, os blocos das pontas de cadeia dos copolímeros, constituídos por PLLA, cristalizam e impedem a cristalização dos blocos poliéteres centrais. A hidrofilicidade dos copolímeros, avaliada em ensaios de intumescimento e molhabilidade em água, apresenta uma estreita relação com o teor de PEO nos materiais, podendo ser modulada por ambos: arquitetura e composição dos copolímeros. Ensaios de citotoxicidade revelaram a adesão e a proliferação celular sobre a superfície de filmes dos copolímeros.
Valendo-se da natureza anfifílica desses copolímeros, nanocompósitos foram preparados pela dispersão de nanohidroxiapatita, uma carga hidrofílica. A dispersão da carga foi realizada em suspensão de benzeno, seguida de liofilização e termomoldagem por injeção em corpos de prova cilíndricos e retangulares. A fase hidrofílica dos copolímeros contribuiu de forma efetiva para a dispersão uniforme e para a adesão da carga à matriz polimérica. As propriedades mecânicas dos nanocompósitos foram determinadas por dois efeitos antagônicos associados à introdução de uma carga rígida de reforço e à diminuição do grau de cristalinidade, resultando em ligeiro aumento do módulo e da dureza.
Por fim, arcabouços poliméricos anfifílicos foram eletrofiados na presença e na ausência de fármacos modelos hidrofílico e hidrofóbico. A natureza anfifílica dos copolímeros capacitou-os a encapsular ambos os fármacos, porém a eficiência de encapsulamento e o mecanismo de liberação dos fármacos em meio aquoso e a pH 7,4 mostraram-se dependentes principalmente da afinidade copolímero/fármaco.
Os copolímeros, assim como seus nanocompósitos com nanohidroxiapatita e arcabouços carreadores de fármaco, apresentam potencial para aplicação como biomateriais, cujas propriedades podem ser amplamente moduladas para uma determinada aplicação.
ABSTRACT
The purpose of this work is the synthesis, characterization and application of triblock and pentablock amphiphilic copolymers, based on poly(L-lactide) (PLLA) and polyethers of ethylene oxide and propylene oxide: PEO, PEO-b-PPO-b-PEO, PPO-b-PEO-b-PPO and PEO-ran-PPO-b-PEO-b-PPO, as nanocomposites and drug carrier scaffolds biomaterials. The copolymers were synthesized by ring-opening polymerization of L-lactide applying polyethers with distinct compositions and architectures as macroinitiators. These copolymers combine the antagonistic characteristics of their blocks, such as hydrophilicity/hydrophobicity and flexibility/stiffness. In addition, the end blocks of the copolymers, composed of PLLA, crystallize and prevent the central polyether blocks crystallization. The hydrophilicity of the copolymers was evaluated by water swelling and wettability tests, and it is closely related to the PEO content in the materials and can be modulated by copolymers both architecture and composition. Cytotoxicity assays revealed cell adhesion and proliferation on the copolymers films surfaces.
Making use of the amphiphilic nature of these copolymers, nanocomposites were prepared by the dispersion of the hydrophilic filler nanohydroxyapatite. The filler dispersion was carried out in benzene suspensions, followed by freeze-dry and injection molding. Cylindrical and rectangular specimens of the nanocomposites were obtained. The copolymers hydrophilic phase effectively contributed to the filler both uniform dispersion and adhesion to the polymeric matrix. The mechanical properties of the nanocomposites were determined by two antagonistic effects associated with the introduction of a rigid reinforcing filler and with the decrease of the crystallinity degree, resulting in a slight increase in elastic modulus and hardness.
Finally, amphiphilic polymeric scaffolds were electrospun with and without the hydrophilic and hydrophobic model drugs addition. The amphiphilic nature of the copolymers enabled them to encapsulate both drugs; however the drugs encapsulation efficiency and release profile in aqueous medium at pH 7.4 were mainly dependent on the copolymer/drug affinity.
The copolymers, as well as their nanocomposites with nanohydroxyapatite and drug carrier scaffolds, present the potential to be applied as biomaterials, and their properties can be widely modulated for a specific application.
Lista de Equações:
Equação I. 1 ... 27 Equação 1. 1 ... 50 Equação 1. 2 ... 56 Equação 2. 1 ... 89 Equação 2. 2 ... 103 Equação 2. 3 ... 112 Equação 2. 4 ... 112 Equação 2. 5 ... 112 Equação 2. 6 ... 114 Equação 3. 1 ... 124Lista de Tabelas:
Tabela 1. 1: Nomenclatura e arquiteturas moleculares dos macroiniciadores comerciais e copolímeros. Os índices representam a massa molar de cada bloco em kg mol-1. ... 53 Tabela 1. 2: Composição e massas molares dos macroiniciadores e copolímeros calculadas por NMR 1H. ... 57 Tabela 1. 3: Massa molar numérica médica (Mn) e dispersidade (Ð) determinados por GPC. 59
Tabela 1. 4: Propriedades térmicas dos macroiniciadores, PLLA6 e copolímeros referentes ao
resfriamento e ao 2º aquecimento do DSC. ... 62 Tabela 1. 5: Propriedades térmicas dos copolímeros obtidas por DMA. ... 64 Tabela 1. 6: Diâmetros dos domínios esféricos (D) observados nas imagens de contraste de fase determinadas por AFM na superfície dos filmes dos copolímeros. ... 67 Tabela 1. 7: Ângulos de contato formados entre a superfície dos filmes dos copolímeros e gotas de água MilliQ® (θ). ... 69 Tabela 1. 8: Coeficientes de intumescimento em água (q) após 48 horas de ensaio e composição mássica dos blocos para os copolímeros. ... 70
Tabela 2. 1: Composição e massas molares dos macroiniciadores e copolímeros calculadas por NMR 1H, e massa molar numérica médica (Mn) e dispersidade (Ð) determinadas por
GPC. ... 87 Tabela 2. 2: Propriedades térmicas dos copolímeros e seus respectivos nanocompósitos referentes ao 1º aquecimento, resfriamento e 2º aquecimento em experimentos de DSC. i ... 102 Tabela 2. 3: Grau de cristalinidade dos copolímeros e seus respectivos nanocompósitos calculado para o 1º e para o 2º aquecimentos do DSC. ... 103 Tabela 2. 4: Módulo elástico reduzido (ER), dureza de indentação (H) e profundidade de
penetração da ponta à carga máxima [h(0)] determinados em experimentos de nanoindentação e aplicando-se o modelo Oliver-Pharr; e parâmetros relacionados ao modelo de Beake [A/h(0) e B]. ... 113
Tabela 3. 1: Composição e massas molares dos macroiniciadores e copolímeros calculadas por NMR 1H, e massa molar numérica médica (Mn) e dispersidade (Ð) determinadas por
Tabela 3. 2: Fração mássica de fármaco em relação ao polímero (
x
Fi) nas soluçõespoliméricas utilizadas para eletrofiação, diâmetro médio das fibras (D) e diâmetro relativo das fibras (RD). ... 128 Tabela 3. 3: Eficiência de encapsulamento (EE), fração de fármaco nos arcabouços poliméricos eletrofiados (
x
F) e frações mássicas de AC ou CL respectivamente por fase poliéter ou poliéster... 132 Tabela 3. 4: Propriedades térmicas dos fármacos AC e CL e dos arcabouços poliméricos PLLA11-PEO8-PLLA11 e PLLA11-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA11 ACx e CLy determinadas por DSC e porDMA. ... 143
Tabela A. 1: Massas molares e dispersidades dos copolímeros em função do tempo de degradação 3 dias, 1, 2 e 4 semanas. ... 176 Tabela A. 2: Propriedades térmicas dos homopolímeros PEO29 e PLLA85, do copolímero
PLLA41-PEO29-PLLA41 e de seu nanocompósito contendo 10% m/m de nHAp@PEO
Lista de Figuras:
Figura I. 1: Estrutura química do D,D-lactídeo, L,L-lactídeo e da forma opticamente inativa L,D-lactídeo, e dos poliésteres isotáticos poli(L-lactídeo) (PLLA) e poli(D-lactídeo) (PDLA). ... 31 Figura I. 2: I) Etapa de ativação do macroiniciador poliéter; II) mecanismo de coordenação-inserção para a polimerização por abertura de anel do L,L-lactídeo a partir do macroiniciador poli(óxido de etileno) (PEO) na presença do catalisador Sn(Oct)2 na síntese do copolímero
anfifílico em bloco PLLA-b-PEO. ... 32 Figura I. 3: Estrutura química dos poliéteres PEO e PPO e dos copolímeros em bloco PEO-b-PPO-b-PEO e PEO-b-PPO-b-PEO-b-PPO e aleatório PEO-ran-PPO. ... 34
Figura 1. 1: Estrutura química dos macroiniciadores poliéteres e dos copolímeros anfifílicos. Os índices l, m, n referem-se à massa molar dos respectivos blocos expressas em kg mol-1. 47 Figura 1. 2: Espectros FTIR para (a) LLA, (b) PLLA6, (c) PEO8 e (d) copolímero PLLA11-PEO8
-PLLA11. ... 54
Figura 1. 3: Reação de esterificação com anidrido trifluoracético dos macroiniciadores poliéteres com pontas de cadeia hidroxiladas do bloco (a) PEO no PEO3-PPO2-PEO3 e (b) PPO
no PPO1-PEO1-PPO1. As áreas dos sinais em destaque correspondem aos hidrogênios
destacados nas estruturas químicas e foram utilizadas no cálculo da massa molar dos macroiniciadores e copolímeros... 55 Figura 1. 4: Espectro de NMR 1H do copolímero PLLA14-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA14. ... 56
Figura 1. 5: Cromatogramas de GPC dos copolímeros com distintas arquiteturas moleculares: () PLLA11-PEO8-PLLA11, () PLLA5-PPO1-PEO1-PPO1-PLLA5, () PLLA14-PEO3-PPO2-PEO3
-PLLA14 e () PLLA7-(PEO2-ran-PPO1)-PLLA7. ... 58
Figura 1. 6: Curvas de DSC referentes ao (I) resfriamento e ao (II) 2º aquecimento a 20°C min
-1
após fusão dos materiais (a) PLLA6, (b) PEO29, (c) PEO8, (d) PPO1-PEO1-PPO1, (e) PEO1-PPO4
-PEO1, (f) PEO3-PPO2-PEO3, (g) PEO2-ran-PPO1 e (h) PEO7-ran-PPO3. ... 60
Figura 1. 7: Curvas de DSC referentes ao (I) resfriamento e ao (II) 2º aquecimento a 20°C min
-1
após fusão dos copolímeros (a) PLLA41-PEO29-PLLA41, (b) PLLA11-PEO8-PLLA11, (c) PLLA24
-PEO8-PLLA24, (d) PLLA5-PPO1-PEO1-PPO1-PLLA5, (e) PLLA8-PEO1-PPO4-PEO1-PLLA8, (f) PLLA14
-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA14, (g) PLLA7-(PEO2-ran-PPO1)-PLLA7 e (h) PLLA20-(PEO7-ran-PPO3
Figura 1. 8: Curvas dos módulos E’ e E” em função da temperatura para os copolímeros ()
PLLA41-PEO29-PLLA41, () PLLA11-PEO8-PLLA11, () PLLA24-PEO8-PLLA24, () PLLA5-PPO1-PEO1
-PPO1-PLLA5, () PLLA8-PEO1-PPO4-PEO1-PLLA8, () PLLA14-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA14, () PLLA7
-(PEO2-ran-PPO1)-PLLA7 e () PLLA20-(PEO7-ran-PPO3)-PLLA20. ... 64
Figura 1. 9: Imagens 2-D de topografia para o copolímero (a) PLLA41-PEO29-PLLA41, e imagens de contraste de fase dos copolímeros (b) PLLA41-PEO29-PLLA41, (c) PLLA11-PEO8-PLLA11, (d) PLLA24-PEO8-PLLA24, (e) PLLA5-PPO1-PEO1-PPO1-PLLA5, (f) PLLA8-PEO1-PPO4-PEO1-PLLA8, (g) PLLA14-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA14, (h) PLLA7-(PEO2-ran-PPO1)-PLLA7 e (i) PLLA20-(PEO7 -ran-PPO3)-PLLA20 obtidas por AFM. ... 66
Figura 1. 10: Ângulo de contato médio no equilíbrio (θ) dos copolímeros em função de suas razões mássicas de PEO. ... 69
Figura 1. 11: Coeficientes de intumescimento em água (q) dos copolímeros em função de suas razões mássicas de PEO. ... 71
Figura 1. 12: Cromatogramas de GPC do copolímero PLLA11-PEO8-PLLA11 em função do tempo de ensaio de degradação hidrolítica: () tempo zero e após () 3 dias e () 1, () 2 e () 4 semanas de ensaio. ... 72
Figura 1. 13: Variação da massa molar em 28 dias de ensaio de degradação hidrolítica em função dos valores de coeficientes de intumescimento em água no equilíbrio (q). ... 73
Figura 1. 14: Número de células osteoblásticas em função do tempo de cultivo de 1, 5 e 12 dias em estudo de citotoxicidade para os copolímeros () PLLA41-PEO29-PLLA41, () PLLA11 -PEO8-PLLA11, () PLLA24-PEO8-PLLA24, () PLLA5-PPO1-PEO1-PPO1-PLLA5, () PLLA8-PEO1-PPO4 -PEO1-PLLA8, () PLLA14-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA14, () PLLA7-(PEO2-ran-PPO1)-PLLA7 e () PLLA20-(PEO7-ran-PPO3)-PLLA20. ... 75
Figura 2. 1: Corpos de prova dos copolímeros e nanocompósitos termomoldados por injeção: na forma de discos com 5,0 mm de diâmetro (d) e 1,0 mm de altura (h), cilindros com d = 5,0 mm e h = 3,5 mm e barras com (8,0 × 5,0 × 2,5) mm3. ... 83
Figura 2. 2: Espectros FTIR para (a) nHAp e (b) nHAp@PEO. ... 88
Figura 2. 3: Padrão XRD para as partículas de (a) nHAp e (b) nHAp@PEO. ... 89
Figura 2. 4: Micrografia SEM das partículas nHAp. ... 90 Figura 2. 5: Micrografias de campo claro obtidas por TEM para as partículas (a) nHAp e (b) nHAp@PEO. Os diâmetros médios das partículas esféricas e sua distribuição foram
calculados utilizando-se 18 imagens e estão apresentados nos histogramas que relacionam o número de partículas em função do diâmetro. ... 91 Figura 2. 6: Micrografias de campo claro obtidas por TEM para as partículas (a) nHAp, (b) e (c) nHAp@PEO e os mapeamentos de (d) carbono (em azul) e (e) cálcio (em vermelho) para a partícula nHAp@PEO. ... 92 Figura 2. 7: Solução 15% m/V do copolímero PLLA41-PEO29-PLLA41 em benzeno contendo 10%
mpartícula/mcopolímero das partículas nHAp e nHAp@PEO dispersas por ultrassom por 6 horas.
Após 24 horas, as partículas sedimentam e esse efeito é retardado nas partículas nHAp@PEO. ... 92 Figura 2. 8: Curvas termogravimétricas para (■) PEO8, (○) nHAp e (●) nHAp@PEO. A figura
inserida mostra as curvas até 400 °C. ... 94 Figura 2. 9: Micrografias SEM dos nanocompósitos de PLLA41-PEO29-PLLA41 contendo 10%
m/m de (a) nHAp e (b) nHAp@PEO. As barras de escala correspondem a 2 μm e as imagens menores destacam a adesão nanopartícula/matriz. ... 95 Figura 2. 10: Micrografias de campo claro obtidas por TEM para cortes de aproximadamente 35 nm de espessura do (a) copolímero PLLA41-PEO29-PLLA41 e (b) seu respectivo
nanocompósito com 10% m/m de nHAp. ... 95 Figura 2. 11: (a) Micrografias de campo claro obtidas por TEM para cortes de aproximadamente 35 nm de espessura do nanocompósito do copolímero PLLA41-PEO29
-PLLA41 contendo 10% m/m de nHAp@PEO; mapeamentos de (b) carbono (em azul) e (c)
cálcio (em vermelho). ... 96 Figura 2. 12: Micrografias SEM das fraturas dos nanocompósitos de PLLA23-PEO8-PLLA23
contendo (a) 0, (b) 5, (c) 10 e (d) 20% m/m de nHAp. As barras de escala correspondem a 10 μm. ... 97 Figura 2. 13: Curvas de DSC referentes ao 1º aquecimento, resfriamento e 2º aquecimento a 20°C min-1 do (a) copolímero e seus respectivos nanocompósitos com (b) 5, (c) 10 e (d) 20% m/m de nHAp para (I) PLLA11-PEO8-PLLA11, (II) PLLA23-PEO8-PLLA23 e (III) PLLA41-PEO29-PLLA41.
As transições vítreas e principais transições de fase estão destacadas por linhas pontilhadas. ... 100 Figura 2. 14: Curvas de DSC referentes ao 1º aquecimento, resfriamento e 2º aquecimento a 20°C min-1 do (a) copolímero e seus respectivos nanocompósitos com (b) 5, (c) 10 e (d) 20% m/m de nHAp para (IV) PLLA11-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA11 e (V) PLLA13-(PEO7-ran-PPO3)-PLLA13.
As transições vítreas e principais transições de fase estão destacadas por linhas pontilhadas ... 101 Figura 2. 15: Módulos de armazenamento E’ e de perda E” em função da temperatura para o copolímero PLLA11-PEO8-PLLA11 e seus nanocompósitos com 5, 10 e 20% m/m de nHAp. As
figuras (a) e (b) referem-se às análises das amostras injetadas e as figuras (c) e (d) referem-se às análises após annealing a 100°C. ... 106 Figura 2. 16: Módulos de armazenamento E’ e de perda E” em função da temperatura para o copolímero PLLA23-PEO8-PLLA23 e seus nanocompósitos com 5, 10 e 20% m/m de nHAp. As
figuras (a) e (b) referem-se às análises das amostras injetadas e as figuras (c) e (d) referem-se às análises após annealing a 100°C. ... 107 Figura 2. 17: Módulos de armazenamento E’ e de perda E” em função da temperatura para o copolímero PLLA41-PEO29-PLLA41 e seus nanocompósitos com 5, 10 e 20% m/m de nHAp. As
figuras (a) e (b) referem-se às análises das amostras injetadas e as figuras (c) e (d) referem-se às análises após annealing a 100°C. ... 108 Figura 2. 18: Módulos de armazenamento E’ e de perda E” em função da temperatura para o copolímero PLLA11-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA11 e seus nanocompósitos com 5, 10 e 20% m/m de
nHAp. As figuras (a) e (b) referem-se às análises das amostras injetadas e as figuras (c) e (d) referem-se às análises após annealing a 100°C. ... 109 Figura 2. 19: Módulos de armazenamento E’ e de perda E” em função da temperatura para o copolímero PLLA13-(PEO7-ran-PPO3)-PLLA13 e seus nanocompósitos com 5, 10 e 20% m/m de
nHAp. As figuras (a) e (b) referem-se às análises das amostras injetadas e as figuras (c) e (d) referem-se às análises após annealing a 100°C. ... 110 Figura 2. 20: Resultados de nanoindentação do PLLA85, PLLA41-PEO29-PLLA41 e seus
nanocompósitos contendo 10% m/m de nHAp e nHAp@PEO: curvas de (a) carga aplicada (P)
versus profundidade de penetração da ponta (h) e (b) aumento relativo da profundidade de
penetração [h/h(0)] versus o tempo de aplicação da carga máxima. As imagens SPM destacam as impressões deixadas pela ponta Berkovich na superfície das amostras de PLLA85
e PLLA41-PEO29-PLLA41. ... 111
Figura 2. 21: (a) Módulo elástico reduzido (ER) e (b) dureza de indentação (H) dos
copolímeros e nanocompósitos de () PLLA11-PEO8-PLLA11, () PLLA23-PEO8-PLLA23, ()
PLLA41-PEO29-PLLA41, () PLLA11-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA11 e () PLLA13-(PEO7-ran-PPO3
Figura 2. 22: Absorbância a 405 nm, proporcional ao nível de fosfatase alcalina, das amostras de copolímeros e nanocompósitos contendo 10% m/m de nHAp após 7 e 14 dias de cultivo das células osteoblásticas. ... 117
Figura 3. 1: Estrutura química dos fármacos (a) acetaminofeno e (b) celecoxibe. ... 121 Figura 3. 2: Micrografias SEM dos arcabouços: (a) PLLA11-PEO8-PLLA11 sem fármaco, (b) AC2,5,
(c) AC5, (d) AC10 e (e) CL2,5, (f) CL5, (g) CL10; (h) PLLA11-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA11 sem fármaco,
(i) AC2,5, (j) AC5, (k) AC10 e (l) CL2,5, (m) CL5 e (n) CL10. ... 129
Figura 3. 3: (a) Diâmetro médio das fibras (D) em função da fração mássica de fármaco em relação ao polímero nas soluções poliméricas utilizadas no processo de eletrofiação (xFi) e (b) diâmetro relativo das fibras (RD) em função da fração mássica de fármaco em relação ao polímero nos arcabouços (
x
F)... 131 Figura 3. 4: Fração mássica de fármaco nos arcabouços poliméricos eletrofiados (x
F) em função da fração mássica de fármaco nas soluções empregadas na eletrofiação (xFi). A linha vermelha representa a situação hipotética de 100% de eficiência de encapsulamento. ... 133 Figura 3. 5: Difratogramas de raios-X dos arcabouços contendo com os fármacos (a) AC e (b) CL: PLLA11-PEO8-PLLA11 (I) puro e (II) com 10% m/m de fármaco; e PLLA11-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA11 (III) puro e (IV) com 10% m/m de fármaco; (V) fármaco puro. As estruturas químicas
dos fármacos AC e CL estão representadas. ... 134 Figura 3. 6: Curvas de DSC - 1º aquecimento dos arcabouços dos copolímeros (I) PLLA11
-PEO8-PLLA11 e (II) PLLA11-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA11: (a) sem fármaco, carregados com AC (c)
AC2,5, (d) AC5, (e) AC10 e carregados com CL (g) CL2,5, (h) CL5, (i) CL10. Curvas de DSC de 1º
aquecimento dos fármacos puros estão apresentadas em (b) AC e (f) CL. ... 135 Figura 3. 7: Curvas de DSC - resfriamento dos arcabouços dos copolímeros (I) PLLA11-PEO8
-PLLA11 e (II) PLLA11-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA11: (a) sem fármaco, carregados com AC (c) AC2,5, (d)
AC5, (e) AC10 e carregados com CL (g) CL2,5, (h) CL5, (i) CL10. Curvas de DSC de resfriamento
dos fármacos puros estão apresentadas em (b) AC e (f) CL. ... 137 Figura 3. 8: Curvas de DSC - 2º aquecimento dos arcabouços dos copolímeros (I) PLLA11
-PEO8-PLLA11 e (II) PLLA11-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA11: (a) sem fármaco, carregados com AC (c)
AC2,5, (d) AC5, (e) AC10 e carregados com CL (g) CL2,5, (h) CL5, (i) CL10. Curvas de DSC de 2º
Figura 3. 9: Módulos de armazenamento (E’R) e perda (E”R) relativos e fator de perda (tgδ)
em função da temperatura para arcabouços PLLA11-PEO8-PLLA11 carreados com AC (a, b, c)
ou CL (d, e, f) nas frações mássicas (□) 0.0, (■) 2,5, (○) 5,0 e (●) 10% m/m. ... 141 Figura 3. 10: Módulos de armazenamento (E’R) e perda (E”R) relativos e fator de perda (tgδ) em função da temperatura para arcabouços PLLA11-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA11 carreados com
AC (a, b, c) ou CL (d, e, f) nas frações mássicas (□) 0.0, (■) 2,5, (○) 5,0 e (●) 10% m/m. ... 142 Figura 3. 11: Espectros Raman dos fármacos (a) AC e (b) CL, e dos arcabouços (c) PLLA11
-PEO8-PLLA11 e (d) PLLA11-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA11. A linha pontilhada verde destaca uma
banda atribuída apenas aos copolímeros (1.765-1.766 cm-1), enquanto que a vermelha destaca uma banda exclusiva dos fármacos AC (1.619-1.620 cm-1) e CL (1.618-1.619 cm-1). ... 144 Figura 3. 12: Mapeamento por microscopia Raman confocal dos arcabouços de PLLA11-PEO8
-PLLA11 carreados com (a e b) AC10 e (c e d) CL10. As imagens (a) e (c) consistem no mapa de
intensidade do espalhamento Raman do copolímero a 1.765-1.766 cm-1 (em verde), e as imagens (b) e (d) dos fármacos AC a 1.619-1.620 cm-1 e CL a 1.618-1.619 cm-1, respectivamente (em vermelho). ... 145 Figura 3. 13: Mapeamento por microscopia Raman confocal dos arcabouços de PLLA11-PEO3
-PPO2-PEO3-PLLA11 carreados com (a e b) AC10 e (c e d) CL10. As imagens (a) e (c) consistem no
mapa de intensidade do espalhamento Raman do copolímero a 1.765-1.766 cm-1 (em verde), e as imagens (b) e (d) dos fármacos AC a 1.619-1.620 cm-1 e CL a 1.618-1.619 cm-1, respectivamente (em vermelho). ... 146 Figura 3. 14: Perfis de liberação dos fármacos a partir dos arcabouços () PLLA11-PEO8
-PLLA11 AC5, () PLLA11-PEO8-PLLA11 CL5, () PLLA11-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA11 AC5 e ()
PLLA11-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA11 CL5 (a) durante 350 horas de ensaio de liberação. As
primeiras 15 horas estão destacadas em (b). ... 147
Figura A. 1: Espectros FTIR para os macroiniciadores (a) PEO29, (b) PPO1-PEO1-PPO1, (c) PEO1
-PPO4-PEO1, (d) PEO3-PPO2-PEO3, (e) PEO2-ran-PPO1 e (f) PEO7-ran-PPO3. ... 167
Figura A. 2: Espectros FTIR para os copolímeros (a) PLLA41-PEO29-PLLA41, (b) PLLA24-PEO8
-PLLA24, (c) PLLA5-PPO1-PEO1-PPO1-PLLA5, (d) PLLA8-PEO1-PPO4-PEO1-PLLA8, (e) PLLA14-PEO3
Figura A. 3: Espectros de NMR 1H do L,L-lactídeo (LLA) e do homopolímero PLLA6. Os sinais
característicos em δa = 5 ppm e δa’ = 5,2 ppm estão associados aos grupos metino (C1H) e em
δb = 1,7 ppm e δb’ = 1,6 ppm às metilas (C1H3) no LLA e no PLLA6, respectivamente. ... 168
Figura A. 4: Espectros de NMR 1H dos macroiniciadores. Os sinais característicos em δc = 3,6
ppm estão associados aos grupos metilenos (C1H2) das unidades EO, em δd = 1,1 ppm aos
grupos metilas (C1H3) e em δe = 3,5 ppm aos grupos metinos (C1H) das unidades PO. ... 169
Figura A. 5: Espectros de NMR 1H dos copolímeros que apresentam bloco central PEO. Os sinais característicos em δa’ = 5,2 ppm estão associados aos grupos metino (C1H) e em δb’ =
1,6 ppm às metilas (C1H3) dos blocos PLLA, enquanto os sinais em δc’ = 3,6 ppm estão
associados aos grupos metilenos (C1H2) do PEO, em δd = 1,1 ppm aos grupos metilas (C1H3) e
em δe = 3,5 ppm aos grupos metinos (C1H) do PPO. ... 170
Figura A. 6: Espectros de NMR 1H dos copolímeros que apresentam bloco central P(EO-co-PO) tribloco. A atribuição dos sinais característicos (δa’ a δf’) segue a mesma convenção
adotada acima. ... 170 Figura A. 7: Espectros de NMR 1H dos copolímeros que apresentam bloco central P(EO-ran-PO). A atribuição dos sinais característicos (δa’ a δf’) segue a mesma convenção adotada
acima. ... 171 Figura A. 8: Espectros de NMR 13C do LLA e PLLA6. Os sinais característicos em δa = 167 ppm e
δa’ = 170 ppm estão associados a carbonilas (13C=O), em δb = 72 ppm e δb’ = 69 ppm a 13C-O,
e em δc = 16 ppm e δc’ = 17 ppm a metilas (13CH3) do LLA e do PLLA6, respectivamente. .... 171
Figura A. 9: Espectros de NMR 13C dos macroiniciadores. Os sinais característicos em δd = 73
ppm estão associados ao grupo metino (13CH) das unidades PO, em δe = 70,5 ppm ao grupo
metileno (13CH2) das unidades EO e em δf = 17 ppm à metila (13CH3) do PO. ... 172
Figura A. 10: Espectros de NMR 13C dos copolímeros que apresentam bloco central PEO. Os sinais característicos em δa’ = 170 ppm estão associados a 13C=O, em δb’ = 69 ppm a 13C-O e
em δc’ = 17 ppm a 13CH3 dos blocos PLLA, enquanto os sinais em δd’ = 73 ppm estão
associados ao 13CH do PPO, em δe’ = 70,5 ppm ao 13CH2 do PEO e δf’ = 17 ppm ao 13CH3 do
PPO. ... 173 Figura A. 11: Espectros de NMR 13C dos copolímeros que apresentam bloco central P(EO-co-PO) tribloco. A atribuição dos sinais característicos (δa’ a δf’) segue a mesma convenção
Figura A. 12: Espectros de NMR 13C dos copolímeros que apresentam bloco central P(EO-ran-PO). A atribuição dos sinais característicos (δa’ a δf’) segue a mesma convenção adotada
acima. ... 174 Figura A. 13: (a) Cromatogramas de GPC dos macroiniciadores: () PEO8, () PEO29, ()
PPO1-PEO1-PPO1, () PEO1-PPO4-PEO1, () PEO3-PPO2-PEO3, () PEO2-ran-PPO1, () PEO7
-ran-PPO3, e do homopolímero () PLLA6. (b) Cromatogramas de GPC dos copolímeros: ()
PLLA41-PEO29-PLLA41, () PLLA24-PEO8-PLLA24, () PLLA8-PEO1-PPO4-PEO1-PLLA8 e ()
PLLA20-(PEO7-ran-PPO3)-PLLA20. ... 175
Figura A. 14: Cromatogramas de GPC de (a) PLLA41-PEO29-PLLA41, (b) PLLA24-PEO8-PLLA24, (c)
PLLA5-PPO1-PEO1-PPO1-PLLA5, (d) PLLA8-PEO1-PPO4-PEO1-PLLA8, (e) PLLA14-PEO3-PPO2-PEO3
-PLLA14, (f) PLLA7-(PEO2-ran-PPO1)-PLLA7 e (g) PLLA20-(PEO7-ran-PPO3)-PLLA20 em função do
tempo de degradação: () zero e após () 3, () 7, () 14 e () 28 dias. ... 177 Figura A. 15: Espectro de NMR 1H dos copolímeros (a) PLLA11-PEO8-PLLA11, (b) PLLA23-PEO8
-PLLA23, (c) PLLA41-PEO29-PLLA41, (d) PLLA11-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA11 e (e) PLLA13-(PEO7
-ran-PPO3)-PLLA13. Os sinais característicos dos espectros em δ = 5,2 ppm (1H, q) e 1,6 ppm (3H,
d) estão respectivamente associados aos prótons dos grupos metino (–CH) e metila (–CH3)
dos blocos PLLA. O sinal em δ = 3,6 ppm (4H, s) está associado aos prótons dos grupos metilenos (–CH2–) do PEO e em δ = 1,1 ppm (3H, m) aos prótons das metilas (–CH3) do PPO.
... 179 Figura A. 16: Cromatogramas de GPC dos copolímeros (●) PLLA11-PEO8-PLLA11, (□) PLLA23
-PEO8-PLLA23, (■) PLLA41-PEO29-PLLA41, (○) PLLA11-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA11 e (+) PLLA13-(PEO7
-ran-PPO3)-PLLA13. ... 179
Figura A. 17: Curvas de DSC referentes ao 1º aquecimento, resfriamento e 2º aquecimento a 20°C min-1 de (a) PEO29, (b) PLLA85, (c) copolímero PLLA41-PEO29-PLLA41 e (d) seu
nanocompósito contendo 10% m/m de nHAp@PEO. As transições vítreas e as principais transições de fase estão destacadas por setas e por linhas pontilhada, respectivamente... 180 Figura A. 18: Módulos de armazenamento (E’) e perda (E”) e fator de perda (tgδ) em função da temperatura para (■) o copolímero PLLA41-PEO29-PLLA41 e () seu nanocompósito
contendo 10% m/m de nHAp@PEO. ... 181 Figura A. 19: Micrografias SEM das fraturas dos nanocompósitos de PLLA41-PEO29-PLLA41 (a)
sem a adição de partículas, e contendo (b) 5, (c) 10 e (d) 20% m/m de nHAp. As barras de escala correspondem a 10 μm. ... 182
Figura A. 20: Micrografias SEM das fraturas dos nanocompósitos de PLLA11-PEO3-PPO2-PEO3
-PLLA11 (a) sem a adição de partículas, e contendo (b) 5, (c) 10 e (d) 20% m/m de nHAp. As
barras de escala correspondem a 10 μm. ... 182 Figura A. 21: Micrografias SEM das fraturas dos nanocompósitos de PLLA13-(PEO7-ran-PPO3
)-PLLA13 (a) sem a adição de partículas, e contendo (b) 5, (c) 10 e (d) 20% m/m de nHAp. As
barras de escala correspondem a 10 μm. ... 183 Figura A. 22: Micrografias SEM das fraturas do nanocompósito de PLLA11-PEO8-PLLA11
contendo 10% m/m de nHAp: as partículas estão presentes na extensão e não na superfície do nanocompósito. As barras de escala correspondem a (a) 20 μm e a (b) 10 μm. ... 183 Figura A. 23: Espectros de NMR 1H dos copolímeros (a) PLLA11-PEO8-PLLA11 e (b) PLLA11-PEO3
-PPO2-PEO3-PLLA11. Os sinais característicos em δ = 5,2 ppm (1H, q) e 1,6 ppm (3H, d) estão
respectivamente associados aos prótons dos grupos metino (–CH) e metila (–CH3) do PLLA. O
sinal em δ = 3,6 ppm (4H, s) está associado aos prótons dos grupos metilenos (–CH2–CH2–)
das unidades EO e aquele em δ = 1,1 ppm (3H, m) está associado aos prótons das metilas (– CH3) das unidades PO. ... 185
Figura A. 24: Cromatogramas de GPC dos copolímeros (○) PLLA11-PEO8-PLLA11 e (■) PLLA11
-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA11... 186
Figura A. 25: Imagens de microscopia ótica do copolímero PLLA11-PEO8-PLLA11 eletrofiado
nos ensaios preliminares. ... 187 Figura A. 26: Imagens de microscopia ótica do copolímero PLLA11-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA11
eletrofiado nos ensaios preliminares... 187 Figura A. 27: Absorbância versus comprimento de onda das soluções dos fármacos (a) AC e (b) CL na mistura de solventes DMF/CHCl3 10/90 V/V nas concentrações de 2 a 50 µg mL-1. A
linha vertical refere-se à absorbância máxima a 260 nm. ... 188 Figura A. 28: Curvas de calibração e suas respectivas equações da absorbância a 260 nm (A)
versus a concentração (c) dos fármacos AC e CL em DMF/CHCl3 10/90 V/V... 189
Figura A. 29: Difratogramas de raios-X dos arcabouços de (I) PLLA11-PEO8-PLLA11 e (II) PLLA11
-PEO3-PPO2-PEO3-PLLA11 (a) sem adição de fármacos, com a adição do fármaco AC a (b) 2,5 e
(c) 5% m/m e com a adição do fármaco CL a (d) 2,5 e (e) 5% m/m. ... 189 Figura A. 30: Curvas termogravimétricas e suas derivadas para os fármacos (a) AC e (b) CL. ... 190
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO ...25
Copolímeros ...25
Copolímeros anfifílicos em bloco ...25
Copolímeros anfifílicos em bloco semicristalinos ...27
Copolímeros em aplicações biológicas ...28
Polilactídeo ...30
Poli(óxido de etileno) e poli(óxido de propileno) ...33
Copolímeros anfífilicos formados pelos blocos PLA, PEO e PPO ...35
Nanocompósitos ...36
Nanocompósitos poliméricos ...36
Nanohidroxiapatita ...37
Copolímeros anfifílicos e nanohidroxiapatita ...39
Arcabouços...40
Arcabouços poliméricos ...40
Eletrofiação ...40
Arcabouços poliméricos funcionais ...41
OBJETIVO GERAL...43
ESTRATÉGIAS ...43
CAPÍTULO 1. COPOLÍMEROS ANFIFÍLICOS EM BLOCO ...44
1.1. Introdução ...44
1.2. Objetivos ...46
1.3. Materiais e Métodos ...46
1.3.1. Espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) ...48
1.3.2. Ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono (NMR 1H e 13C) ...48
1.3.3. Cromatografia de exclusão em gel (GPC) ...48
1.3.4. Calorimetria diferencial exploratória (DSC) ...49
1.3.6. Microscopia de força atômica (AFM) ...49 1.3.7. Ângulo de contato ...50 1.3.8. Ensaios de intumescimento ...50 1.3.9. Degradação hidrolítica ...50 1.3.10. Fluorescência de raios-X (XRF) ...51 1.3.11. Citotoxicidade...51 1.4. Resultados e Discussão ...52 1.4.1. Espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) ...53 1.4.2. Ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono (NMR 1H e 13C) ...54 1.4.3. Cromatografia de exclusão em gel (GPC) ...58 1.4.4. Calorimetria diferencial exploratória (DSC) ...59 1.4.5. Análise dinâmico-mecânica (DMA) ...63 1.4.6. Microscopia de força atômica (AFM) ...65 1.4.7. Ângulo de contato ...68 1.4.8. Ensaios de intumescimento ...70 1.4.9. Degradação hidrolítica ...71 1.4.10. Fluorescência de raios-X (XRF) ...73 1.4.11. Citotoxicidade...74 1.5. Conclusões Parciais ...77
CAPÍTULO 2. NANOCOMPÓSITOS POLIMÉRICOS COM NANOHIDROXIAPATITA ...78
2.1. Introdução ...78 2.2. Objetivos ...80 2.3. Materiais e Métodos ...80 2.3.1. Copolímeros anfifílicos em bloco ...80 2.3.1.1. Ressonância magnética nuclear de hidrogênio (NMR 1H) ...80 2.3.1.2. Cromatografia de exclusão em gel (GPC) ...81 2.3.2. Nanohidroxiapatita ...81 2.3.2.1. Espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) ...81 2.3.2.2. Difratometria de raios-X (XRD) ...82 2.3.2.3. Microscopia eletrônica ...82 2.3.2.4. Análise termogravimétrica de alta resolução (TGA) ...82 2.3.3. Nanocompósitos Poliméricos ...83 2.3.3.1. Microscopia eletrônica ...83 2.3.3.2. Calorimetria diferencial exploratória (DSC) ...84
2.3.3.3. Análise dinâmico-mecânica (DMA) ...84 2.3.3.4. Nanoindentação ...84 2.3.3.5. Ensaio da fosfatase alcalina ...85
2.4. Resultados e Discussão ...86 2.4.1. Copolímeros anfifílicos em bloco ...86 2.4.2. Nanohidroxiapatita ...87 2.4.2.1. Espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) ...87 2.4.2.2. Difratometria de raios-X (XRD) ...88 2.4.2.3. Microscopia eletrônica ...90 2.4.2.4. Análise termogravimétrica de alta resolução (TGA) ...93 2.4.3. Nanocompósitos Poliméricos ...94 2.4.3.1. Microscopia eletrônica ...94 2.4.3.2. Calorimetria diferencial exploratória (DSC) ...98 2.4.3.3. Análise dinâmico-mecânica (DMA) ... 104 2.4.3.4. Nanoindentação ... 111 2.4.3.5. Ensaio da fosfatase alcalina ... 117
2.5. Conclusões Parciais ... 118
CAPÍTULO 3. ARCABOUÇOS POLIMÉRICOS CARREADOS COM FÁRMACOS ...119
3.1. Introdução ... 119 3.2. Objetivos ... 121 3.3. Materiais e Métodos ... 122 3.3.1. Ressonância magnética nuclear de hidrogênio (NMR 1H) ... 122 3.3.2. Cromatografia de exclusão em gel (GPC) ... 122 3.3.3. Preparo dos Arcabouços ... 122 3.3.4. Microscopia eletrônica de varredura (SEM) ... 123 3.3.5. Quantificação dos fármacos nos arcabouços ... 123 3.3.6. Difratometria de raios-X (XRD) ... 124 3.3.7. Análise termogravimétrica de alta resolução (TGA) ... 124 3.3.8. Calorimetria diferencial exploratória (DSC) ... 124 3.3.9. Análise dinâmico-mecânica (DMA) ... 125 3.3.10. Espectroscopia Raman confocal ... 125 3.3.11. Ensaio de liberação dos fármacos ... 125
3.4.1. Copolímeros anfifílicos em bloco ... 126 3.4.2. Preparo dos Arcabouços ... 126 3.4.3. Microscopia eletrônica de varredura (SEM) ... 127 3.4.4. Quantificação dos fármacos nos arcabouços ... 130 3.4.5. Difratometria de raios-X (XRD) ... 133 3.4.6. Calorimetria diferencial exploratória (DSC) ... 135 3.4.7. Análise dinâmico-mecânica (DMA) ... 138 3.4.8. Espectroscopia Raman confocal ... 144 3.4.9. Ensaio de liberação dos fármacos ... 146
3.5. Conclusões Parciais ... 148
CONCLUSÕES GERAIS ...149
REFERÊNCIAS ...151
ANEXOS ...167
Anexo 1. Copolímeros Anfifílicos em Bloco ... 167 1.1. Espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) ... 167 1.2. Ressonância magnética nuclear de hidrogênio (NMR 1H) ... 168 1.3. Ressonância magnética nuclear de carbono (NMR 13C) ... 171 1.4. Cromatografia de exclusão em gel (GPC) ... 174 1.5. Degradação hidrolítica ... 175 Anexo 2. Nanocompósitos Poliméricos com Nanohidroxiapatita ... 178 2.1. Caracterização dos copolímeros anfifílicos em bloco por NMR 1H e GPC... 178 2.2. Caracterizações adicionais do nanocompósito de nHAp@PEO ... 180 2.3. Microscopia eletrônica de varredura (SEM) dos nanocompósitos ... 181 Anexo 3. Arcabouços Poliméricos Carreados com Fármacos ... 184 3.1. Caracterização dos copolímeros anfifílicos em bloco por NMR 1H e GPC... 184 3.2. Experimentos preliminares ao preparo dos arcabouços... 186 3.3. Quantificação dos fármacos nos arcabouços ... 188 3.4. Difratometria de raios-X (XRD) ... 189 3.5. Análise termogravimétrica (TGA) dos fármacos ... 190
INTRODUÇÃO
Copolímeros
De acordo com a IUPAC, polímero é uma substância composta por macromoléculas, isto é, moléculas de alta massa molar constituídas por múltiplas unidades repetitivas, ou monômeros. Copolímeros são constituídos por mais de um tipo de monômero, e, caso apresentem segmentos de cadeia polimérica adjacentes de diferentes composições, são chamados de copolímeros em bloco. Copolímeros em bloco que contêm constituintes de características hidrofílicas e hidrofóbicas são definidos como copolímeros
anfifílicos em bloco. A composição e a massa molar dos blocos constituintes dos copolímeros
anfifílicos em bloco podem ser projetadas de modo que as propriedades antagônicas dos blocos (natureza química, polaridade, flexibilidade, etc.) sejam combinadas em um único material polimérico. 1
Copolímeros anfifílicos em bloco
Macromoléculas anfifílicas compõem uma importante modalidade de moléculas constituintes dos organismos vivos, presentes em membranas celulares e em estruturas proteicas supramoleculares. 2 Devido à possibilidade de combinação de segmentos, ou unidades repetitivas de natureza distinta, a copolimerização apresenta-se como uma importante rota no desenvolvimento de materiais com propriedades delineadas. 3
Enquanto homopolímeros são constituídos por apenas um tipo de unidade repetitiva, copolímeros são constituídos por duas ou mais unidades repetitivas diferentes, as quais se organizam de forma a originar moléculas com arquiteturas distintas: copolímeros aleatórios, em bloco, de enxertia, estrela, pente, etc. As propriedades dos copolímeros são determinadas pela natureza de seus constituintes, pela proporção entre eles e por sua arquitetura molecular. 4,5
Copolímeros anfifílicos apresentam simultaneamente segmentos hidrofóbicos e hidrofílicos em sua estrutura macromolecular e, devido à imiscibilidade de seus constituintes, apresentam um comportamento particular para cada tipo de solvente, mistura de solventes ou solução em que se encontram, assim como no estado fundido. 6 Portanto, o caráter anfifílico confere propriedades únicas aos copolímeros, como, por exemplo, a auto-organização na presença de solventes seletivos, a estabilização de partículas dispersas, a
interação interfacial com meios de distintas energias de coesão, a variação da morfologia e da energia de superfície do material de acordo com a seletividade do meio, etc. 7
Copolímeros anfifílicos em bloco podem então se auto-organizar em micelas, lamelas, cilindros e em outras estruturas complexas de organização, quando se encontram em solventes seletivos a apenas um dos blocos, ou ainda quando se auto-organizam na forma sólida durante seu processamento, tanto a partir do material polimérico fundido (termomoldagem por injeção, por exemplo), quanto a partir da solução polimérica (eletrofiação, solvent-casting, por exemplo).
Morfologia dos copolímeros anfifílicos em bloco
O fenômeno de auto-organização não é exclusividade de sistemas poliméricos e está relacionado com a formação espontânea de morfologias ou estruturas bem definidas, resultantes de interações químicas não-covalentes. 8
As morfologias resultantes da auto-organização de copolímeros anfifílicos em bloco em solução ou nos estados fundido e sólido podem ser descritas pela teoria da quebra espontânea de simetria (TQES). Para sistemas binários, a TQES propõe que, para haver uma transição de um estado desordenado a um estado ordenado, é necessário que os componentes do sistema apresentem interações atrativas a curtas distâncias simultaneamente a interações repulsivas a longas distâncias. Para isso, os componentes devem apresentar necessariamente naturezas químicas antagônicas, como é o caso dos copolímeros anfifílicos (por exemplo, copolímero A-b-B), cujos blocos estão ligados covalentemente (interação atrativa a curta distância), mas apresentam interações repulsivas a longa distância entre os blocos (A e B). 8
Os sistemas poliméricos assumem então uma morfologia tal que as interações repulsivas (AB) sejam minimizadas e as interações atrativas (AA e BB) sejam favorecidas, minimizando a energia total do sistema. A morfologia será dependente das características e da proporção entre os blocos constituintes dos copolímeros, além de sua massa molar, e também do ambiente químico em questão.
Bates descreve a auto-organização dos copolímeros anfifílicos em bloco como resultantes da segregação de fases em uma condição em que a ligação covalente entre os blocos imiscíveis não permite a separação completa dos blocos. 9 Essa descrição é baseada
no trabalho de Flory e Huggins,10 que descreve o parâmetro de interação polímero/polímero ou parâmetro de Flory χAB de acordo com a Equação I. 1:
AB AA BB b AB T k
2 1 1 Equação I. 1Onde εij é a energia de interação entre os blocos i e j, kb é a constante de
Boltzman e T é a temperatura absoluta. Assim, para valores de χAB menores que zero, a
interação entre os polímeros A e B é favorecida, enquanto que para valores de χAB maiores
que zero, como é o caso dos copolímeros anfifílicos em bloco do tipo A-b-B, as interações AA e BB são favorecidas, resultando em segregação de fases. 9
Copolímeros anfifílicos em bloco semicristalinos
Polímeros semicristalinos apresentam uma fase cristalina caracterizada por ordem estrutural a longas distâncias, na qual as unidades repetitivas da cadeia polimérica ocupam as posições equivalentes na célula cristalina. Pelo fato das unidades repetitivas estarem covalentemente ligadas entre si, os polímeros não cristalizam completamente, apresentando uma fase não cristalina ou amorfa adjacente à fase cristalina. 4
Em blendas poliméricas heterogêneas ou imiscíveis, os constituintes cristalizam de forma independente. Em copolímeros anfifílicos cujos blocos são constituídos por polímeros semicristalinos, também é possível a cristalização independente dos blocos. Entretanto, essa cristalização pode ser severamente restringida pelo fato dos blocos estarem ligados covalentemente entre si, sendo esse efeito tão mais pronunciado quanto menor for a massa molar dos blocos e maior for a afinidade entre eles. Assim, em copolímeros anfifílicos em bloco, pode ocorrer a supressão parcial ou total da cristalinidade de fases distintas, levando a alterações na morfologia da fase cristalina e também da fase amorfa do material polimérico. 11
Copolímeros anfifílicos cujos blocos são passíveis de cristalização apresentam, portanto, uma morfologia complexa, determinada por fatores associados ou concorrentes, como, por exemplo: a magnitude das interações entre os blocos de natureza distinta (mensurada pelo parâmetro de Flory); as condições de cristalização, como o balanço entre a energia livre de cristalização e a energia livre superficial durante os processos de nucleação e
crescimento dos cristais poliméricos; as condições de processamento; a aditivação; além das características intrínsecas do polímero (massa molar, taticidade, arquitetura molecular, reticulação, etc.).
Copolímeros em aplicações biológicas
Devido às propriedades físico-químicas e mecânicas particulares dos materiais poliméricos, inúmeras são suas aplicações científicas e tecnológicas, como, por exemplo, nas indústrias automobilística, eletrônica, de bens de consumo, etc. Outra importante aplicação é na área biomédica, como em dispositivos poliméricos para entrega controlada de fármacos, em arcabouços temporários para a regeneração tecidual e em implantes. A aplicação dos materiais poliméricos em meios biológicos, contudo, é limitada por sua interação com o organismo vivo e por sua durabilidade, as quais estão associadas à
biocompatibilidade do artefato polimérico e a sua suscetibilidade a processos de degradação.
Biocompatibilidade é um termo amplamente utilizado na área de ciência dos
materiais, porém seu significado tem sido alterado com a evolução tecnológica dessa área. Tradicionalmente, a biocompatibilidade era relacionada a dispositivos implantáveis de longa duração no organismo, os quais eram constituídos por materiais pouco reativos ou inertes, como, por exemplo, metais resistentes à corrosão e polímeros resistentes à degradação. 12
Posteriormente, notou-se que a biocompatibilidade de um material não depende apenas de sua composição, mas também da resposta biológica provocada no tecido de implantação. Além disso, materiais biocompatíveis para novas aplicações passaram a ter que interagir especificamente com os tecidos ou apresentar degradação controlada, ao invés de se apresentarem como materiais inertes e duráveis. Assim, a biocompatibilidade foi redefinida como a capacidade de um material em gerar no organismo hospedeiro uma resposta biológica apropriada para cada situação específica. 12 A biocompatibilidade de um implante polimérico depende então de sua interação com o organismo e está intimamente relacionada à composição do material polimérico.
Os materiais poliméricos in vitro ou in vivo absorvem componentes solúveis, como água e sais minerais, e adsorvem proteínas em sua superfície. O intumescimento do material polimérico por componentes solúveis do nosso organismo leva à plastificação e,
com isso, aumenta a disponibilidade do material frente à degradação. A eficiência de absorção do fluido pelo polímero é determinada pelo balanço hidrofílico/hidrofóbico de suas cadeias. Além disso, a adsorção de proteínas na superfície do polímero permite o reconhecimento de elementos celulares específicos, que podem então aderir à superfície polimérica e iniciar respostas biológicas do sistema imunológico. A funcionalidade de um implante polimérico depende então da sua interação com o organismo e do processo de degradação. 2,13
Degradação refere-se a processos químicos que afetam as propriedades e,
consequentemente, a funcionalidade de um material. No caso específico de polímeros, os processos de degradação dependem da estrutura química macromolecular, do grau de cristalinidade e de reticulação, dos aditivos presentes e do processamento, além de dependerem também da aplicação e do ambiente ao qual está submetido o material. 14 Já a
biodegradação ocorre via processos biológicos, que podem ser promovidos por
microrganismos no ambiente ou por mecanismos de defesa do organismo, no caso de biomateriais implantados. 13
Materiais poliméricos biodegradáveis podem ser também biorreabsorvíveis, ou seja, podem ser biodegradados dentro do organismo onde são implantados. Assim, o
polímero biorreabsorvível ou seus produtos de degradação podem ser removidos pela
atividade celular em um ambiente biológico, evitando-se uma nova intervenção cirúrgica para a retirada do material implantado depois de desempenhada sua função. 13
Assim, no que diz respeito aos desafios trazidos pelo acúmulo de polímeros nos organismos vivos e por sua interação com tecidos hospedeiros, o projeto molecular dos polímeros (e copolímeros) biodegradáveis ou biorreabsorvíveis é uma questão crucial. A estrutura química dos copolímeros anfifílicos pode ser delineada de acordo com o balanço do caráter hidrofílico/hidrofóbico desejado para o material polimérico final. A escolha adequada dos precursores de distintas composições químicas permite o controle da hidrofilicidade dos segmentos poliméricos. Também as propriedades mecânicas e a suscetibilidade dos copolímeros em bloco frente à degradação podem ser delineadas de acordo com o balanço de flexibilidade/rigidez requerido. Para isso, a combinação de blocos poliméricos semicristalinos e/ou amorfos de distintas composições e hidrofilicidade, além de tamanhos e arquiteturas, permite a obtenção de copolímeros com propriedades mecânicas específicas a sua aplicação e com características de biodegradação bem controladas. 15
Polilactídeo
Poliésteres alifáticos com base em ácidos hidroxialcanos, ou poli(α-hidroxiácidos) (-O-CHR-CO-)n, como o poli(ácido lático) ou polilactídeo (PLA), a poli(ε-caprolactona) (PCL) e
o poli(ácido glicólico) (PGA), são importantes biomateriais sintéticos obtidos através da polimerização de α-hidroxiácidos (ácido lático, ácido glicólico) ou de seus dímeros cíclicos (lactídeo, glicolídio). Estes polímeros são biocompatíveis, aprovados pelo FDA (U. S. Food
and Drug Administration, agência norte-americana que regulamenta produtos para o uso
alimentício e farmacêutico), biodegradáveis por enzimas e por hidrólise das ligações ésteres sob condições fisiológicas e, no caso do PLA, há a formação de ácido lático, metabólito natural do organismo humano, no processo de biodegradação. 16
Esses poliésteres também apresentam baixa imunogenicidade, ou seja, não são tóxicos aos organismos vivos e não desencadeiam resposta inflamatória aguda após implantação. Além disso, o tempo de degradação é compatível com processos biológicos de regeneração; e suas propriedades mecânicas podem se adequar aos pré-requisitos de desempenho dos dispositivos biomédicos. Estas propriedades únicas têm alavancado seu uso em aplicações farmacêuticas e biomédicas como, por exemplo, suturas, implantes para fixação óssea, dispositivos cardiovasculares, implantes dentais, sistemas de entrega controlada de fármacos e estruturas para engenharia tecidual. 16
Dentre os poli(α-hidroxiácidos), destaca-se o polilactídeo (PLA), cuja estrutura química está representada na Figura I. 1. A unidade constituinte do PLA, o ácido lático (ácido 2-hidroxipropiônico), é um monômero oticamente ativo existente na forma dos enantiômeros L(+) e D(-) (ou S e R, respectivamente), e da mistura racêmica (D,L). O ácido L(+)-lático é naturalmente produzido pelos mamíferos, enquanto ambos enantiômeros são produzidos por bactérias. Os enantiômeros do ácido lático são em geral produzidos pela fermentação de açúcares provenientes de fontes renováveis: glucose, maltose, dextrose (do amido de milho ou batata), sacarose (da cana-de-açúcar ou beterraba), lactose (soro de leite), dentre outros. 17
Como o ácido lático existe nas formas dos isômeros ópticos L(+) e D(-), três formas do dímero cíclico lactídeo (a lactona 3,6-dimetil-1,4-dioxano-2,5-diona) podem ser obtidas: L,L-lactídeo (ou S,S), D,D-lactídeo (ou R,R) e a forma opticamente inativa D,L-lactídeo (R,S) ou meso-D,L-lactídeo (Figura I. 1). A mistura racêmica das formas L,L-D,L-lactídeo e
D,D-lactídeo (1:1) é chamada rac-lactídeo. O ácido L(+)-lático, o ácido D(-)-lático ou sua mistura podem ser polimerizados a oligômeros de PLA e em seguida esses oligômeros são despolimerizados a pressão reduzida, formando L,L-lactídeo, D,D-lactídeo, D,L-lactídeo ou uma mistura entre eles. 17
Figura I. 1: Estrutura química do D,D-lactídeo, L,L-lactídeo e da forma opticamente inativa L,D-lactídeo, e dos poliésteres isotáticos poli(L-lactídeo) (PLLA) e poli(D-lactídeo) (PDLA).
O PLA pode ser sintetizado através da policondensação de ácido láctico, rota sintética esta que requer longos tempos de reação a altas temperaturas e que leva à obtenção de polímeros de baixa massa molar e com uma ampla dispersidade a baixos rendimentos reacionais. PLA com alta massa molar pode ser obtido em condições controladas pela polimerização por abertura de anel do lactídeo na presença de catalisadores específicos, obtendo-se PLA com alta estereorregularidade, em curtos tempos de reação a condições brandas, e com propriedades físicas, térmicas e mecânicas superiores.
18,19
A polimerização por abertura de anel do L,L-lactídeo ou D,D-lactídeo com altos graus de pureza resulta nos poliésteres isotáticos poli(L-lactídeo) (PLLA) ou poli(D-lactídeo) (PDLA), respectivamente, que são materiais semicristalinos, termoplásticos, com grau de cristalinidade ao redor de 40%, temperatura de fusão de 175°C, temperatura de transição vítrea de 60°C e módulo de elasticidade de aproximadamente 3 GPa. Já a polimerização por abertura de anel do meso-lactídeo ou rac-lactídeo resulta em poliésteres atáticos poli(D,L-lactídeo) (PDLLA), que são amorfos, com temperatura de transição vítrea ao redor de 58°C e módulo de elasticidade de aproximadamente 2 GPa. 16
A reação de polimerização por abertura de anel é classificada como uma polimerização por crescimento em cadeia. A polimerização por abertura de anel do lactídeo pode ser realizada na ausência de solventes (bulk) ou em solução, via mecanismo iônico
(aniônico ou catiônico) ou de coordenação-inserção, dependendo do tipo de catalisador utilizado. Os catalisadores podem ser metais, sais, ácidos ou bases de Lewis e compostos organometálicos, sendo os últimos os mais eficientes, particularmente os haletos, óxidos, carboxilatos, alcóxidos e derivados alquílicos dos metais de transição estanho, zinco, bismuto e ferro. 20
O 2-etilexanoato de estanho [CH3(CH2)3CH(CH2CH3)CO2]2Sn (ou simplesmente
octanoato de estanho, Sn(Oct)2) é um catalisador eficiente na conversão de ésteres cíclicos,
ou seja, permite a completa conversão mesmo a baixas proporções catalisador/monômero. Além disso, a polimerização por abertura de anel do lactídeo pelo mecanismo de coordenação-inserção resulta em baixa racemização. 21 Sn(Oct)2 é um composto estável,
solúvel em solventes orgânicos e em lactídeo fundido e aprovado pela FDA. Quando aplicado como catalisador na reação de obtenção do polilactídeo, o Sn(Oct)2 reage inicialmente com
um álcool iniciador (ROH: álcool, hidroxiácido, H2O, macromolécula com grupos OH
terminais, etc.), formando alcóxido de estanho (Sn-OR), que é a espécie ativa à polimerização e que realiza um ataque nucleofílico à carbonila do monômero, clivando a ligação C-O do lactídeo. Assim, nesse mecanismo, o monômero assume momentaneamente o papel de um ligante, aumentando a eletrofilicidade da carbonila e a nucleofilicidade do grupo OR, levando a inserção do monômero à ligação Sn-OR (Figura I. 2). 22,23
Figura I. 2: I) Etapa de ativação do macroiniciador poliéter; II) mecanismo de coordenação-inserção para a polimerização por abertura de anel do L,L-lactídeo a partir do macroiniciador poli(óxido de etileno) (PEO) na presença do catalisador Sn(Oct)2 na síntese
Poli(óxido de etileno) e poli(óxido de propileno)
Poli(óxido de etileno) (PEO), também chamado poli(etileno glicol) (PEG) no caso de materiais com massas molares abaixo de 20.000 g mol-1, é um poliéter alifático amplamente empregado em formulações de cosméticos e fármacos. Apresenta a formula química HO-(CH2-CH2-O)n-H e pode ser sintetizado pela polimerização por abertura de anel
do óxido de etileno pelos mecanismos iônicos (aniônico ou catiônico) ou de coordenação-inserção, gerando PEO de massa molar controlada e baixa dispersidade (Ð ≈ 1.01). 24
PEG com massas molares acima de 400 g mol-1 são líquidos não voláteis, enquanto que PEG/PEO com massas molares acima de 2.000 g mol-1 são sólidos. Esse é um material altamente solúvel em água independente da massa molar e que apresenta em solução aquosa um comportamento termorresponsível do tipo LCST (lower critical solution
temperature, ou temperatura crítica mínima de solução) ao redor de 85°C. 25
PEO é também solúvel em vários solventes orgânicos e estável frente à oxidação, redução, degradação em meio ácido ou básico e por peróxido de hidrogênio, e, portanto, permite modificações de sua estrutura basicamente nas pontas de cadeia. Além disso, PEO apresenta baixa toxicidade intrínseca, é biocompatível, não-imunogênico, e os materiais com massa molar até 30.000 g mol-1 são excretados do organismo humano pelos rins. Essas características fazem do PEO um dos polímeros mais utilizados em aplicações médicas e farmacêuticas: na modificação de superfícies, no recobrimento de partículas, na conjugação com proteínas e peptídos, compondo copolímeros anfifílicos responsáveis pelo encapsulamento e entrega de fármacos, e etc. 25–27
Copolímeros de óxido de etileno e propileno (PEO-co-PPO) (Figura I. 3) estão disponíveis comercialmente, em geral são solúveis em água (depende da proporção entre os blocos) e, de acordo com sua arquitetura molecular, podem atuar como surfactantes macromoleculares não-iônicos, uma vez que são copolímeros anfifílicos, nos quais as unidades de óxido de etileno (EO) constituem a parte hidrofílica e as unidades de óxido de propileno (PO) constituem a parte hidrofóbica. 28,29
Variações no tipo de copolímero (aleatório, PEO-ran-PPO, ou em bloco, PEO-b-PPO), na arquitetura macromolecular (PEO-b-PPO-b-PEO, PPO-b-PEO-b-PEO-b-PPO), na composição (razão entre os blocos PEO/PPO) e na massa molar (dos blocos e do polímero) permitem a obtenção de diferentes materiais com propriedades variáveis, como, por exemplo,
hidrofilicidade e flexibilidade. Além disso, as propriedades de soluções aquosas de copolímeros PEO-co-PPO, como, por exemplo, viscosidade, tensão superficial, ponto de névoa em função da temperatura, formação de micelas e concentração micelar crítica, dependem de sua composição e arquitetura molecular. Copolímeros PEO-b-PPO-b-PEO, comercialmente conhecidos como Pluronic® ou Poloxamer®, por exemplo, constituem uma importante classe de surfactantes amplamente empregados na indústria cosmética e farmacêutica por suas propriedades como detergente, estabilizante de dispersões, espumante, emulsificante, lubrificante, etc. 28,30
Os copolímeros PEO-co-PPO do tipo bloco são sintetizados pela adição sequencial de óxido de propileno (PO) e óxido de etileno (EO) a um poli(óxido de etileno) de baixa massa molar, no caso dos copolímeros PEO-b-PPO-b-PEO; pela adição sequencial de EO e PO a um PPO de baixa massa molar, no caso dos copolímeros PPO-b-PEO-b-PPO; e pela adição conjunta de EO e PO a um dos oligômeros, no caso dos copolímeros PEO-ran-PPO. 31
Os poliéteres PEO-co-PPO dióis apresentam hidroxilas nas extremidades da cadeia, podendo ser utilizados como iniciadores da síntese de copolímeros anfifílicos em bloco do tipo A-b-B-b-A, sendo o bloco central B o próprio poliéter, de caráter hidrofílico; e os blocos A, adicionados às extremidades, os poliésteres de caráter hidrofóbico. Os blocos poliésteres podem ser formados por polimerização por abertura de anel de dímeros cíclicos precursores de poli(α-hidroxiácidos), como, por exemplo, a abertura do lactídeo formando os blocos A do tipo PLA. 32,33
Figura I. 3: Estrutura química dos poliéteres PEO e PPO e dos copolímeros em bloco PEO-b-PPO-b-PEO e PEO-b-PPO-b-PEO-b-PPO e aleatório PEO-ran-PPO.
Copolímeros anfífilicos formados pelos blocos PLA, PEO e PPO
Em aplicações biomédicas, a afinidade celular do material polimérico é dependente de suas propriedades superficiais, como: hidrofilicidade, composição química, distribuição de carga na superfície, etc.. A afinidade entre o PLA e as células humanas é baixa, devido à alta hidrofobicidade, o que dificulta a adesão de proteínas que atuam como sítios de reconhecimento celulares na superfície do material. Dentre as estratégias para melhorar a afinidade celular do PLA, destacam-se a funcionalização com substâncias biologicamente ativas, como aminoácidos; o preparo de blendas poliméricas; a aditivação; e a copolimerização com segmentos que permitam delinear o balanço hidrofílico/hidrofóbico superficial. 34
Também devido ao caráter hidrofóbico, a degradação hidrolítica do PLA pode ocorrer muito lentamente dentro dos organismos, inviabilizando seu uso em determinadas aplicações. A estratégia de copolimerização permite modular a hidrofilicidade, além do balanço flexível/rígido do material, com um possível impacto positivo sobre a taxa de degradação do material baseado em PLA. 35
Assim, copolímeros anfifílicos formados por segmentos PLA, que compreendem uma fase hidrofóbica, cristalina e rígida, combinados a segmentos hidrofílicos, amorfos e flexíveis, na mesma cadeia polimérica, podem apresentar propriedades adaptadas frente à aplicação pelo controle da proporção entre os segmentos de distintas propriedades. Materiais poliméricos sintéticos podem então ser fabricados a partir de PLA e seus copolímeros, e esses materiais mostram-se capazes de suportar o crescimento e a proliferação celular, bem como a degradação a uma taxa adequada, em aplicações biomédicas. 36
Dentre os segmentos hidrofílicos e flexíveis candidatos à copolimerização com o PLA, destacam-se o PEO e o PPO, e a incorporação de segmentos PEO e/ou PPO em PLA vem sendo explorada no sentido de modularem-se as propriedades físico-químicas e biológicas dos materiais, mantendo-se a biocompatibilidade.15 Os copolímeros anfifílicos que combinam blocos PLA, PEO e PPO vêm sendo reportados na literatura principalmente no preparo de nanopartículas para o encapsulamento de fármacos hidrofóbicos ou proteínas e de dispositivos sólidos que permitam a adesão celular para aplicações em engenharia tecidual, dentre outros exemplos. 15,37–42
A incorporação de blocos hidrofílicos do tipo PEO e PPO a polímeros hidrofóbicos biodegradáveis, como o PLA, leva a alterações das propriedades desses materiais, como a energia de superfície (medida indiretamente pela molhabilidade da superfície), o coeficiente de intumescimento, a taxa de degradação, as propriedades mecânicas, a adesão celular e, consequentemente, o desempenho do biomaterial. A proporção mássica ideal de PEO ou PPO incorporado será capaz de adequar o balanço hidrofílico/hidrofóbico da composição e, assim, as propriedades de interesse à aplicação final. 43
Por fim, copolímeros anfifílicos em bloco podem ser desenvolvidos com propriedades mecânicas únicas, dependendo da composição dos blocos, massa molar, adição de cargas e condições de processamento. PEO/PPO atuam como os segmentos flexíveis (temperatura de transição vítrea sub-ambiente) promovendo a tenacificação de segmentos rígidos de PLA (temperatura de transição vítrea acima da ambiente), tanto em blendas como em copolímeros em bloco que combinam PLA, PEO e PPO. 44
Nanocompósitos
De acordo com a IUPAC, compósitos são materiais multicomponentes que combinam múltiplas fases (não gasosas) em que pelo menos uma das fases é contínua. Nos
compósitos poliméricos, pelo menos um dos componentes é um polímero. 45
O prefixo “nano” refere-se a um fator de 10-9 unidades. Na área de materiais, refere-se às dimensões das partículas ou cristais na faixa de 10-9 unidades de metro. Nanomateriais são definidos atualmente como “qualquer forma de um material que é composto por partes funcionais discretas, muitas das quais têm uma ou mais dimensões na ordem de 100 nm ou menos”. Um material nanocristalino é aquele “constituído por cristais com uma ou mais dimensões na ordem de 100 nm”. E, por fim, um nanocompósito é um “compósito, no qual a maioria dos componentes da fase dispersa tem uma ou mais dimensões na ordem de 100 nm”. 46
Nanocompósitos poliméricos
Materiais poliméricos são amplamente utilizados devido a sua facilidade de produção e processamento, porém em geral apresentam módulo e resistência menores que metais e cerâmicas. Uma forma de melhorar suas propriedades mecânicas é reforçá-los empregando-se cargas de reforço, resultando em compósitos, cujas propriedades não
