Rituximabe:
Atualidades
Tamoxifeno - uma droga de muitas décadas
no4 | 2014vitória para os pacientes
com Linfoma B
O
ncOfarmaA importância de
compreender a
farmacovigilância
O anticorpo se liga com alta afinidade às células que expressam o antígeno CD20 (linfócitos B maduros nor-mais e neoplásicos), ativando o sistema complemento ou a imunidade celular dependente de anticorpos, determi-nando a apoptose dessas células e sensibilizando
linha-gens celulares quimiorresistentes.
De acordo com dados da Sociedade Ameri-cana de Câncer, existem 558.334 indiví-duos com diagnóstico de linfoma não
Hodgkin (LNH) neste momento nos Estados Unidos, e cerca de
69 mil novos casos novos de LNH foram diagnosticados até o final de 2013 no país. Durante os 25 anos que antecederam o desenvolvimento do rituximabe, nenhum avanço foi feito
no tratamento dessa neoplasia.
Nesse contexto de suma importância, a Dra. Amanda Bruder Rassi e o Dr. Jaqcues Tabacof conduziram uma re-visão sobre a molécula, suas aplicações e benefícios.
Ainda nessa esfera dos fármacos, os Drs. Sergio Lago e Leonardo Lago elaboraram um artigo sobre o já consa-grado tamoxifeno, uma droga sintetizada com a finalidade inicial de anticoncepção nos anos 1960. Na ocasião ele era conhecido como ICI 46.474. Nesse âmbito ele pode não ter atingido seus objetivos, contudo, quando comprovada a existência dos receptores hormonais, foi a oncologia que saiu ganhando um grande aliado.
Na seção Oncofarma, o Diretor de Farmácia do Grupo COI, Fabiano Pombo, discute sobre farmacovigilância e sua aplicação prática, principalmente considerando-se as centenas de medicamentos lançados constantemente, sejam eles inovadores sejam cópias.
Boa leitura! Os editores
Rituximabe:
Atualidades
Tamoxifeno - uma droga de muitas décadas no4 | 2014
vitória para os pacientes
com Linfoma B OncOfarma A importância de compreender a farmacovigilância
sumário
O
rituximabe
foi o primeiro anticorpo
monoclonal aprovado
para o câncer e o primeiro
agente único também aprovado
especificamente para a terapia do
linfoma. Ele foi desenvolvido em 1990, no
estado da Califórnia, e aprovado pela US Food
and Drug Administration (FDA) em julho de
1997. O fármaco constitui-se em molécula
quimérica entre as regiões constantes da
imunoglobulina humana IgG kappa e
as regiões variáveis anti-
-CD20 originárias
de murino.
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oncofarma
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atualização
atualidades
4
vitória para os
S
egundo dados da Sociedade Americana de Cân-cer, existem 558.334 pessoas com diagnóstico de linfoma não Hodgkin (LNH) neste momento nos Estados Unidos, e cerca de 69 mil novos casos novos de LNH foram diagnosticados até o final de 2013 no país1.Durante os 25 anos que antecederam o desenvolvimento do rituximabe, nenhum avanço foi feito no tratamento dessa neoplasia.
O rituximabe foi desenvolvido em 1990 na Califórnia e aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) em julho de 1997. Foi o primeiro anticorpo monoclonal aprovado para o câncer e o primeiro agente único
apro-Dra. Amanda Bruder Rassi
Hematologista e hemoterapeuta pela Universidade de São Paulo (USP), título de especialista pela Sociedade Brasileira de Hematologia e Hemoterapia
cRm-SP 136.227
Dr. Jacques Tabacof
médico hematologista, especialista em tratamento de leucemias e linfomas, trabalha nos hospitais Sírio-Libanês e albert Einstein, sócio-diretor do centro Paulista de oncologia cRm-SP 52.996
Rituximabe:
pacientes com
linfoma B
o rituximabe foi
desenvolvido em 1990
na califórnia e aprovado
pela US food and Drug
administration (fDa) em
julho de 1997. foi o primeiro
anticorpo monoclonal
aprovado para o câncer e
o primeiro agente único
aprovado especificamente
para a terapia do linfoma
5
vado especificamente para a terapia do linfoma. A dro-ga constitui-se em molécula quimérica entre as regiões constantes da imunoglobulina humana IgG kappa e as com regiões variáveis anti-CD20 originárias de murino2
(Figura 1). O anticorpo se liga com alta afinidade às cé-lulas que expressam o antígeno CD20 (linfócitos B ma-duros normais e neoplásicos), ativando o sistema comple-mento ou a imunidade celular dependente de anticorpos, determinando a apoptose dessas células3 e sensibilizando
linhagens celulares quimiorresistentes4.
O rituximabe é seguro. Os efeitos adversos mais comuns são infusionais – febre, cefaleia e calafrios – de graus 1 e 2 e ocorrem principalmente durante a primeira infusão (67% dos casos)5.
A droga tem a grande vantagem de poder ser reali-zada ambulatorialmente. Além disso, não afeta as re-servas medulares e, consequentemente, não dificulta a realização de possíveis quimioterapias concomitantes ou subsequentes, assim como não prejudica eventual trans-plante de medula óssea2.
Inicialmente aprovado para os linfomas B indolentes ou refratários, nos últimos 15 anos houve a ampliação de sua aprovação para outros subtipos de linfomas B. A seguir ilustraremos as principais conquistas feitas nos últimos 16 anos.
Linfoma folicular
Por muitos anos o tratamento-padrão para linfoma folicu-lar (LF) englobava quimioterapias sequenciais, com o ob-jetivo de atingir remissões e paliar sintomas. Nessa linha de tratamento, a sobrevida do LF se manteve estável durante décadas, variando entre incômodos oito e dez anos6,7.
Com o início das combinações entre rituximabe e qui-mioterapias, houve grandes avanços, incluindo altas taxas de resposta completa (RC) e sobrevida livre de eventos (SLE), além de resposta molecular em 50% dos casos8.
No LF, o rituximabe se mostrou especialmente eficaz por negativar a translocação (14;18), que está presente em 85% dos doentes e é responsável pela ativação do gene BCL-2, inibidor de apoptose. O esquema CHOP (ciclo-fosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona), sozi-nho, é incapaz de negativar essa mutação9.
Para abordar o tratamento do LF, é preciso ter em men-te que o manejo desses doenmen-tes é bastanmen-te diversificado, variando de acordo com o estadiamento do paciente e a presença ou não de sintomas. Doenças localizadas podem ser tratadas apenas com radioterapia local. Já em linfomas avançados, porém assintomáticos, e com performance status (PS) ruim, a conduta observacional, conhecida como watch
and wait, muitas vezes deve ser empregada. Todavia, para
todos os outros doentes que requerem terapia sistêmica, a associação do rituximabe tem mostrado grandes benefícios.
Para pacientes com doença avançada e sintomática, quatro publicações que datam de 2005 a 2008 realizaram a comparação de quimioterapia (QT) isolada versus R--quimioterapia (R-QT)10-13 (Figura 2). Foram avaliados
esquemas quimioterápicos diferentes, e em todos eles houve superioridade do braço R-QT sobre QT isolada quando avaliados em relação à resposta global (RG), à RC e à SLE. Entre eles, o de maior tempo de seguimento atualmente publicado (8,3 anos) demonstrou que esse ganho foi convertido em sobrevida global (SG) superior, principalmente nos grupos com índice de fator prognós-tico (IPI) de alto risco sem acometimento medular ou com dois ou mais sítios extranodais14. Não houve, nesses
oito anos de seguimento, aumento de incidência de neo-plasias secundárias no braço que recebeu R-QT.
Rituximabe:
Em pacientes com linfoma folicular avançado, assin-tomáticos, com baixa carga tumoral e bom PS, estudos recentes mostram benefício do uso do rituximabe em monoterapia com quatro doses semanais, seguidas ou não de manutenção a cada dois meses. Esse esquema, quando comparado à clássica conduta de watch and wait, mos-trou-se superior em adiar o tempo de início de QT, sem alterar, entretanto, a SG15-17.
Por fim, o papel do rituximabe no linfoma folicular também está bem definido com manutenção por dois anos em pacientes em primeira remissão, após terapia de resgate e naqueles que nunca haviam recebido
rituxima-be18-21. O principal estudo que embasa essa conduta é o
clássico estudo PRIMA (Primary Rituximab and
Main-tenance), que mostrou benefício de sobrevida livre de
pro-gressão (SLP) no braço de pacientes em primeira remis-são que recebiam rituximabe manutenção em relação ao grupo seguido de forma observacional, sem que houvesse, porém, ganho de SG. O ganho de SLP é de fundamental importância no contexto do LF, doença que sabidamente cursa com ciclos de remissão e recidiva e vem a necessitar de nova QT após um tempo médio de três anos.
Linfoma do manto
Apesar de não mostrar benefício equivalente ao visto nos casos de linfoma folicular e linfoma difuso de grandes células B (DGCB), o uso do rituximabe associado à QT também apresentou melhores taxas de resposta para o tra-tamento do linfoma do manto, incluindo SLP e SG22-25.
6 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 1 2 3 P = 0,076
Sobrevida global (anos)
Estimativ a Kaplan-Meier A 4 5 6 7 8 9 10 cHVP = i R-cHVP+i 1,00 0,75 0,25 0 10 20 30 oS (meses)
R-mcP: mediana não foi alcançada, 4 anos de sobrevida global, 87%
mcP: mediana não foi alcançada, 4 anos de sobrevida global, 74%
40 50 60 0,50
P = 0,0096
Distribuição de função de sobrevida
C B 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 meses de estudo R–cVP: mediana de 32 meses Valores P Log-rank
Sem estratificação por centro: P < 0,0001
com estratificação por centro: P < 0,0001 cVP: mediana de 15 meses Probabilidade de sobrevida livre de eventos 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
Variável murina liga-se ao CD20
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 1 2 3 4 anos UR-cHoP (217/223) cHoP (188/205) D
Figura 2. Os quatro estudos que definiram rituximabe associado à quimioterapia como terapia-padrão para o linfoma folicular. 2A: Follow up mais longo entre os quatro estudos, demonstrando ganho de SV após oitos anos para terapia R-CHVP + I (Foussard et al., 2013); 2B: Ganho de sobrevida livre de eventos no R-CVP (Marcus et al., 2005); 2C e 2D: Ganho de OS no braço R-MCP (Herold et al., 2007) e com RCHOP (Hiddemann et al., 2005), respectivamente. R: rituximabe; CHOP: ciclosfosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisora.; MCP: mitoxantrona, clorambucil e prednisona; CHVP-I: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona = interferon.
A monoterapia com rituximabe pode ser administrada excepcionalmente em alguns pacientes com baixa tole-rância a quimioterápicos, porém tem efeito modesto26,27.
Já a monoterapia com objetivo de manutenção tem de-monstrado resultados favoráveis em prolongar a resposta após a R-QT de indução28.
Linfoma difuso de grandes
células B
O DGCB é o subtipo mais comum, responsável por 30% a 40% dos casos de linfoma não Hodgkin29.
Para o uso do rituximabe nessa patologia, o primeiro es-tudo a se consagrar foi o do Grupo de Eses-tudos de Linfoma em Adultos (GELA)30, que demonstrou que o R-CHOP
apresentava resultados superiores de SG e SLP em relação ao CHOP em pacientes entre 60 e 80 anos e virgens de tra-tamento, independente da estratificação de risco. O segui-mento após sete anos confirmou ganho de SLP, SLE e SG31.
Estudos posteriores confirmaram o benefício do rituxi-mabe também para outros subgrupos. Um estudo popu-lacional canadense com pacientes de alto risco definiu be-nefício de SLE e SG com o uso de rituximabe para todos pacientes incluídos, independente de idade32, e o estudo
MINT (MabThera Internacional Trial), incluindo apenas pacientes jovens de baixo risco, também confirmou tal be-nefício, mesmo após seguimento de seis anos33,34. Assim,
definiu-se a associação R-QT como terapia inicial-pa-drão para todos os pacientes com linfoma DGCB. Não há evidência científica atual de benefício do rituximabe
como tratamento de manutenção nos pacientes com DGCB tratados inicialmente com R-QT35,36.
Outros linfomas agressivos
O benefício do rituximabe também está bem estabele-cido para outros linfomas B agressivos, CD20-positivos, como linfoma de Burkitt e DGCB primário de mediasti-no, associado ao esquema DA-EPOCH (dose ajustada – etoposídeo, prednisona, vincristina, ciclofosfamida e do-xorrubicina)37,38. Nas linfoproliferações pós-transplantes
(PTLD), o rituximabe em monoterapia tem sido utiliza-do conjuntamente à diminuição de drogas imunossupres-soras, atingindo índices de resposta de 70% e, em alguns estudos, prolongando a SG39.
Conclusão
Nos pacientes com linfoma que recebem rituximabe asso-ciado à QT, as melhoras nas taxas de respostas global, SG e SLP são ganhos incontestáveis. Considerando que grande parte dos pacientes com LNH é de idosos, a descoberta de uma droga capaz de melhorar a resposta à terapia-padrão prévia sem aumentar a toxicidade ao tratamento foi um marco para a onco-hematologia moderna1.
Infelizmente ainda não encontramos a terapia ideal para os linfomas não Hodgkin, mas as pesquisas clínicas seguem com o objetivo de atingir terapias cada vez mais seguras, efetivas e com menor prejuízo de qualidade de vida a nossos doentes (Tabela 1).
7
Tabela1. Tratamentos-padrões mundialmente aceitos para os principais linfomas não Hodgkin Linfoma DGcB → indução com R-cHoP
Linfoma folicular avançado sintomático → R-QT + R-manutenção de 2/2 meses por 2 anos
Linfoma folicular avançado assintomático → R monoterapia 4 doses semanais + ou – R-manutenção por 2 anos → Watch and wait
Linfoma do manto → R-QT + Tmo
→ R-QT + R-manutenção 2/2 meses por 2 anos (não candidatos a Tmo) Linfoma DGcB primário de mediastino → R-Da-EPocH
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10
A
nualmente, centenas de medicamentos são lan-çados no mercado. Esses medicamentos podem ser inovadores ou cópias de um medicamento já existente. Apesar desses medicamentos existirem para curar, prevenir ou simplesmente aliviar sintomas de muitas enfermidades, seu uso pode levar a reações indesejáveis1.Apesar de conhecermos bem os efeitos dos medicamen-tos mais antigos, eles ainda apresentam risco associado a seu uso, seja por efeitos adversos ainda não identificados, seja por algum desvio de qualidade da produção. Para os medicamentos novos, o risco de reações não conhecidas é ainda maior.
Ensaios pré-clínicos e clínicos muitas vezes não conseguem identificar todos eles. Isso porque o nú-mero de indivíduos submetidos a esses ensaios é in-finitamente menor do que a população que vai utili-zar determinado medicamento após o lançamento no mercado. Além das possíveis reações não conhecidas com o uso do medicamento novo, existe ainda uma grande variável quando o paciente faz uma terapia polimedicamentosa, associando o risco de interação entre medicamentos.
Para identificar essas reações e eventos não esperados, a farmacovigilância tem um papel fundamental2,3.
Farmacovigilância
Fabiano Pombo
farmacêutico industrial pela Universidade federal fluminense (Uff), pós-graduado em farmácia oncológica, mBa em Gestão Empresarial pela fundação Getulio Vargas (fGV), diretor de farmácia do Grupo coi11
Segundo a Agência de Vigilância Sanitária (Anvisa), a farmacovigilância é o trabalho de acompanhamento dos medicamentos que já estão no mercado, e essa relação en-tre efeito benéfico e deletério é um importante aspecto para a saúde pública de qualquer país, sendo a farmacovi-gilância uma atividade primordial1.
Por meio das ações definidas em uma política de farma-covigilância, a identificação precoce dos riscos associados ao uso dos mais diversos medicamentos possibilita a in-tervenção precoce em um problema, diminuindo signifi-cativamente a exposição da população a esse risco.
Além da farmacovigilância, cabe ressaltar mais duas ações de igual importância no processo de segurança da população quando se trata de saúde pública: a tecnovigi-lância e a hemovigitecnovigi-lância. Enquanto a farmacovigitecnovigi-lância trata dos aspectos relativos ao uso de medicamentos na fase pós-comercialização, a tecnovigilância e a hemovi-gilância tratam dos aspectos relativos a eventos adversos e queixas técnicas relacionados ao uso de produtos para a saúde (equipamentos, materiais, próteses, artigos médico--hospitalares e produtos para diagnóstico) e ao monito-ramento das reações transfusionais resultantes do uso de sangue e seus derivados, respectivamente1.
Para identificar todas as reações de produtos na fase após a comercialização, foi criada a Rede Sentinela, que funcio-na como uma rede de monitoramento desses produtos para o gerenciamento de risco à saúde, que atua conjuntamente com o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária.
As instituições de saúde, públicas e privadas, precisam estar inseridas nesse processo.
Atualmente a Agência Nacional de Saúde Suplemen-tar (ANS) recomenda que todos os prestadores de servi-ço à saúde sejam cadastrados no Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária (Notivisa). Hoje, certamente, a subnotificação é o maior problema na identificação des-sas reações. Uma política de gerenciamento dos efeitos e eventos relacionados ao uso de medicamentos e outros produtos para a saúde se faz primordial para o uso seguro.
Normalmente, as instituições de saúde modelam seus pro-cedimentos de identificação e notificação com base em uma notificação por escrito, em formulário próprio desenvolvido em cada instituição, não considerando a possibilidade da fal-ta de adesão da equipe de saúde, e essa falfal-ta de adesão muifal-tas vezes é motivada pela impossibilidade daquele profissional de identificar determinado evento como importante, ou ain-da pela sobrecarga de trabalho.
É necessário entendimento da instituição do que representa ter uma farmacovigilância ativa dentro de um conceito transdisciplinar e da importância do ato de no-tificar para que esse processo possa agregar segurança ao paciente, ao profissional e à própria indústria2,3.
A ideia central na criação de um serviço de farmacovi-gilância realmente eficaz está na capacidade de identificar possíveis eventos e na metodologia de investigação criada.
Constatamos em nosso serviço que a identificação dos eventos foi mais significante a partir do momento em que o serviço de farmácia passou a fazer buscas ati-vas desses eventos. Com isso, passamos a identificar si-tuações de eventos esperados que estavam acometendo um percentual maior da população do que se esperava. Isso também possibilitou a identificação de reações co-muns a determinado grupo de pacientes em uso de uma mesma medicação. Muitas dessas reações eram identifi-cadas pela equipe de saúde e registradas em prontuário, mas raramente eram identificadas como um caso para a investigação de farmacovigilância. Essa falha é comum, já que o profissional de saúde que está com o paciente está monitorando um indivíduo que geralmente não é estatisticamente representativo.
atualmente a agência nacional de Saúde
Suplementar (anS) recomenda que todos
os prestadores de serviço à saúde sejam
cadastrados no Sistema de notificações
em Vigilância Sanitária (notivisa)
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Essa busca ativa nos prontuários possibilitou que o número de reações identificadas passasse de 0,4% para 1,9% (aumento de quase cinco vezes) em comparação ao número de tratamentos realizados. Esse índice foi ain-da maior quando passaram a buscar pacientes que por inúmeras razões não retornaram à unidade, por exem-plo, pacientes que foram internados ou terminaram o tratamento. Nesse caso, 2,3% dos tratamentos geraram notificações que levaram a processos de investigação de farmacovigilância. Com esse modelo, aumentamos seis vezes o número de notificações.
Dessas reações identificadas, após os processos de in-vestigação, 9,3% foram notificadas à Anvisa, por intermé-dio da Notivisa, e ao laboratório fabricante.
Estratificando o número das notificações, encon-tramos 83,6% referentes a reações de graus 3* ou 4*, 12,7% referentes a reações com o uso de medicamen-tos com menos de cinco anos de comercialização e 3,7% por reações adversas a medicamentos (RAM) não descritas em bula.
Como esse processo ainda é pouco difundido no Bra-sil, acredita-se que o número de notificações ainda esteja bem abaixo da realidade, mas iniciativas concretas come-çam a surgir em pequenas e grandes instituições voltadas ao tratamento de pacientes oncológicos.
Como descrito, temos um percentual importante de reações relacionadas a produtos com menos de cinco anos de comercialização que devem ser notificadas inde-pendente do grau*. Considerando que uma das áreas de maior desenvolvimento de novas drogas é a oncologia, podemos esperar que muitos produtos novos estejam no mercado nos próximos anos e com isso um aumento sig-nificativo para esse tipo de notificação.
Referências
1. agência nacional de vigilância Sanitária. Pós-comercialização Pós-Uso / farmacovigilância. Disponível em: <http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/ anvisa/posuso/farmacovigilancia/>. acesso em: 1nov 2013.
2. agência nacional de Vigilância Sanitária (Brasil). Resolução – RDc nº. 220, de 21 de setembro de 2004. Regulamento Técnico de funcionamento dos Serviços de Terapia antineoplásica. Diário oficial da União nº. 184, de 23 de setembro de 2004, seção 1, página 72.
3. agência nacional de Vigilância Sanitária (Brasil). Resolução – RDc nº. 67, de 08 de outubro de 2007. Dispõe sobre Boas Práticas de manipulação de Preparações magistrais e oficinais para Uso Humano em farmácias. Diário oficial da União de 09 de outubro de 2007, seção 1.
* Graduação segundo CTCAE 4.0 (Common
Termino-logy Criteria for Adverse Events). Notificação por tipo
83% 13% 4% Reações graus 3 e 4 menos de 5 anos de comercialização Ram sem descrição em bula 2,5% 2,0% 1,5% 1,0% 0,5% 0,0% média antes da busca ativa média após da busca ativa
Número de notificações farmacovigilância
média após busca ativa com inclusão de pacientes que não retornaram à unidade
13 13
I
nicialmente conhecido como ICI 46.474, o tamoxife-no foi uma droga sintetizada com a finalidade de an-ticoncepção nos anos 1960, época da liberação sexu-al. O mercado era promissor, mas o produto revelou-se de má qualidade para tal. No entanto, graças aos trabalhos de Jenssem E., ficou comprovada a existência dos receptores hormonais, e a oncologia ganhou um grande aliado: o ta-moxifeno (Tam). É uma das poucas drogas que vêm atra-vessando décadas de bons serviços sem nunca ter caído em desuso. Foi aprovado pela US Food and Drug Administra-tion (FDA)1 apenas em 1977 para tratamento paliativo,ini-cialmente, embora já fosse reconhecido como antineoplásico desde 1971. Seu interesse foi renovado, atualmente, com a divulgação dos estudos aTTom (Adjuvant Tamoxifen
Treat-ment Offer More?) e ATLAS (Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter), que analisaram cerca de 20 mil mulheres e
demonstraram resultados superiores com uso contínuo por dez anos, contra os cinco tradicionalmente empregados.
No início, houve várias tentativas para definir o tempo ideal de uso: um, dois, três ou cinco anos, tendo o último apresentado os melhores resultados. A redução do câncer em mama contralateral (de acordo com publicação do res-peitável EBCTCG [Early Breast Cancer Trialists’
Collabo-rative Group], em 1995) foi de 13% em um ano; de 26%
em dois anos e de 47% em mulheres que usaram o Tam por cinco anos. Como em toda droga, os paraefeitos acompa-nham a ação terapêutica. Assim, especialmente no início, o grande vilão era (e persiste de forma mais atenuada) a indução de câncer de endométrio, em que a droga age como agonista; aos cinco anos de seguimento, ocorre em menos de 2% dos casos. Na verdade, a dose ideal inicial não era suficientemente conhecida, e algumas pacientes, naquela época, recebiam 40 mg/dia, sabidamente o dobro da dose necessária. Tinha-se, também, a ideia de que os
Sergio Lago
cRm-RS 6.061
oncologista do centro de oncologia do Hospital moinhos de Vento – Porto alegre, chefe do Serviço de oncologia clínica da Pontifícia Universidade católica do Rio Grande do Sul (PUc-RS)
Tamoxifeno
TAMOXIFENO (®Nolvadex) – SERM
comuns • tromboembolias • hot flashes • corrimento vaginal • cefaleia • labilidade emocional • desconforto pélvico • dor torácica • dispneia • fraqueza • parestesia facial • problemas oculares • vertigens • deficit cognitivo • sexualidade raros
outros tumores • Diminui o risco de osteoporose
Uma droga de muitas décadas
Leonardo Lago
cRm-RS 30.073
oncologista do Serviço de oncologia da PUc-RS
tumores induzidos pela droga fossem menos agressivos, o que, mais tarde, se comprovou não ser uma informação correta. O receio era tanto que nos primeiros trabalhos, desenvolvidos no Instituto Nazionale Per Lo Studio e La Cura dei Tumori em Milano (Itália), somente mulheres histerectomizadas eram aceitas. São muitos os paraefeitos conhecidos. Mesmo considerando os de maior importância – eventos cardiovasculares, câncer de endométrio e eventos tromboembólicos –, o saldo é positivo. Há substancial re-dução da mortalidade por câncer contralateral e eventos cardiovasculares apesar do moderado aumento por câncer de endométrio e episódios tromboembólicos. Isso ocorre em diferentes magnitudes em todas as faixas etárias.
Em 1998, Fisher publicou um trabalho histórico, o NSABP P13 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project)
mostrando que pacientes de alto risco para câncer de mama obtiveram redução de 49% da incidência em seguimento de quase seis anos. Foram 13.388 mulheres incluídas; 6.707 no grupo placebo e 6.681 no grupo Tam. O risco para câncer de endométrio (grupo Tam) aumentou em 2,53 vezes.
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Destaca-se a sexualidade como um paraefeito pouco valorizado. A perda da libido, especialmente nas jovens e perimenopáusicas, é um efeito seríssimo que deve ser for-temente considerado na indicação terapêutica adjuvante, particularmente. Por vezes, em troca de um percentual mínimo (ou inexistente), torna-se desastrosa a qualidade de vida da paciente. Com uso por dez anos, esse problema deve se prolongar!
O estudo multinacional ATLAS4 avaliou, entre 1996 e
2005, 12.894 mulheres, após o término de cinco anos de Tam adjuvante, que foram randomizadas entre suspensão do tratamento no quinto ano (n: 6.440) ou continuar por mais cinco anos (n: 6.454), totalizando dez anos de tera-pia. Os resultados evidenciaram que em mulheres com doença RE+, houve redução absoluta de cerca de 3% a 4% tanto em recorrência quanto em mortalidade especí-fica por câncer de mama quando se usa a terapia por dez anos. Entretanto, houve aumento absoluto na incidência de câncer de endométrio em cerca de 1,5% e de 0,2% na mortalidade por essa neoplasia quando comparado à terapia de cinco anos.
O estudo aTTom5, contribuição britânica ao ATLAS,
avaliou, entre 1991 e 2005, 6.953 mulheres em dois braços: Tam adjuvante por cinco anos ou continuar por mais cinco. Apenas 2.755 mulheres tinham seu recep-tor hormonal positivo, o que, na opinião dos aurecep-tores, pode subestimar os resultados encontrados. Como con-clusão do estudo, encontra-se redução de recorrência com o uso de dez anos (RR) de 0,99 durante os anos 5-6 (95% CI 0,86-1,15); 0,84 (0,73-0,95) durante os anos 7-9 e 0,75 (0,66-0,86) após. Da mesma forma, houve redução na mortalidade por câncer de mama: RR de 1,03 (0,84-1,27) entre os anos 5-9 e de 0,77 (0,64-0,92) após. Quanto ao risco de câncer de endo-métrio, por outro lado, encontra-se taxa de risco (RR) de 2,20 (1,31-2,34; p < 0,0001) com aumento absoluto na mortalidade de 0,5% (p = 0,02) nas pacientes com tratamento prolongado.
Quando analisados conjuntamente, os resultados dos estudos aTTom e ATLAS reiteram a redução ab-soluta de recorrência em cerca de 3%, principalmente
a partir do sétimo ano após randomização a favor do tratamento prolongado. Com relação à mortalidade por câncer de mama, a redução absoluta repete os 3% a favor do tratamento de dez anos. Entretanto, quan-do se analisa por períoquan-dos, o risco é reduziquan-do em até 25% a partir dos dez anos da randomização. A sobre-vida global também recebe incremento em cerca de 16% nesse mesmo período.
Uma das críticas aos estudos é que apenas 9% das pacientes incluídas no ATLAS e não especificadas no aTTom eram pré-menopáusicas, isto é, essa pequena fração é a que realmente se beneficiaria do uso prolon-gado do tamoxifeno, uma vez que as pós-menopáusicas poderiam se beneficiar de inibidor da aromatase em sequência6, conforme já demonstrado em estudos
pré-vios com resultados semelhantes aos apresentados aqui. Enfim, renova-se o interesse por uma antiga e excelente droga que pode apresentar resultados ainda superiores.
Referências
1. Jaiyesimi ia, Buzdar aV, Decker Da, Hortobaqyi Gn. Use of tamoxifen for breast cancer: twenty-eight years later. J clin oncol. 1995;13:513-29.
2. Ragaz J, coldman a. Survival impact of adjuvant tamoxifen on competing causes of mortality in breast cancer survivors, with analysis of mortality from contralateral breast cancer, cardiovascular events, endometrial cancer and thromboembolic episodes. J clin oncol. 1998;16(6):2018-24.
3. fisher B, constantino JP, Wickerham DL, Redmond cK, Kavanah m, cronin Wm, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the national Surgical adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J natl cancer inst. 1998;90(18):1371-88.
4. Davies c, Pan H, Godwin J, Gray R, arriagada R, Raina V, et al.; adjuvant Tamoxifen: Longer against Shorter (aTLaS) collaborative Group. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: aTLaS, a randomised trial. Lancet. 2013;381(9869):805-16.
5. Gray RG, Rea D, Handley K, et al. aTTom (adjuvant Tamoxifen Treatment — offer more?) aSco 2013. J clin oncol. 2013;31(Suppl):abstract 5.
6. Goss PE, ingle Jn, martino S, Robert nJ, muss HB, Piccart mJ, et al. a randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. n Engl J med. 2003;349:1793-802.
