Monitoramento & Controle do Processo Magistral

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Monitoramento

&

Controle

do Processo Magistral

Monitoramento

&

Controle

do Processo Magistral

Construindo e garantindo a qualidade do

medicamento individualizado

Anderson de Oliveira Ferreira, MSc.

O que é qualidade (farmacêutica) ?

“ The suitability of either a drug substance or drug

product for its intended use. This term includes

such attributes as identity, strength, and purity.”

ICH Q8

O que é qualidade ?

Paciente

(ou representante) Produto alvo Perfil de qualidade

Qualidade

Requerimentos = necessidade ou expectativa

Aceitabilidade / baixo risco de reprovação / atributos clínicos desejados

(WHO, 2008)

Especificação geral de qualidade para

medicamento individualizado (USP <795>)

“Exceto indicado apropriadamente de outra forma,

preparações magistrais são preparadas para

assegurar que cada preparação contenha não

menos que 90% e não mais que 110% da

quantidade rotulada e teoricamente calculada de

ingrediente ativo por unidade de peso ou volume e

não menos que 90% e não mais que 110% do peso

ou volume teoricamente calculado por unidade de

preparação”.

(USP- 33 Chapter 795)

Principais fontes de não conformidade

Variação (“uma fonte de não conformidades”)

Erros (“a maior fonte de não conformidades”)

Complexidade (“causa raiz da variação e dos erros”)

(HINCKLEY, 2003)

O Erro

“Não se pode definir erro sem também definir conhecimento; qualquer hipótese sobre um se apoia inteiramente sobre o

outro.” Sócrates “Erro, logo existo

.”

Santo Agostinho

“Estar errado é acreditar que algo é verdadeiro quando é falso-ou, de modo inverso, acreditar que é falso quando é

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O Erro

“É quase impossível evitar o tom de estar maravilhosamente certo.” John Updike “Enfurece-me estar errado quando sei que estou certo.” Molìere (1622-1673)

“O erro é uma janela para a natureza humana normal – para a mente

imaginativ a, as faculdades ilimitadas, a alma extravagante.”

Benjamin Franklin

Porque cometemos erros?

“Multitarefas” = esquecimento.

Nem sempre vemos o que vemos!

Ignoramos detalhes e lemos de forma superficial.

Raramente temos dúvidas.

Excesso de autoconfiança.

.

(HALLINAN, 2009)

API s passíveis de adulteração ou troca

Exemplo: Vitamina B2 X Coenzima Q 10 Descrição Solubilidade Ponto de

fusão Coenzima Q 10 (cardiotônico, R$ 10500,0 o quilogram a) Pó cristalino amarelo a alaranjado . Praticamente insolúvel em água, pouco solúvel em etanol e em metanol, facilmente solúvel em clorofórmio. em torno de 48oC. Vitamina B2 (suplemento alimentar, R$ 70,00 o quilograma) Pó cristalino amarelo ou amarelo alaranjado . Muito pouco solúvel em água, praticamente insolúvel em álcool e em éter. em torno de 280ºC com decomp osição.

APIs passíveis de troca

Exemplo: Itraconazol pellets X Omeprazol pellets

APIs passíveis de troca por grafia

semelhante

Exemplo: Cloridrato de Sertralina X Cloridrato de Sibutramina

Identificação por Espectrofotometria de Absorção no Ultravioleta Cápsulas de Cloridrato de Sertralina 50 mg

MEDIC XXXX/05 0 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 200 220 240 260 280 300 320 340 Comprimento de Onda / nm Ab so rv ân

cia Abs. (M edic XXXX/05 14,9mcg/mL) Abs. (Clor. Sibutramina 15,12 mcg/mL) Abs. (Clor. Sertralina 15,09 mcg/mL)

Dicas para prevenir erros:

Simplificar processos complexos;

Implementar checklist;

Uso de tecnologia à prova de erros (ex.software com leitor de

barra na pesagem);

Uso da cor como forma de distinção (ex. corantes em

diluídos);

Não negligenciar as informações do certificado de análise*.

Não punir erros não intencionais (aprender com os erros!);

Premiar sugestões e implementações de medidas à prova de

erro;

Fortalecer o ensinamento e aplicação destas técnicas.

“Humildade e pessimismo previnem o erro!”

(ZOLNER, 2009)

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Tecnologias “mistake-proofing”:

Pesagem: checagem qualitativa

Pesagem: checagem quantitativa

Fracionamento/Suprimento interno: checagem qualitativa

Como garantir a qualidade do

medicamento individualizado ?

Garantia da Qualidade

Adequar ao propósito.

“Fazer certo na primeira vez”.

“Conjunto de atividades com o propósito

de estabelecer a confiança que os

requerimentos de qualidade serão

atendidos”.

ISO

Variáveis que impactam na qualidade de uma

preparação farmacêutica

Visualizando o

Sistema da Qualidade na Farmácia

Emb alage_m rotula_gem M an ip u lç âo Instalaç ões Equipam entos Insu mos Lab.C_Q S.Q.

O modelo tradicional de CQ desenvolvido para

operações de fabricação de larga

escala não são claramente adequados para adoção

(4)

Tendências atuais na Indústria Farmacêutica

ICH: QbD (“Quality by Design”)

FDA: PAT (“Process Analysis

Technology”)

Skip Lot Testing

Quality by Design (QbD)

“Quality can not be tested into

products; it has to be built in by design”.

(ICH -IQ8 (R2), 2009)

QbD : elementos

Definição do perfil de qualidade do produto alvo.

Design e desenvolvimento do produto e processo de

preparação.

Identificação de atributos de qualidade críticos, parâmetros

dos processo e fontes de variabilidade.

Controlar o processo de preparação para sempre resultar

em qualidade consistente.

1- Design do

processo 2-Verificação do processo 3-Monitoramento do processo

Direcionamento:

Organização: definição de responsabilidade.

Instalações e ambiente de manipulação.

Documentação: POPs (manter atualizado!)

Equipamentos: instalação, performance e operação.

Pessoal (staff ): seleção, treinamento e monitoramento.

Material ( mp.):qualidade, especificação clara e correta.

Processo: análise, descrição e monitoramento.

Programa de Garantia da Qualidade (PGQ)

Processo (definição)

“Conjunto de causas que provoca um ou mais

efeitos”.

(CAMPOS, 2004)

• Causas: matérias-primas, equipamentos, medidas, infra-estrutura, mão-de-obra, método ou técnica.

• Efeitos: produto ou serviço em conformidade ou não com o desejado (especificado).

Assegurando a qualidade através do

monitoramento do processo !

Análise e controle do processo

(itens de controle)

.

Padronizar para controlar.

Identificar pontos críticos e estabelecer indicadores

(itens de verificação).

“Não existe controle sem padronização”. (JURAN) “Um processo é controlado por meio de seus efeitos”!

(CAMPOS, 2004)

“Poucas causas são vitais (pontos críticos) e muitas são triviais”.

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Diagrama de Ishikawa – correlação causa-efeito na

farmácia

Produto conforme ou Produto não conforme Medida Pessoal Método/técnica Ambiente Equipamentos Matéria-prima Fornecedores Fracionamento interno Suprimento Instalações Temperatura/UR Luminosidade Conservação Manutenção Instalação Regime de trabalho Motivação Saúde Capacitação Desempenho Operação Instrumento Condições locais Verificação Calibração POP Instrução InformaçãoTécnica Regulatória

Causas – itens de verificação

Efeito – item de controle

Ética

Ciclo PDCA

-Definição dos

itens de controle. -Definição dos POPs. -Definir diretriz. -Treinamento -Execução das tarefas. -Verificação dos itens de controle (CQ). -Medidas corretivas em caso de não conformidade. -Manter procedimentos atuais em conformidade (CAMPOS, 2004)

Escrever o programa de garantia da qualidade e de CQ,

usando o modelo de verificação do processo.

Determinar quais processos seriam bons candidatos para

iniciar o programa.

Escrever os POPs para os processos determinados.

Treinamento (conforme o estabelecido no POP).

Manipular um formulação utilizando o POP.

Analisar o produto final para verificar a qualidade.

Reavaliar amostralmente e periodicamente as preparações

produzidas no processo.

Documentar e arquivar os resultados de todas as análises para

futura referência.

Implementação da Garantia da Qualidade

na Farmácia baseado no monitoramento do

processo

VENDA PRODUÇÃO Receita médica ou Pedido Necessidade de compra AQUISIÇÃO FORNECEDORES Qualificação Matérias-primas e Insumos Recebimento Fracionamento Distribuição Armazenamento Envase Dissolução / Dispersão/ Mistura CLIENTES CLIENTES Trituração/ Tamisação\mistura Envase (pó) Encapsulação Produto Acabado ATENDIMENTO FARMACÊUTICO Diluição Diluição FORMAS MOLDADAS SÓLIDOS FUSÃO Dispersão Dissolução Moldagem Conferência Conferência Conferência CONTROLE DE DISPOSITIVOS E EQUIPAMENTOS DE MEDIÇÃO E MONITORAMENTO MEDIÇÃO E MONITORAMENTO ARMAZENAMENTO E PRESERVAÇÃO IDENTIFICAÇÃO E RASTREABILIDADE INSPEÇÃO E MONITORAMENTO EM MATERIAS-PRIMAS E EMBALAGENS

Pesagem Pesagem Pesagem

INSPEÇÃO E MONITORAMENTO EM PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS E ACABADOS CONTROLE DE NÃO CONFORMIDADES E RECLAMAÇÃO DE CLIENTES SEMI-SOLIDOS E LÍQUIDOS AVALIAÇÃO TECNICA ANALISE CRITICA PELA DIREÇÃO DISPENSAÇÃO Embalagem / rotulagem Embalagem /

rotulagem Embalagem / rotulagem

ESTÉREIS Sair MONITORAMENTO E TREINAMENTO DO STAFF Suprimento interno

Pontos a serem analisados: Receita médica:

• Caligrafia legível e compreensível para evitar ambigüidades • A quantidade a ser manipulada

• Identificação da substância ativa, concentração, dosagem, forma farmacêutica, quantidade, respectivas unidades e posologia; • Local e data de emissão

• Identificação do paciente, carimbo e assinatura do médico prescritor; • Ausência de rasuras ou outros pontos que podem indicar adulteração Pedido verbal:

• Aceito somente para produtos oficinais ou de venda livre

Produtos controlada pela Portaria 344/98 e SBTIs:

• Observar as regras de dispensação

• Utilizar os carimbos de identificação do comprador e o carimbo de identificação do fornecedor, preenchendo todos os campos aplicáveis

SEMI-SÓLIDOS

• Peso/volume • pH • Teor dos ativos * • Cor • Cristalinidade/ Limpidez • Textura – superficie • Textura – espalhamento • Aparência e Sensorial • Observação física • Controle microbiológico* • Estabilidade física • Volume de sedimentação • Uniformidade e Viscosidade FORMAS MOLDADAS • Peso • Densidade • Teor dos ativos* • Cor • Transparência • Textura – superficie • Aparência • Sensorial • Peso médio • Dureza • Ponto de fusão • Dissolução • Observação física • Controle microbiológico* • Estabilidade física SÓLIDOS Cápsulas • Teor* • Peso médio • Uniformidade de conteúdo* • Características organolépticas • Desintegração* • Dissolução* Comprimidos

• idem anterior + determinação da dureza *análise terceirizada ESTÉREIS • Oftálmicos • Teor* • Teste de esterilidade* • Inspeção física Injetáveis • Teor* • Teste de esterilidade* • Inspeção física

• Endotoxinas bacterianas (pirogênios*)

DILUIÇÕES

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Pontos a serem analisados:

• O farmacêutico inspeciona criticamente a receita e o pedido, conforme os preceitos técnicos, científicos e regulamentares e, se aprovados carimba o visto e coloca sua rubrica, finalizando o processo envia os registros ao setor de produção implicado

• Se não aprovado o farmacêutico esclarece a dúvida com o cliente ou com o profissional prescritor, relatando a situação e sugerindo as mudanças. Havendo alteração da receita médica, o farmacêutico deverá carimbar na mesma o texto para alteração, finalizando o processo envia os registros ao setor de produção implicado.

• Se a ordem de manipulação está devidamente preenchida, assinada com letra legível e à caneta;

• Requisição x a ordem de manipulação x receita;

• a quantidade de cápsulas ou comprimidos dentro do pote, podendo ser manualmente ou utilizando o contador;

• Se há deformação nas extremidades das cápsulas

• Aparência das cápsulas (limpeza, amolecimento, quebra, pintas e manchas);

• Se o tamanho da cápsula é o mesmo anotado na ordem de manipulação e/ou no rótulo de fundo do pote;

• Cor da cápsula utilizada;

• Rótulo (nome do paciente, uso , número da requisição, descrição da fórmula, quantidade de cápsulas, nome do médico, data de validade) x receita e/ou pedido avulso de fórmulas;

• Se são necessários rótulos de advertência (ex.: retinóides, substâncias controladas pela Portaria 344/98)

• Rótulos e etiqueta de fundo na embalagem devidamente preenchido inclusive com o visto do conferente.

QUALIFICAÇÃO DE FORNECEDORES

• Para integrar-se à relação dos fornecedores qualificados é necessário os

seguintes documentos: • Alvará de funcionamento,

• AFE (Autorização de Funcionamento de Empresa) • AE (Autorização Especial p/ Portaria 344/98).

• Compromisso formal do exato atendimento às especificações estabelecidas pelo farmacêutico; e da apresentação dos certificados de análises de cada lote fornecido comprovando as especificações estabelecidas e acordadas.

• Classificados conforme os seguintes critérios:

• Instalações

• Atendimento às Boas Práticas de Fabricação ou Distribuição de Insumos. • Histórico de conformidade no fornecimento (ausência de devoluções) • Atendimento: cortesia + facilidade de comunicação

• Flexibilidade na negociação • Eficácia na resolução dos problemas

• Condições de recebimento: fracionamento e embalagem adequados

MODELO DE FICHA DE ESPECIFICAÇÃO DE MATÉRIA-PRIMA

nO

Nome (DCB, DCI, INCI)

Sinonímia Forma química

(sal, éster, etc) Fórmula química Peso molecular Uso □ tópico □ oral □ injetável □...

No. CAS Fator equivalência ou de correção Grau de pureza e aplicação

□ Alimentício □ FCC □ Cosmético, □ Farmacêutico □ USP, □FB , □ EP □ BP □ ... □ Analítico □ P.A. □ HPLC □ SG □ A.C.S □ CP □ Técnico Fornecedores qualificados

Descrição: (classe terapêutica, grupo farmacológico, uso) Características organolépticas: (aspecto físico, cor, odor, sabor) Solubilidade

Ensaios (parâmetros de aceitabilidade)

pH Faixa de fusão Densidade Viscosidade Teor Limites microbianos

Índice de refração

Granulometria Cinzas Resíduo de Incineração Água ou Perda por

secagem

Limite de metais pesados

Outros Outros Outros Outros Outros Outros

Observações

Condições de conservação (faixa de temperatura, embalagem, etc) Referência: (farmacopéia ou compêndios consultados)

Farmacêutico responsável: Data de elaboração .../.../...

1-14

Cálculo do fator de correção

Fc =

100 (100 - U%) xT%

T% = teor em termos percentuais da substância seca. U% = umidade percentual (água de absorção ou cristalização ).

2-14

Cálculo do fator de correção

EXEMPLO:

Levotiroxina sódica (C15H10I4NNaO4xH2O) (considerar a monoidratada) PM (anidra) = 798,85

PM da H2O = 18

Especialidade de referência: teor expresso em termos de levotiroxina sódica anidra.

Perda por secagem (esp.≤11%) = 7,69% Doseamento (base seca) (esp.97-103%)= 98,8%

Calcular o fator de correção : ...

(7)

Cálculo do fator de correção

EXEMPLO:

Liotironina sódica (T3) (C15H11I3NNaO4) PM=672,96 Liotironina (base) (C15H12I3NO4) PM = 650,96

Especialidade de referência: teor expresso em termos de liotironina base.

Perda por secagem (esp. ≤ 4,0%) = 3,0% Doseamento (base seca) (esp.95-101%) = 96%

4-14

Cálculo do fator de correção

EXEMPLO:

Cianocobalamina –vit.B12(C63H88CoN14O14P) PM=1355,37

Perda por secagem (esp. ≤ 12%) = 8,0% Doseamento (base seca) (esp.96-100,5%) = 98%

5-14

Cálculo do fator de correção

EXEMPLO:

Metotrexato(C20H22N14O8O5) PM=454,44

Água (K.F.)(esp. ≤ 12%) = 10%

Doseamento (base anidra) (esp.98-102%) = 99% Especificação de teor produto acabado = 90-110%

6-14

Cálculo do fator de correção

EXEMPLO:

Cloridrato de Hidroxizine (C21H27ClN2O2.2HCl) PM=447,83

Perda por secagem (vácuo) (esp. ≤ 5%))= 3% Doseamento (subst. seca) (esp.98-100,5%) = 98%

Especificação de teor produto acabado = 90-110% C21H27ClN2O2.2HCl

7-14

Cálculo do fator de correção

EXEMPLO:

Hiclato de doxiciclina (C22H24N2O8.HCl)2. C2H6O.H2O PM=447,83 Doxiciclina base anidra (C22H24N2O8) PM=444,44

Água(KF) (esp.. 1,4-2,8%)= 2%

Doseamento (esp.800-920 mcg C22H24N2O5) = 900mcg

Especificação de teor produto acabado = 90-120% C22H24N2O5 Calcular o fator de correção : ...

8-14

Cálculo do fator de correção

EXEMPLO:

Licopeno 10%

Perda por secagem = 3%

(8)

Cálculo do Fator de Equivalência

A B

FEq = Eqg do sal

FEq = PM do sal

Eqg da base PM da base

Eqg = equivalente grama

Fórmula B somente para moléculas monovalentes

10-14

Exemplo de cálculo

Sulfato de salbutamol Salbutamol base (C13H21NO3 ): PM = 239,31 Eqg = 239,31 Sulfato de salbutamol (C13H21NO3)2H2SO4 : PM = 576,71 Eqg = 576,71 / 2 (valência 2) = 288,35

A molécula de Sulfato de Salbutamol contém 2 moléculas de salbutamol base. FEq = 288,35 ≅ 1,20

239,31

11-14

Exemplo de cálculo

Atorvastatina cálcica triidratada

Atorvastatina base (C33H34FN2O5 ): PM = 558,64 Eqg = 558,64

Atorvastatina cálcica triidratada (C33H34FN2O5)2Ca•3H2O : PM = 1209,42

Eqg = 1209,42 / 2 (valência 2) = 604,71

A molécula de atorvastatina cálcica triidratada contém 2 moléculas de atorvastatina base.

FEq = 604,71 = 1,08 (fator de equivalência em relação à base anidra). 558,64

12-14

VALÊNCIA DE ALGUNS ÍONS (monoatômicos e poliatômicos)

1+

Cobre (Cu+), Hidrogênio (H+), Lítio

(Li+_{), Potássio (K}+_{), Rubidio (Rb+),}

Prata (Ag+), Sódio (Na+).

2+

Bário (Ba2+), Cadmio(Cd2+),

Cálcio (Ca2+_{), Cobato(II)(Co}2+_),

Cobre(II) (Cu 2+), Ferro(II)ou íon

ferroso(Fe++_{), Chumbo(II) (Pb}2+_),

Magnésio (Mg2+_{), Manganês(II)}

(Mn 2+), Zinco (Zn 2+)

3+

Alumínio (Al 3+), Bismuto (III)

(Bi3+_{), Cério (III) (Ce}3+_),

Cromo(III) (Cr3+),

Ferro (III) ou Íon férrico (Fe3+).

4+ Germânio(IV) (Ge 4+), Chumbo (IV) (Pb 4+_), Silício(IV) (Si 4+), Estanho (IV) (Sn 4+), Zircônio(IV) (Zr 4+₎ 1

-Brometo (Br-), Cloreto (Cl-), Fluoreto

(F-_{), Iodeto (I}-_).

2

-Óxido (O2-), Seleneto (Se2-),

Sulfeto (S2-_). 3 -Nitreto (N3+), Fosfeto (P 3+) 4 -Carboneto (C4-) 1+ Amônio (NH4+) ... ... ... 1 -Acetato (C2H3O2-), Azido (N3-), Benzoato (C7H5O2-), Bicarbonato

(HCO3-), Bromato (BrO3-), Clorato

(ClO3-), Cianeto (CN -), Formato

(CHO2-), Fosfato (HPO4-) Gluconato

(C6H11O7 -), Hidróxido (OH -_),

Hipoclorito (ClO-), Iodato (IO3-),

Lactato (C3H5O3-), Nitrato (NO3-),

Perclorato (ClO4-), Periodato (IO4-),

Permanganato (MnO4-), Peroxiborato

(BO3-), Tiocianato (SCN -_{), Vanadato}

(VO3-)

2

-Carbonato (CO32-), Cromato

(CrO42-), Dicromato (Cr2O72-),

Fosfato (H2PO42-),Molibdato

(MoO42-), Oxalato (C2O42-),

Peróxido (O22-), Selenato (SeO4

2-_{), Selenito (SeO}

32-),

Silicato(SiO32-), Sulfato(SO42-) ,

Sulfito (SO32-), Tartarato

(C4H4O62- ), Tetraborato (B4O7 2-), Tiossulfato (S2O32-), Tungstato (WO42-) 3 -Arsenato (AsO33-), Citrato (C6H5O73-), Hexacianoferrato (III) (Fe(CN)63-), Fosfato (PO43-) 4-Hexacianoferrato(II) (Fe(CN)64-), Pirofosfato (P4O74-) 13-14

O conhecimento da valência é essencial para a

realização dos cálculos!

Não esquecer a valência combinada!

Exercício:

- Qual a valência dos íons nos seguintes sais:

a) Al

₂

(CO

₃

)

₃

(Carbonato de alumínio);

b) Li

₂

(CO

₃

) (Carbonato de lítio);

c) K

₃

C

₆

H

₅

O

₇

.H

₂

O (Citrato de potássio monoidratado).

14-14

EQUIPAMENTOS PARA PRODUÇÃO

• Balanças • pHmetros • Termômetros • Vidrarias volumétricas • Encapsuladeiras* • Estufas • Autoclaves MONITORAMENTO AMBIENTAL • Umidade • Temperatura • Contagem microbiológica • Contagem de partículas • Limpeza e Sanitização EQUIPAMENTOS PARA CONTROLE AMBIENTAL • Termohigrômetros • Sistema de exaustão • Sistema de ar-condicionado • Fluxo laminar

INSTALAÇÃO, DESEMPENHO, OPERAÇÃO, AFERIÇÃO, CALIBRAÇÃO, MANUTENÇAO CORRETIVAS E PREVENTIVAS EQUIPAMENTOS ANALÍTICOS DIVERSOS • Ponto de fusão • Vidrarias volumétricas • Refratômetros • Viscosímetros • pHmetros

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REGISTROS DE LOTES • Matérias primas • Embalagens • Produtos acabados

• Atenção nos fracionados e no suprimento do estoque de laboratório!

REGISTROS DE NÃO CONFORMIDADES • Produtos acabados

• Embalagens • Matérias primas

REGISTROS DE RECLAMAÇÃO DE CLIENTES • Produtos acabados

• Embalagens • Atendimento

REGISTROS DE AUDITORIAS INTERNAS • Relatórios de Auditorias Internas • Registros de Ações de Melhorias

ENTRADAS

• Resultados das auditorias internas • Analise das não conformidades • Analise das reclamações de clientes SAIDAS

• Ações de melhorias • Evolução do sistema

ENTREGA DE FÓRMULAS

• O atendente leva em consideração o seguinte:

• Se a formulação contém substâncias que são controladas pela Portaria 344, estará localizada em armário próprio.

• Se a formulação necessita ser conservada em geladeira, estará localizada no refrigerador.

• Se a formulação não está enquadrada nos casos citados acima, estará localizada diretamente na prateleira ou escaninho da loja.

• De posse do medicamento o atendente faz a conferência e análise crítica, comparando se os dados contidos no(s) rótulo(s), na(s) receita(s) e na requisição são correspondentes aos do cliente.

• Após a conferência, o atendente embala a(s) fórmula(s) juntamente com a receita e entrega imediatamente nas mãos do cliente devidamente identificado.

ATENDIMENTO FARMACÊUTICO

• O farmacêutico deve esclarecer as dúvidas dos clientes, devendo fornecer toda a informação necessária para o uso correto, seguro e eficaz dos medicamentos de acordo com as necessidades individuais do usuário. • Além da informação oral, as orientações prestadas pelo

farmacêutico podem ser reforçadas por escrito ou com material de apoio adequado.

• De acordo com a avaliação farmacêutica e com o consentimento prévio do profissional prescritor, alguns pacientes poderão ser monitorados quanto à eficiência da terapia medicamentosa através do serviço de atenção farmacêutica a fim de garantir a eficácia do tratamento farmacoterapêutico proposto pelo médico; devendo o farmacêutico documentar todo o serviço prestado por meio informatizado em programa específico. • Atendimento diferenciado para pacientes que fazem uso

dos medicamentos que envolvam maiores riscos (ex. SBITs e de maior potência).

• Requisição x a ordem de manipulação x receita; • Quantidade (peso, volume ou unidades); • Forma farmacêutica solicitada na receita; • Embalagem utilizada;

• Aparência e características organolépticas da formulação (sinais de instabilidade, heterogeneidade, ou de contaminação cruzada); • Com ou sem essência;

• Rótulo (nome do paciente, uso, descrição da fórmula, quantidade, nome do médico, data de validade) x receita

• Rótulos e rótulo de fundo na embalagem devidamente preenchidos; • Necessidade de conservação em geladeira;

(10)

• Requisição x a ordem de manipulação x receita; • Quantidade (peso e unidades);

• Forma farmacêutica solicitada na receita; • Embalagem utilizada;

• Aparência e características organolépticas da formulação (sinais de instabilidade, heterogeneidade, ou de contaminação cruzada); • Com ou sem flavorizantes (bastões, pastilhas);

• Rótulo (nome do paciente, uso, descrição da fórmula, quantidade, nome do médico, data de validade) x receita

• Rótulos e rótulo de fundo na embalagem devidamente preenchidos; • Necessidade de conservação em geladeira;

• Necessidade de rótulos de advertência (ex.: produtos controlados pela Portaria 344/98)

MATÉRIAS-PRIMAS: Pontos a serem analisados:

• Especificação • Identificação*

• Pureza (química e/ou microbiológica)* • Teor * ENSAIOS: • Características organolépticas • pH • Faixa de fusão • Densidade • Viscosidade • Teor* • Limites microbianos* • Índice de refração • Granulometria • Cinzas* • Resíduo de incineração* • Água (KF) / Perda por secagem* • Limite de metais pesados* • etc EMBALAGENS • Controle microbiológico* • Vedação • Defeitos • Análise físico-química* CAPSULAS • Umidade* • Desintegração • Controle microbiológico* * Análises terceirizadas.

ÁGUA: ABASTECIMENTO, TUBULAÇÕES E RESERVATÓRIOS E ÁGUA PURIFICADA Pontos a serem analisados:

• Controle fisico-químico * • Controle microbiológico * ESTÉREIS LEVIGAÇÃO TRITURAÇÃO MISTURA Dispersão Esterilização Conferência Inspeção visual Envase Pesagem Dissolução Por calor Por filtração Embalagem / rotulagem A m b ie n te A ss ép ti co DILUIÇÕES

•Teor determinado periodicamente

:

Diluições

Faixas de diluições sugeridas conforme faixa posológica

Faixa posológica Diluição sugerida Fator de correção

Até 0,1mg 1:1000 1000

De 0,1 a 1mg 1:100 100

De 1 a 10mg 1:10 10

Pontos a serem considerados

Seleção

Treinamento

Monitoramento do cumprimento das

responsabilidades descritas

Avaliação periódica para assegurar a

qualificação para o desempenho das tarefas

inerentes.

(11)

Pontos a serem considerados

Integridade da embalagem.

Conformidade com o declarado na NF.

Conformidade com pedido.

Conformidade com especificação solicitada.

Checagem de peso/volume, prazo de validade,

compatibilidade com o material de embalagem

utilizado.

Envio de certificado de análise, FISPQ

Checar necessidade de conservação especial.

Armazenamento / Fracionamento / Distribuição /

Suprimento interno

Condição ambiental ideal (UR, T, luminosidade)?

Embalagem apropriada?

Identificação apropriada (rastreabilidade, distinção

de APIs c/ risco potencial) ?

Fracionar 1 substância por vez!

Conferência (ex. checagem com leitor de código

de barras) / CQ (testes básicos comprobatórios)

Calibração / Ajuste e verificação (Inmetro)

Instalação correta?

Performance: balança apresenta linearidade e funcionamento

adequado para trabalho na faixa de peso designada pelo

fabricante?

A balança apresenta sensibilidade para a medida de

grandezas requisitadas?

X = 100 x sensibilidade da balança

erro permissível (%)

Pesador acumula atividades extras?

Conferência dos ingredientes a serem pesados

(ex. leitor de código de barras).

Dupla-checagem

Conferência final com o peso teórico.

Pesagem

1-3

Formas Farmacêuticas Sólidas:

Pesagem

• PESAGEM

– Balança: Leitura no display

Último dígito é

algarismo duvidoso !!!

2-3

Pesagem

• Cápsulas Duras: Cálculos para pesagem

- Compensação de perdas: extra de 5 a 10%; - Considerar fatores de equivalência e/ou de correção.

(USP Pharmacists’ Pharmacopeia 2nd ed, 2008-2009).

3-3

Cálculo da perda (cápsulas) (Ferreira, 2011) P%= 100 - PCP x 100 PIFAs+ Pexc+ Pcv

MISTURA

Mistura:

Operação farmacêutica;

Característica: homogeneidade.

Fatores que interferem na mistura

Densidade;

Tamanho e forma das partículas;

Proporção dos diferentes componentes.

(12)

MISTURA

• Mistura de pequenas quantidades

– Espatulação

– Trituração (Gral & Pistilo)

2-7

MISTURA

• Mistura de maiores quantidades:

misturadores de corpo móvel

Misturador cúbico Misturador em V

3-7

:

MISTURA

• Mistura por diluição geométrica

– Proporções diferentes dos componentes;

– Fármacos potentes;

– Baixa dose posológica;

– Maior precisão;

– Maior segurança.

4-7

MISTURA

Manipulação de Cápsulas

PROCESSO IDEAL

Pesagem dos IFAs Trituração Encapsulação Tamisação Pesagem/medida diluente Tamisação Mistura 5-7

UDU

(Uniformidade de conteúdo)

Certificado de Análise – Número: MEDIC XXXX/05

Insumo: Cápsulas de Tetraciclina (cloridrato) – 250 mg. Lote: XXXXXX. Cliente: XXXXX Categoria: Antibacteriano. Fabricação: XXXXXX. Validade: XXXXXX. Quantidade de amostra: 40 cápsulas. Embalagem: XXXXXX.

Análise Físico-química

Ensaio Especificação Resultado Peso médio

(conteúdo) Deve atender às especificações descritas.

307,11 mg. (C.V. = 5,00%).

Identificação Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta. De acordo. Cápsula 01 – 123,35%. Cápsula 02 – 98,88%. Cápsula 03 – 123,84%. Cápsula 04 – 103,77%. Cápsula 05 – 121,50%. Cápsula 06 – 103,56%. Cápsula 07 – 94,06%. Cápsula 08 – 122,80%. Cápsula 09 – 89,66%. Cápsula 10 – 106,42%. Uniformidade de doses unitárias (uniformidade de conteúdo)

O produto passa o teste se a quantidade de fármaco em 9 das 10 unidades testadas para a uniformidade de conteúdo estiver situada entre 85,0% e 115,0% do valor declarado e nenhuma unidade estiver fora da faixa de 75,0% a 125,0% do valor declarado e o CV de 10 unidades testadas for menor ou igual a 6,0%.

Não conforme. (C.V. = 12,01%).

Teor (médio) De 95,0% a 105,0% do valor rotulado. 103,90%.

Observação

Fator de equivalência: 1,00.

Referência bibliográfica

British Pharmacopoeia 1993, Vol. II, p. 1125.

Parecer

Observou-se uma considerável heterogeneidade quanto à distribuição de princípio ativo no interior das cápsulas. Com base nisso realizou-se o ensaio de uniformidade de conteúdo. A amostra analisada não atende à especificação para o ensaio de uniformidade de doses unitárias pelo método uniformidade de conteúdo.

Não Conformidade de Uniformidade de Conteúdo Cápsulas de Tetraciclina (cloridrato) 250 mg

MEDIC XXXX/06 65,00 75,00 85,00 95,00 105,00 115,00 125,00 135,00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Uni dade Test ada

Pot ência Individual Limit e Externo Inf erior Limit e Int erno Inferior Pot ência Média Esperada Limit e Int erno Superior Limit e Externo Superior

6-7

UDU (Uniformidade de conteúdo)

É possível fazer a coisa certa!!!

Conformidade de Uniformidade de Doses Unitárias (Uniformidade de Conteúdo) Cápsulas de Tiratricol 700 mcg Teor Médio = 100,29% - C.V. = 4,32% 65,00 80,00 95,00 110,00 125,00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Unidade Testada Po tê nc ia /% Potência Individual Limite Externo Inferior Limite Interno Inferior Potência Média Esperada Limite Interno Superior Limite Externo Superior

(13)

A pirâmide do conhecimento

CONHECIMENTO CORRELATIVO

O que está correlacionado a o que?

“CONHECIMENTO CAUSAL

O que “causa” o que? CONHECIMENTO MECANÍSTICO Como? CONHECIMENTO DESCRITIVO: O que? N ec es si da de d e su pe rv is ão r eg ul at ór ia C on he cim en to b as ea do e m d ec is õe s Situação desejada Primeiro princípio Porque?

Referências:

1.ZOLNER, W.J. Higher Quality Compounding. America’s Pharmacist. Feb.2007.p.12-18. 2.ZOLNER, W.J. A Process Verification Model for Quality Assurance in a Compounding Pharmacy.

International Journal of Compounding Pharmacy, V.12, No.3, p.247-251, 2008.

3.ZOLNER, W.J. Designing a Quality-Control Potency Testing Program for a Compounding

Pharmacy. International Journal of Compounding Pharmacy, V.13, No.5, p.412-418, 2009.

4.HINCKLEY, C.M. Make no mistake – errors can be controlled. Quality and Safety in Health Care 2003; 12:359-365.

5.YU, L.X. Pharmaceutical Quality by Design: Product and Process Development, Understanding,

and Control. Pharmaceutical Research, Vol.25, No.4, 2008. p.781-791.

6.FERREIRA, A.O. & BRANDÃO, M. Guia Prático da Farmácia Magistral. 4ª ed. Vol.2. São Paulo: Pharmabooks, 2011.p.235-259.

7.HALLINAN, J.F. Why We Make Mistakes: How We Look Without Seeing, Forget Things in Seconds,

and are All Pretty Sure that We are Way Above Average. New York, NY: Broadway Books; 2009:

1-34.

8.Guidance for Industry PAT: A Framework for Innovative Pharmaceutical Manufacturing and Quality

Assurance. Docket No.2003D-0380. (U.S. Department of Health and Human Services. U.S. Food and

Drug Administration Website.) September 2004. Available at: www.fda.gov/cder/guidance/6419fnl.htm.

Acessado: 02/02/2011.

9.CAMPOS, V.C. TQC Controle da Qualidade Total (no estilo japonês)/ Vicente Falconi Campos. Nova Lima – MG: Tecnologia e Serviços Ltda., 2004. 256 p.

10. ICH Q8 Guidance for Industry Q8(R2) Pharmaceutical Development 2009.