Estudo da Regiosseletividade da Reação de Barbier de aldeídos com haletos alílicos substituídos mediada por estanho

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(1)UFPE. UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO Centro de Ciências Exatas e da Natureza Departamento de Química Fundamental Programa de Pós-Graduação em Química. Dissertação de Mestrado. Estudo da Regiosseletividade da Reação de Barbier de Aldeídos com Haletos Alílicos Substituídos Mediada por Estanho. Dimas José da Paz Lima. Recife-PE Brasil Junho / 2005.

(2) UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E DA NATUREZA DEPARTAMENTO DE QUÍMICA FUNDAMENTAL PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA. Estudo da Regiosseletividade da Reação de Barbier de Aldeídos com Haletos Alílicos Substituídos Mediada por Estanho Dimas José da Paz Lima Dissertação. apresentada. ao. Programa de Pós-Graduação em Química da UFPE como parte dos requisitos para a obtenção do título de Mestre em Química. Orientadora: Profa. Dra. Ivani Malvestiti. *Bolsista CAPES/CNPq. Recife-PE Brasil Junho / 2005.

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(4) Quando chamado a responsabilidades no setor científico, superar limitações e preconceitos, sem perder a simplicidade e a modéstia. Não há sabedoria real sem humildade vivida.. Waldo Vieira.

(5) Em memória de voinha Ayres Lima.

(6) Dedico este trabalho a minha linda sobrinha Diana Lívia.

(7) Agradecimentos A Deus, pelo dom da vida. Aos meus queridos pais, Dirson e Socorro, os quais amo muito, pelo constante incentivo e apoio durante toda minha vida, Avó Maria e todos meus familiares que torcem por mim, A Deysinha e Dayaninha e de uma forma muito carinhosa a Neia por sempre cuidar de mim como se fosse uma segunda mãe, As amigas: Alda, Hilda, Lizandra e Bia, A Ivani, minha sincera gratidão, por mais de cinco anos de convivência, pela forma prazerosa e contagiante com que passa seus conhecimentos, estando sempre disponível a ajudar no que for possível, a ela dedico toda minha admiração, Ao professor Fernando Hallwass, pela importante contribuição que enriquece este trabalho, Ao professor Lothar W. Bieber, pelas idéias, sugestões neste trabalho, Ao professor Ricardo Longo, pela realização dos estudos computacionais, Ao professor Paulo H Menezes, pela co-orientação e pelos ensinamentos na área de química orgânica, A Ricardo e Ana Paula, pelas idéias, sugestões e delicadeza em fazer a revisão deste trabalho, Aos funcionários do DQF, em especial Eliete, seu Lúcio, Bio, Ricardo, Maurílio e Patrícia. Aos amigos colegas da Pós-graduação: Roberta, Andréa (amiga), Idália, Ayron, Juliana (Julix), Juliana Alves, Wagner, Débora, Mari, Gilmara, Robson, Clésia, Ana Carolina, Victor, Aderivaldo, Clésio, João, Sidney e Shalon. A Válber, Rosanne e Patrícia (Zinha), pela amizade e momentos de descontração, Aos companheiros de Laboratório: Ricardo, Ana Paula, Margarete, Kelly, Beth, Natália, Patrícia (Zinha), Ruth, Caio, André, Jorge e Marieta, A Capes, pelo suporte financeiro, A todos aqueles que não foram citados aqui, um agradecimento muito especial..

(8) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Sumário Resumo .................................................................................................................................. 3 Abstract ................................................................................................................................. 5 Lista de Esquema.................................................................................................................. 7 Lista de Figuras .................................................................................................................... 9 Lista de Espectros............................................................................................................... 10 Lista de Tabelas .................................................................................................................. 13 Lista de Abreviaturas......................................................................................................... 14 Capítulo 1 ............................................................................................................................ 16 Introdução ........................................................................................................................... 17 1.1 Reações de adição a carbonila mediadas por metais ou sais metálicos. ........................... 17 1.2 Ressonância Magnética nuclear de compostos de estanho................................................ 37 1.3 Objetivos ................................................................................................................................ 40. Capítulo 2 ............................................................................................................................ 41 Resultados e Discussões...................................................................................................... 42 2.1 Reações de Alilação............................................................................................................... 42 2.1.1 Reação com 4-bromocrotonato de etila............................................................................ 45 2.1.2 Reação com brometo de crotila ........................................................................................ 56 2.1.3 Reação com brometo de alila ............................................................................................ 68 2.2 Reação de formação de alilestananas.................................................................................. 72. Capítulo 3 ............................................................................................................................ 87 Experimental....................................................................................................................... 88 3.1 Geral....................................................................................................................................... 88 3.2 Reação de 4-bromocrotonato de etila com benzaldeído .................................................... 89 3.3 Reação de 4-bromocrotonato de etila com 3-metoxi-benzaldeído, heptanal, hidrocinamaldeído, cinamaldeído e 3-formil-cromona. .......................................................... 91 3.4 Reação de brometo de crotila com benzaldeído ................................................................. 95 3.5 Reações de brometo de alila com benzaldeído, 3-metoxi-benzaldeído, cinamaldeído, heptanal e 3-formil-cromona. .................................................................................................... 98 3.6 Preparação do tetralilestanho (44) .................................................................................... 102 3.7 Preparação do dibrometo de dialilestanho (42) ............................................................... 103 3.8 Preparação do brometo de trialilestanho (43) e dibrometo de dialilestanho (42) ......... 103 3.9 Preparação das espécies alilestananas usando Sn granulado ......................................... 104. 1.

(9) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. 3.10 Formação das espécies brometo de trialilestanho (43), dibrometo de dialilestanho (42) e tribrometo de alilestanho (45) a partir da espécie tetralilestanho (44). ............................ 104 3.11 Formação das espécies cloreto de trialilestanho, dicloreto de dialilestanho e tricloreto de monoalilestanho a partir da espécie tetralilestanho (44).................................................. 104 3.12 Procedimento experimental para a síntese do alil-fenil-sulfeto (37) ............................ 106 3.13 Procedimento experimental para a síntese de alil-fenil-sulfona (38)............................ 106 3.14 Procedimento experimental para a síntese de 3-bromo-1-fenilsulfonil-1-propeno (39) .................................................................................................................................................... 107. Capítulo 4 .......................................................................................................................... 108 Conclusões ......................................................................................................................... 109 Perspectivas....................................................................................................................... 111 Capítulo 5 .......................................................................................................................... 113 Referências Bibliográficas ............................................................................................... 114 Apêndice ............................................................................................................................ 120. 2.

(10) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Resumo Este trabalho descreve as tentativas de otimização da reação tipo Barbier com 4bromocrotonato de etila e brometo de crotila com aldeídos mediada por estanho em meio aquoso e orgânico, visando a formação do regioisômero α. Diversas condições experimentais foram testadas, sendo avaliada o efeito do solvente, tempo de reação, pH do meio reacional e uso de aditivos. Os resultados obtidos na reação de 4-bromocrotonato de etila com aldeídos aromáticos e alifáticos mediada por Sn na presença de CeCl3.7H2O em meio aquoso levou a formação regioespecífica do aduto α em rendimentos de moderados. Onde para a reação do 4-bromocrotonato de etila com benzaldeído foi observada a formação do (E) 5-hidroxi-5fenilpent-2-enoato de etila em 45% de rendimento. Na reação de 4-bromocrotonato de etila com aldeídos α,β-insaturados foram observados a formação regioespecífica do aduto γ em rendimentos moderados como uma mistura dos diastereoisômeros syn/anti na proporção de 1:1. Sendo para a reação do 4-bromocrotonato de etila com cinamaldeído a formação do (E)-3-hidroxi-5-fenil-2-vinilpent-4-enoato de etila com 35% de rendimento. Quanto à reação de brometo de crotila com benzaldeído em meio aquoso foi observado somente o aduto γ o 2-metil-1-fenilbut-3-en-1-ol em bons rendimentos. Em contrapartida, a regiosseletividade em meio orgânico foi bastante influenciada pelos solventes e aditivos utilizados. Por exemplo, em acetonitrila ou dioxano foi observada uma mistura de regio- e diastereoisômeros, cuja proporção variou com o tempo reacional. Estudos mais detalhados desta reação através do acompanhamento por RMN 1H da reação em diversos intervalos de tempo mostraram a formação do aduto α o (E,Z)-1-fenil3-penten-1-ol em poucos minutos de reação. Enquanto que o aduto γ foi formado em intervalos de tempo maiores e com diferentes diastereosseletividade. A mesma reação também foi analisada diretamente do sistema reacional sem o tratamento prévio das alíquotas. A análise destas alíquotas em diversos intervalos indicaram a necessidade de aditivos ácidos, para levar a formação dos adutos. A reação também foi testada em metanol ou dimetilsulfóxido, nestas reações não foram necessários aditivos ácidos, pois foi observada somente a formação do aduto γ como uma mistura na proporção 1:1 dos isômeros syn/anti. Estudo via RMN 1H e RMN 119Sn, visando determinar as espécies organoestanho geradas durante as reações, foram iniciados para a reação de brometo de alila com estanho metálico em meio aquoso. Os resultados obtidos, após extração com CDCl3, em diferentes intervalos tempos revelaram a formação inicial da espécie tetralilestanho e com o passar do tempo esta espécie sofre uma possível reação de despropocionamento gerando as espécies brometo de trialilestanho e dibrometo de dialilestanho. Após 12 horas de reação apenas a espécie dibrometo de dialilestanho foi observada. Experimento 2D EXSY foi realizado com uma amostra contendo a mistura das espécies tetralilestanho, brometo de trialilestanho e propeno, sendo observado sinais de cruzamento entre as espécies tetralilestanho e brometo de trialilestanho, entre tetralilestanho e propeno, indicando assim um despropocionamento entre estas espécies. Outro ponto importante na formação das espécies é o pH do meio reacional, onde foi observado com 12 horas de reação em água destilada pH ≅ 1 apenas a espécie dibrometo 3.

(11) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. de dialilestanho. No entanto, quando a reação foi realizada em pH ≅ 12 ou em uma solução tampão com pH ≅ 7 apenas a espécie tetralilestanho foi observada. A partir da adição de HBr(aq) a uma solução de tetralilestanho em CDCl3 foi possível obter as seguintes espécies: brometo de trialilestanho, dibrometo de dialilestanho, tribrometo de alilestanho e propeno. A adição de HCl(aq) ao tetralilestanho permitiu obter apenas duas espécies: cloreto de trialilestanho e dicloreto de dialilestanho. A reação de brometo de alila e estanho também foi investigada em D2O, sendo observado em diferentes intervalos de tempo apenas duas espécies organoestanho, o dibrometo de e uma nova espécie, que após extração com CDCl3, apresentou sinais de RMN de 1H e 119Sn consistente com a espécie brometo de trialilestanho.. 4.

(12) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Abstract The aqueous tin mediated reaction of aromatic and aliphatic aldehydes with ethyl 4bromocrotonate in the presence of CeCl3.7H2O led exclusively to the α adduct in moderated yields. The best was obtained with the reaction of benzaldehyde and ethyl 4bromocrotonate which led to the (E) 5-hidroxi-5-phenyl-pent-2-enoic acid ethyl ester in 45% yield. On the other hand, when the reaction of ethyl 4-bromocrotonate with α,βunsaturated was performed only the γ adduct was obtained as 1:1 mixture of syn/anti in moderated yields. For example, in the reaction of cinnamaldehyde with ethyl 4bromocrotonate led to the 5-Hydroxy-7-phenyl-hepta-2,6-dienoic acid ethyl ester in 35% yield. The regioselectivity was also investigated for the tin mediated reaction of benzaldehyde and crotyl bromide in aqueous and organic media. In aqueous medium it was observed only the γ adduct the 2-methyl-1-phenyl-but-3-en-1-ol in good yields and 1:1 syn/anti diastereoselectivity. In organic medium the regioselectivity was influenced by the solvent and the presence of additives. When the reaction was performed in acetonitrile or dioxane a mixture of the regio- and diasteroisomers was observed, whose ratio, interestingly, changed with the reaction time. One of the most unexpected result was the formation of the α adduct the (E,Z)-1-phenyl-pent-3-en-1-ol in just a few minutes of reaction. While the γ adduct was formed with long reaction time and different diastereoselectivity. The reaction in organic media was followed by 1H NMR without any pre-treatment or work up at sevaral time intervals and the results suggest the need of additives to obtain the addition products. The reaction was also tested in methanol and dimethylsulfoxide (DMSO-d6) no additive was formed as a mixture of the 1:1 syn/anti. In order to better understand the tin mediated allylation of carbonyl compound, a 1H RMN and 119Sn study of the organotin species formed during the reaction were performed using allyl bromide. The results obtained, after extration with CDCl3, have shown initially the formation of tetrallyltin in low concentration and with longer reaction time the species triallyltin bromide and diallyltin dibromide were observed. A 2D EXSY experiment was performed with a sample containg a mixture of tetrallyltin, triallyltin bromide and propene and it was observed cross coupling signals between tetrallyltin and triallyltin bromide, between tetrallyltin and propene. Another correlation was observed between the hydrogens of the double bond, which suggest a fluxional process in the organotin species. Another important aspect determining the nature of the organotin species was the pH reaction medium, where in pure water and pH ≅ 1 after 12 hours only the diallyltin dibromide was observed. However, when the reaction was performed in aqueous solution with pH ≅ 12 or buffer solution with pH ≅ 7 only the tetrallyltin was obtained. The following species triallyltin bromide, diallyltin dibromide, allyltin tribromide and propene was observed by 1H and 119Sn NMR when HBr(aq) was added slowly to a tetrallyltin solution in CDCl3. Whereas, the addition of HCl(aq) to a tetrallyltin solution in CDCl3 allowed the observation of only two organotin species, namely, triallyltin chloride and diallyltin chloride.. 5.

(13) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. The reaction of allyl bromide and tin was also performed in D2O and followed by H NMR and 119Sn NMR at several reaction times. In these experiments only two species was detected, the diallyltin dibromide and another compound which after extraction with CDCl3 has shown NMR signals of 1H and 119Sn consistent with the triallyltin bromide.. 1. 6.

(14) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Lista de Esquema Esquema 1.1 Reação de Reformatsky de aldeídos aromáticos e α-halo-ésteres.. 18. Esquema 1.2 Reação do tipo Barbier de haletos alílicos e compostos carbonilados.. 18. Esquema 1.3 Transferência de um elétron (SET) do metal para o composto carbonílico.. 19. Esquema 1.4 Transferência de um elétron (SET) do metal para o haleto alílico.. 20. Esquema 1.5 Reação de brometo de alila com estanho, índio e antimônio em meio aquoso.. 21. Esquema 1.6 Quimiosseletividade na Reação do tipo Barbier.. 21. Esquema 1.7 Regiosseletividade na Reação do tipo Barbier.. 22. Esquema 1.8 Reação de alilação mediada por sais metálicos com diastereocontrole.. 22. Esquema 1.9 Reação α-regiosseletiva de espécies alilbário com aldeídos e cetonas.. 23. Esquema 1.10 Reação α-regiosseletiva promovida por AlCl3 com compostos carbonílicos.. 24. Esquema 1.11 Reação de alilação α-regiosseletiva promovida por tricloreto de cério. Esquema 1.12 Reação de álcool homoalílico com benzaldeído na presença de sais de estanho em meio orgânico.. 25. Esquema 1.13 Reação α-regiosseletiva promovida por triflatos de estanho. Esquema 1.14 Crotilação assimétrica via um auxiliar quiral crotil doador.. 27. Esquema 1.15 Crotilação assimétrica de cis-álcoois homoalílico via um auxiliar quiral. Esquema 1.16 Reação de isobutiraldeído com brometos alílicos substituídos mediada por índio em meio aquoso. Esquema 1.17 Espécies alilíndio formadas nas reações de alilação de aldeídos. Esquema 1.18 Crotilação de aldeídos promovidas por SnBr2 em sistema bifásico.. 29. 32. Esquema 1.19 Mecanismo da crotilação de aldeídos promovidas por SnBr2.. 32. Esquema 1.20 Reação α-regiosseletiva promovida por Sn na presença de NaBF4.. 33. Esquema 1.21 Mecanismo da regiosseletividade proposto por Wang e colaboradores.. 33. Esquema 1.22 Reação de alilação α-regiosseletiva promovidas por In, Sn e Zn.. 34. 26. 28. 30 31. 7.

(15) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Esquema 1.23 Mecanismo da regiosseletividade proposto por Loh e colaboradores.. 35. Esquema 1.24 Reação de trineofenilestanho com 3-octin-2-ona. Esquema 1.25 Reação de aldeídos com 4-bromocrotonato de etila ou brometo de crotila mediada por Sn em meio aquoso. Esquema 2.1 Reação de Barbier entre o benzaldeído e brometo de crotila.. 39. Esquema 2.2 Reação de Barbier entre o benzaldeído e haletos alílicos substituídos.. 44. Esquema 2.3 Reação de Barbier entre o benzaldeído e 4-bromocrotonato de etila.. 46. Esquema 2.4 Reação de Barbier entre o benzaldeído e 4-bromocrotonato de etila em solução de KF.. 48. Esquema 2.5 Reação de alilação de aldeídos por aliltributilestanho.. 49. Esquema 2.6 Síntese do 3-bromo-1-fenilsulfonil-1-propeno (39).. 55. Esquema 2.7 Reação de Barbier entre o benzaldeído e brometo de crotila em diferentes solventes.. 56. Esquema 2.8 Reação de Barbier entre aldeídos e brometo de alila.. 70. Esquema 2.9 Formação do dibrometo de dialilestanho (IV) em água deuterada.. 73. Esquema 2.10 Formação do brometo de trialilestanho e dibrometo de dialilestanho em água destilada.. 76. Esquema 2.11 Influência do tempo reacional na formação das espécies organoestanho.. 79. Esquema 2.12 Adição de HBr(aq) nas espécies brometo de trialilestanho e dibrometo de dialilestanho.. 82. Esquema 2.13 Adição de HBr(aq) ao tetralilestanho.. 83. 40 42. 8.

(16) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Lista de Figuras Figura 1.1 Deslocalização da dupla ligação de espécies crotilcério por infravermelho. Figura 2.1 Gráfico da regiosseletividade versus o raio iônico do sal de. 25 43. lantanídeo. Figura 2.2 Espectro da reação de benzaldeído com brometo de crotila mediada. 59. por estanho em dioxano: a) 30 minutos de agitação b) 7 horas de agitação c) 24 horas de agitação. Figura 2.3 Espectro da reação de benzaldeído com brometo de crotila e ácido p-. 60. toluenosulfônico mediada por estanho em dioxano com 30 minutos de agitação. Figura 2.4 Espectro da reação de benzaldeído com brometo de crotila mediada. 62. por estanho em acetonitrila deuterada com 25 minutos de agitação. Figura 2.5 Estruturas otimizadas com o método B3LYP.. 65. Figura 2.6 Otimizações com o método B3LYP, partindo-se do modo η1 leva ao. 66. modo η3. Figura 2.7 Estrutura otimizadas com o método B3LYP.. 66. Figura 2.8 Cargas atômicas de Mulliken calculadas com o método B3LYP.. 67. Figura 2.9 Principais distâncias de ligação (Å) calculadas com o método. 67. B3LYP. Figura 2.10 Espectro EXSY das espécies tetralilestanho e monobromo de. 77. trialilestanho Figura 2.11 Formação das espécies tetralilestanho e brometo de trialilestanho. 78. com 40 minutos de reação. Figura 2.12 Formação das espécies tetralilestanho, brometo de trialilestanho e. 80. dibrometo de dialiestanho em intervalos de tempos diferentes. Figura 2.13 Formação das espécies brometo de trialilestanho, dibrometo de. 83. dialilestanho, tribrometo de alilestanho e propeno pela adição de HBr(aq) ao tetralilestanho.. 9.

(17) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Lista de Espectros Espectro 1 RMN 1H do aduto α (30) da reação de benzaldeído e 4-bromocrotonato 121 de etila. Espectro 2 RMN 13C do aduto α (30) da reação de benzaldeído e 4-bromocrotonato 121 de etila. Espectro 3 RMN 1H do aduto γ (31) da reação de benzaldeído e 4-bromocrotonato de 122 etila. Espectro 4 RMN 13C do aduto γ (31) da reação de benzaldeído e 4-bromocrotonato 122 de etila. Espectro 5 RMN 1H do aduto α (34) da reação de 3-metoxi-benzaldeído e 4- 123 bromocrotonato de etila Espectro 6 RMN 13C do aduto α (34) da reação de 3-metoxi-benzaldeído e 4- 123 bromocrotonato de etila. Espectro 7 RMN 1H do aduto α (32) da reação de heptanal e 4-bromocrotonato de 124 etila. Espectro 8 RMN 13C do aduto α (32) da reação de heptanal e 4-bromocrotonato de 124 etila. Espectro 9 RMN 1H do aduto γ (35) da reação de cinamaldeído e 4-bromocrotonato 125 de etila. Espectro 10 RMN 13C do aduto γ (35) da reação de heptanal e 4-bromocrotonato de 125 etila. Espectro 11 RMN 1H do aduto γ (36) da reação de 3-formil-cromona e 4- 126 bromocrotonato de etila. Espectro 12 RMN 13C do aduto γ (36) da reação de 3-formil-cromona e 4- 126 bromocrotonato de etila. Espectro 13 RMN 1H do aduto α (33) da reação de hidrocinamaldeído e 4- 127 bromocrotonato de etila. Espectro 14 RMN 1H do aduto α (40) da reação de benzaldeído e brometo de crotila.. 127. Espectro 15 RMN 1H do aduto γ (41) da reação de benzaldeído e brometo de crotila.. 128. Espectro 16 RMN 13C do aduto γ (41) da reação de benzaldeído e brometo de crotila.. 128. Espectro 17 RMN 1H do produto 46 da reação de benzaldeído e brometo de alila.. 129. Espectro 18 RMN 13C do produto 46 da reação de benzaldeído e brometo de alila.. 129. 10.

(18) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Espectro 19 RMN 1H do produto 47 da reação de 3-metoxi-benzaldeído e brometo 130 de alila. Espectro 20 RMN 13C do produto 47 da reação de 3-metoxi-benzaldeído e brometo 130 de alila. Espectro 21 RMN 1H do produto 49 da reação de cinamaldeído e brometo de alila.. 131. Espectro 22 RMN 13C do produto 49 da reação de cinamaldeído e brometo de alila.. 131. Espectro 23 RMN 1H do produto 50 da reação de 3-formil-cromona e brometo de 132 alila. Espectro 24 RMN 1H do produto 37 da reação de tiofenol e brometo de alila.. 132. Espectro 25 RMN 1H do produto 38 da reação de oxidação do alil-fenil-sulfeto.. 133. Espectro 26 RMN 1H do produto 39 da reação de bromação do alil-fenil-sulfona.. 133. Espectro 27 RMN 1H do tetralilestanho (44).. 134. Espectro 28 RMN 119Sn do tetralilestanho (44).. 134. Espectro 29 RMN 1H do dibrometo de dialilestanho (42).. 135. Espectro 30 RMN 119Sn do dibrometo de dialilestanho (42).. 135. Espectro 31 RMN 1H do tetralilestanho (44) e brometo de trialilestanho (43).. 136. Espectro 32 RMN 119Sn do tetralilestanho (44) e brometo de trialilestanho (43).. 136. Espectro 33 RMN 1H do tetralilestanho (44), brometo de trialilestanho (43) e 137 dibrometo de dialilestanho (42). Espectro 34 RMN 119Sn do tetralilestanho (44), brometo de trialilestanho (43) e 137 dibrometo de dialilestanho (42). Espectro 35 RMN 1H do brometo de trialilestanho (43) e dibrometo de dialilestanho 138 (42). Espectro 36 RMN dialilestanho (42).. 119. Sn do brometo de trialilestanho (43) e dibrometo de 138. Espectro 37 RMN 1H do dibrometo de dialilestanho (42) e tribrometo de alilestanho 139 (45). Espectro 38 RMN alilestanho (45).. 119. Sn do dibrometo de dialilestanho (42) e tribrometo de 139. Espectro 39 RMN 1H do dibrometo de dialilestanho (42) em D2O. Espectro 40 RMN. 119. Sn do dibrometo de dialilestanho (42) em D2O.. 140 140. Espectro 41 RMN 1H do brometo de trialilestanho (43) e dibrometo de dialilestanho 141 (42) em D2O.. 11.

(19) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Espectro 42 RMN 119Sn do brometo de trialilestanho (43) e dibrometo de 141 dialilestanho (42) em D2O. Espectro 43 RMN 1H do tetralilestanho (44), cloreto de trialilestanho e dicloreto de 142 dialilestanho. Espectro 44 RMN de dialilestanho.. 119. Sn do tetralilestanho (44), cloreto de trialilestanho e dicloreto 142. 12.

(20) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Lista de Tabelas. Tabela 2.1 Resultados da Reação de Barbier entre o 4-bromocrotonato de etila e aldeídos aromáticos, alifáticos e α,β-insaturados em meio aquoso.. 50. Tabela 2.2 Distâncias de ligação (pm) para os complexos [Ln(η1-/η3C3H5)(H2O)6]2+.. 65. Tabela 2.3 Reação de Barbier entre o brometo de alila com aldeídos aromáticos, alifáticos e α,β-insaturados em meio aquoso.. 69. Tabela 2.4 Dados de RMN 1H e 119Sn descritos na literatura e dados de RMN de 119 Sn observados para as espécies alilestananas.. 84. Tabela 3.1: Resultados da Reação de Barbier entre o 4-bromocrotonato de etila e aldeídos aromáticos, alifáticos e α,β-insaturados em meio aquoso.. 92. Tabela 3.2 Reação de Barbier entre o brometo de alila com aldeídos aromáticos, alifáticos e α,β-insaturados em meio aquoso.. 99. Tabela 3.3 Dados de RMN 1H e RMN CDCl3. 105. 119. Sn para as espécies alilestananas em. Tabela 3.4 Dados de RMN 1H e RMN 119Sn para as espécies alilestananas em D2O. 105. 13.

(21) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Lista de Abreviaturas. SET. Transferência de um elétron. Sn(OTf)2. Triflatos de Estanho. m-CPBA. Ácido metacloroperbenzóico. TsOH. Ácido p-toluenosulfônico. MTBH2. monotiolbinafitol, 2-hidroxi-2-mercapto-1,1-binafitil. 14.

(22) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. 15.

(23) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Capítulo 1. 16.

(24) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Introdução 1.1 Reações de adição a carbonila mediadas por metais ou sais metálicos. A busca por novas metodologias que visam a otimização de reações de formação de ligação carbono-carbono tem sido um dos principais pontos de estudo da Química Orgânica Moderna. Dentre essas metodologias podemos destacar reações realizadas em meio aquoso, tais como: Diels-Alder [1], rearranjo de Claisen, adições nucleofílicas, oxidações, reduções e outras [2]; bem como reações de compostos organometálicos também tem apresentado bons resultados na presença de água [3]. É sabido que uma das maiores restrições ao uso dos reagentes organometálicos está na necessidade de exclusão de umidade do meio reacional, o que implica num tratamento cuidadoso de reagentes e solventes. Outra limitação é a existência de prótons ácidos nos reagentes ou solventes, o que gera a necessidade de etapas adicionais de proteção/ desproteção dos grupos funcionais, acarretando etapas extras na rota sintética. Entretanto, a substituição dos solventes orgânicos por água em tais reações vem oferecer consideráveis vantagens [3a]:. a). Redução do uso e manipulação de solventes tóxicos e inflamáveis;. b). Utilização. de. reagentes. orgânicos. sem. a. necessidade. de. etapas. de. proteção/desproteção de grupos funcionais; c). Utilização de compostos solúveis em água sem a necessidade de derivatização. Este. é um ponto de particular de interesse na química de carboidratos; d). A estereoquímica resultante das reações organometalicas em meio orgânico pode. mudar quando a mesma reação é realizada em meio aquoso o que leva a novas oportunidades em síntese orgânica. Somado a estes fatores está à preocupação com o meio ambiente, que tem levado os profissionais em química a reduzir ou mesmo evitar cada vez mais o uso de solventes orgânicos, impulsionado pelos princípios da Química Verde [4].. 17.

(25) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Dentre as reações organometalicas estudadas em meio aquoso podemos destacar a de Reformatsky [5], que tem sido estudada com aldeídos aromáticos e α-halo-ésteres na presença de Sn e Zn metálico (esquema 1.1).. R3. R4. R3. O OR5. M. HO. H2 O. R1. R4 OR5. +. X. R1. R2. O. O. Esquema 1.1 Reação de Reformatsky de aldeídos aromáticos e α-halo-ésteres.. A outra classe de reações organometalicas que vem sendo amplamente explorada em meio aquoso são as do tipo Barbier [6], que envolve haletos alílicos e compostos carbonilados levando à formação de álcoois homoalílicos que são subunidades versáteis em síntese orgânica devido à facilidade de conversão em outros grupos funcionais (esquema 1.2). OH R R1. O. R2. + R R1. X. M. R2. H2O. OH. R1 R2 R. Esquema 1.2 Reação do tipo Barbier de haletos alílicos e compostos carbonilados. Até o momento, vários metais têm sido usados em reações de Barbier, sendo os resultados mais significativos obtidos com o uso de zinco [7], estanho [8], índio [9] e bismuto [10], no entanto, catalisadores ácidos, aquecimento ou sonicação são necessários para ativação da superfície do metal, a fim de induzir as reações [11]. Vários mecanismos têm sido propostos para as reações de Barbier em meio aquoso, só que nenhum foi, até o momento, totalmente confirmado. Luche e colaboradores. 18.

(26) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. propuseram que a reação poderia ocorrer por um mecanismo radicalar [12]. Entretanto, Wilson investigou o mesmo mecanismo e não conseguiu observar os intermediários radicalares [13]. Chan e Li, no entanto, observaram dois possíveis mecanismos dependendo do metal utilizado [3a e 3d]. No caso onde zinco metálico é utilizado, a reação não ocorre pela formação do organozinco, pois esse intermediário reage instantaneamente com água. O mecanismo proposto envolve a transferência de um elétron (SET) do metal para o composto carbonílico gerando o intermediário ânion radical A. Este acopla com o haleto alílico formando o alcóxi radical B, o qual é reduzido em outra etapa pela transferência de um elétron do metal para dar o ânion alcóxido C. Este por sua vez é protonado pela água formando o álcool homoalílico (esquema 1.3). Este mecanismo pode também levar a formação de produtos laterais como pinacol, através do acoplamento do ânion radical A.. -. O. SET. O-. OH. O. +. O-. M. A. OH. Pinacol. . M+ X. SET. B X-. O. O-. C M+. .. H2O. álcool homoalílico OH. Esquema 1.3 Transferência de um elétron (SET) do metal para o composto carbonílico.. 19.

(27) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Um outro caminho provável consiste no haleto alílico reagir na superfície do metal através da transferência de um único elétron (SET) dando o ânion radical D. Esse ânion acopla com o composto carbonílico levando á formação do alcóxi radical B, o qual é reduzido pelo metal levando ao álcool homoalílico. Caso o ânion radical D reaja com o haleto alílico, é observado o produto de acoplamento Wurtz [3a e 3d] (esquema 1.4).. X. -.. SET. X. +. X. M. D. M+. .. O. Acoplamento Wurtz. SET. B O.. -. O. X. C M+. -. .. H2O. Álcool homoalílico OH. Esquema 1.4 Transferência de um elétron (SET) do metal para o haleto alílico.. Por outro lado, Chan e Li propuseram as espécies alilmetal quando a reação foi mediada por estanho [14], índio [15] e antimônio [16] metálico com haletos alílicos em meio aquoso (esquema 1.5).. 20.

(28) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima SnBr. 4- n. Sn Br. n InBr. In. 3- n. n. Sb. SbBr. 3- n. n. Esquema 1.5 Reação de brometo de alila com estanho, índio e antimônio em meio aquoso.. Os intermediários de cada um dos diferentes organometálicos observados são relativamente estáveis em água e suficientemente reativos frente a compostos carbonílicos. Contudo, esses resultados não eliminam a possibilidade de processos paralelos como ânion radical ou via radical. Independentemente por qual mecanismo a reação de Barbier venha a ocorrer, tem-se observado uma alta quimiosseletividade, onde aldeídos são alilados seletivamente frente a cetonas [17] (esquema 1.6).. O. O. + Ph. O. OH. X. + Ph. M ou MX H2O. Ph. Ph. Esquema 1.6 Quimiosseletividade na Reação do tipo Barbier.. Em relação à regiosseletividade, reações de Barbier em meio aquoso entre haletos alílicos substituídos na posição γ e compostos carbonílicos ocorrem com formação da ligação carbono-carbono preferencialmente na posição γ. Este efeito pode estar relacionado a impedimento estérico e eletrônicos [9b] (esquema 1.7).. 21.

(29) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima OH. OH O. R2. γ. β. + R1. Br. +. M. α. H2O. R2 R1. R1. R3. R2. R3. majoritário γ. R3. minoritário α. Esquema 1.7 Regiosseletividade na Reação do tipo Barbier.. Porém, em alguns casos essas reações têm sido descritas com diastereocontrole dependendo das condições utilizadas. Aqui é destacado os estudos realizados por Masuyama e colaboradores para alilações carbonilícas γ-regiosseletiva usando sais de estanho (SnCl2) sendo observada uma diastereosseletividade anti [18]. Ao passo que o uso de SnI2 procede com diastereosseletividade syn [19] (esquema 1.8).. H3C. I2BrSn. Br. OH H. R. H 3C. H. SnX2. R. X=I H3C. SnBrX2. O. F- acíclico antiperiplanar. Syn γ. RCHO. X=Cl. OH H. SnBrCl2. H3C. R. O R. E-cíclico de 6-membros. Anti γ. Esquema 1.8 Reação de alilação mediada por sais metálicos com diastereocontrole.. A seletividade anti observada com SnCl2 ocorre via formação de um estado de transição cíclico de 6-membros E entre o but-2-enilbromodicloroestanho e o aldeído, pois o. 22.

(30) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. estanho do intermediário formado atua como um bom ácido de Lewis. Em contraste, a seletividade syn com SnI2 não ocorre via formação de um estado de transição cíclico, mas através de um estado de transição acíclico antiperiplanar F, onde o estanho do intermediário formado é um fraco ácido de Lewis. Isto se deve à baixa eletronegatividade do iodo, o que desfavorece a formação do estado de transição cíclico de 6-membros. Embora existam numerosos exemplos da reação de Barbier γ-regiosseletiva em meio aquoso [20], poucos são os dados para a reação α-regiosseletiva. Mesmo que haja poucos dados na formação do aduto α, estes são descritos na literatura principalmente na presença de solventes orgânicos como meio reacional. Entre essas reações, podemos enfatizar os estudos feitos por Yamamoto e colaboradores [21], onde espécies de alilbário substituído na posição γ reagem com aldeídos e cetonas em excelentes rendimentos (esquema 1.9).. Ba Cl. BaCl. THF. O. R2= fenil, n-C5H11, cicloexil R1= H, CH3 R1. R2. R1 R2. aduto. α. OH. 90-98%. Esquema 1.9 Reação α-regiosseletiva de espécies alilbário com aldeídos e cetonas.. Kim e colaboradores [22] mostraram que AlCl3 também promove regiosseletividade α nas reações de compostos carbonílicos utilizando crotil Grignard. O mecanismo da reação pode ocorrer por duas rotas: na primeira, o reagente de crotil Grignard pode sofrer uma reação de transmetalação com alumínio resultando no metilalilalumínio α G que reage 23.

(31) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. com o composto carbonílico levando a formação do aduto α. Na segunda rota, o reagente de crotil Grignard forma um intermediário de quatro membros H com o alumínio, o qual forma com o composto carbonílico um estado de transição cíclico de 6-membros I, levando a formação do aduto α (esquema 1.10). MgX. RCHO. X2Al. G. AlCl3. R. OH. X. aduto α. Mg X Mg. X Al. X. H. X. RCHO. H C. X R. Al. X. O. I. X. Esquema 1.10 Reação α-regiosseletiva promovida por AlCl3 com compostos carbonílicos.. Mais recentemente, reações de crotil Grignard com compostos carbonílicos na presença de sais de lantanídeos têm sido estudadas por Matsukawa e colaboradores [23]. Eles observaram que a regiosseletividade da reação pode estar baseada no aumento do número atômico do lantanídeo no sal, sendo observado um alto nível de regiosseletividade α com sais de lantanídeos leves como La, Ce, Pr e Nd. Enquanto que uma mistura dos adutos α e γ foram observados com sais de lantanídeos de Gd, Tb, Dy e Ho. Em contraste, uma alta regiosseletividade γ foi observada com sais de lantanídeos contendo elementos pesados como Er, Tm, Yb e Lu. O sal YbCl3 levou exclusivamente ao aduto γ. Matsukawa e colaboradores propuseram um mecanismo para a formação do aduto α onde o reagente de crotil Grignard, na presença do CeCl3, sofre uma reação de transmetalação levando à formação da espécie alilcério. Essa espécie foi caracterizada por espectroscopia de infravermelho, que revelou bandas em 1540 cm-1 e 1560 cm-1, as quais são compatíveis com a deslocalização da dupla ligação carbono-carbono em complexos de alillantanídeos (figura 1.1).. 24.

(32) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima CeCl2. CeCl2. v. 1540 cm-1. v. 1560 cm-1. Figura 1.1 Deslocalização da dupla ligação de espécies crotilcério por infravermelho.. Essas espécies de alilcério transmetalada reagem com benzaldeído levando à formação do aduto α em 86% de rendimento (esquema 1.11).. CeCl3 THF. + MgCl. CeCl2. PhCHO. O. Ce. H. Ph. OH. Ph. trans-aduto α , 86%. Esquema 1.11 Reação de alilação α-regiosseletiva promovida por tricloreto de cério.. Entretanto, nenhuma banda referente às espécies alillantanídeos foi observada quando o reagente de crotil Grignard foi tratado com YbCl3, o que condiz com a formação exclusiva do aduto γ. A formação do regioisômero α também foi observada em reações de álcoois alílicos com compostos carbonílicos na presença de sais de estanho em meio orgânico. Tais reações têm sido estudadas por Masuyama e colaboradores na presença de ultra-som [24]. Foi proposto que o (E)-2-buten-1-ol 1 pode reagir com sais de estanho catalisado por paládio via formação do intermediário (E)-2-buteniltricloroestanho 2. Este por sua vez reage com. 25.

(33) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. aldeído através de um estado de transição cíclico de 6-membros levando ao aduto α (esquema 1.12).. OH. SnCl3. Pd-2SnCl2 Meio orgânico. 1. 2 Sn-X. PhCHO. Cl Cl. OH. Sn Ph. Cl Cl. Cl. Sn. X. Cl O. Ph. aduto α. Esquema 1.12 Reação de álcool homoalílico com benzaldeído na presença de sais de estanho em meio orgânico. Nokami e colaboradores perceberam que adutos γ obtidos da reação de crotil Grignard com acetona reagem com compostos carbonílicos na presença de quantidades catalíticas de Sn(OTf)2, levando exclusivamente à formação do aduto α em bons rendimentos [25] (esquema 1.13).. 26.

(34) Dissertação de Mestrado. R1. Dimas J. P. Lima R1. R2. R2. 4 RCHO Sn(OTf)2 OH. O. CH2Cl2. HO. 3. 5 R. "- OH-". R1. R1. R2. R1. R2. R2. +. '-OH-" O. O. +. O. 6A. R. 6B. R. +. 6C. R. R1 OH R2 R1 R. O HO R. 7. R2 O. 8. E, aduto α 70-97%. Esquema 1.13 Reação α-regiosseletiva promovida por triflatos de estanho.. Como mostrado acima, inicialmente a reação procede pela formação do carbocátion 6A a partir da hemiacetalização de 3 e 4 para formar 5 com auxílio do Sn(OTf)2. Devido à diferença entre a estabilização das três espécies catiônicas 6A-C, o carbocátion 6A sofre um rearranjo formando o carbocátion mais estável 6C, o qual em seguida reage com um equivalente de íons hidroxi gerado in situ para dar o hemiacetal 7, este por sua vez leva a formação do aduto α 8 juntamente com a acetona.. 27.

(35) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Baseados nesses resultados, Nokami e colaboradores propuseram a primeira crotilação assimétrica de aldeídos via um auxiliar quiral crotil doador [26] (esquema 1.14). MgCl. +. THF. RCHO TSA.H2O. 0°C. CH2Cl2 OH. O. OH. + O. R. O. "-OH-". R O. R. mais estável. R= PhCH2CH2"+OH-". OH. + O. (R)-trans. Esquema 1.14 Crotilação assimétrica via um auxiliar quiral crotil doador.. Em contrapartida aos estudos de Nokami, Loh e colaboradores propuseram a transcrotilação assimétrica [27] e a síntese assimétrica de cis-álcoois homoalílicos [28] usando auxiliares quirais (esquema 1.15).. 28.

(36) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. OH. +. OH. RCHO CSA CH2Cl2. H. H. -" OH-". - "OH-". +. O. +. O. R. R. 6. 6. H H. L. J Rearranjo 2-oxonia [3,3]-sigmatropica. +. + O. O. R. R. 6. 6. H H. minoritário. N. M. +"OH-". +"OH-". majoritário. O OH OH. R R. E. Z. Não observado. 94% ee, 94% Z. Esquema 1.15 Crotilação assimétrica de cis-álcoois homoalílico via um auxiliar quiral.. 29.

(37) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Segundo Loh e colaboradores, a reação do álcool homoalílico ligado ao auxiliar quiral forma com o aldeído, através de catálise ácida, o íon oxônium levando aos dois possíveis estados de transição. O anti-álcool homoalílico adota o estado de transição J. Neste estado, há repulsão estérica entre o carbono C-6 do auxiliar quiral com o grupo metil vinílico, isto explica porque o estado de transição J não ocorre. Ao contrário, o estado de transição L mostra que o grupo metil do isômero syn esta fixo de maneira a evitar a repulsão estérica com o carbono C-6 do auxiliar quiral, levando assim ao enantiômero cisálcoois homoalílicos em bons rendimentos. Embora os resultados apresentados até o momento para α-regiosseletividade sejam bons em solventes orgânicos, poucos são os estudos dessas reações em meio aquoso. Entre esses estudos podemos citar o trabalho de Chan e colaboradores para as reações de alilação de aldeídos mediada por In em meio aquoso [29]. Entretanto, foi observada apenas alta regiosseletividade α para as reações de isobutiraldeído com os brometos alílicos contendo os grupos t-butil e silil substituintes ligados na posição γ (esquema 1.16). OH. O. +. R1. Br. In. R1. H2 O 50 - 87%. R1 = Me3C-, Me3Si ou PhMe2Si. Esquema 1.16 Reação de isobutiraldeído com brometos alílicos substituídos mediada por índio em meio aquoso. Essa α-regiosseletividade parece ser governada pelo tamanho do substituinte e não pelo grau da substituição na posição γ do haleto alílico. Pois, quando brometos de crotila, cinamila, prenila e 4-bromocrotonato de metila reagiram com aldeídos, somente os adutos γ são obtidos. No entanto, os adutos γ apresentaram uma boa diastereosseletividade syn/anti. Essa razão aumentou com o tamanho estérico do substituinte no aldeído, favorecendo o diastereoisômero anti. A partir destas observações, Chan e colaboradores propuseram um mecanismo para a reação de acoplamento mediado por índio em meio aquoso (esquema 1.17).. 30.

(38) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima R1. R1. R2. R2. R2. X. In. R1. In. 9B. 9A RCHO R1 R. H R2. C. R. O. 13 R1. In. R2. C. H. +. O. R2. In. 10. In. 14 RCHO. R1 H In R1. O. H. C. In R. +. 11 R2. O. R2. R1. C R. 12. Esquema 1.17 Espécies alilíndio formadas nas reações de alilação de aldeídos.. Como mostrado acima, as espécies alilíndio 9 são formadas num equilíbrio com o regioisômero 10. Por causa deste equilíbrio a estereoquímica da dupla ligação pode ser isomerizada, favorecendo o isômero mais estável. No acoplamento com o aldeído, a reação procede através do estado de transição cíclico de 6-membros. Nesse caso, quando o γsubstituinte no brometo alílico é volumoso, o estado de transição cíclico preferido é o 11 e o 12, onde ocorre a diminuição da interação entre o substituinte volumoso e o aldeído, guiando para o aduto α. No outro caso, os estados de transição cíclicos preferidos são 13 e 14, os quais guiam para o aduto γ. Nesse estado, a diastereosseletividade é governada pelo efeito estérico do substituinte no aldeído, onde a escolha fica entre a posição equatorial 13 ou a axial 14. Masuyama e colaboradores [30] observaram que reações mediadas por SnBr2 utilizando sistema bifásico (diclorometano-água) levam à crotilação de aldeídos aromáticos e alifáticos com boa α-regiosseletividade (esquema 1.18).. 31.

(39) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima OH. Majotitário Br. +. SnBr2. RCHO. CH2Cl2 H2O. + OH. Minoritário. Esquema 1.18 Crotilação de aldeídos promovidas por SnBr2 em sistema bifásico. O mecanismo proposto por Masuyama e colaboradores envolve a formação nucleofílica do µ-bromodiestanho 15 o qual reage com brometo de crotila na interface diclorometano-água levando à formação do intermediário crotil (µ-bromo) diestanho que reage com o aldeído passando por um estado cíclico de 6-membros 16 formando assim o aduto α (esquema 1.19). 3 SnBr2. H2O. [Br2Sn-Br-SnBr2]. -. 15. +. [SnBr]. Br. H2O-CH2Cl2 RCHO. Br. OH. Br H. Br. Sn. R. aduto α. Sn. Br. Br. O R. 16. Esquema 1.19 Mecanismo da crotilação de aldeídos promovidas por SnBr2. Em 2003, Wang e colaboradores descreveram a regiosseletividade α na presença de NaBF4 e Sn em água [31] (esquema 1.20). 32.

(40) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima O O. Br. OH. O O. PhCHO. Sn/NaBF4. Ph. 74%. H2O. OH. Br. Ph. 75%. Esquema 1.20 Reação α-regiosseletiva promovida por Sn na presença de NaBF4. Foi observado que quando a reação é realizada na ausência de NaBF4, tanto os adutos α quanto o γ são obtidos, o que levou à necessidade de explicar o efeito do NaBF4 no mecanismo da reação (esquema 1.21). Br. R. R = CH3, CO2C2H5. Sn. +. SnBr. Br. R. + Sn. PhCHO. -. H R. Ph. 17 -Br-. BF4-. O. OH. 20. F. OH. +. + B. F. F. Sn. R. 18 F. Ph R. PhCHO. aduto γ R. OH. Sn F. R. F Ph. B Ph. O. F F. aduto α. 19. Esquema 1.21 Mecanismo da regiosseletividade proposto por Wang e colaboradores. 33.

(41) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. O mecanismo propõe inicialmente a reação do estanho metálico com brometo de alila γ-substituído formando o intermediário de estanho 17. Em seguida, na presença de NaBF4 ocorre a coordenação deste com 17 levando ao intermediário 18. Conseqüentemente este nucleófilo ataca o benzaldeído formando um estado de transição cíclico de 6-membros que resulta no aduto α. Já na ausência do NaBF4, cálculos quânticos indicam que a densidade eletrônica do carbono γ é rica quando R é um grupo éster, o que resulta somente no aduto γ. Quando R passa a ser um grupo metila, a densidade eletrônica do carbono α é ligeiramente mais alta em relação à do carbono γ, levando assim a uma mistura dos adutos α e γ. Entretanto, esse é o único exemplo da literatura em que a reação de alilação de benzaldeído com brometo de crotila mediada por estanho em água leva à mistura dos adutos α e γ [31]. Dos estudos desenvolvidos na formação do regioisômero α, podemos destacar os trabalhos de Loh e colaboradores, também publicados em 2003 [32 a 34]. Eles mostraram uma alta regiosseletividade α nas reações de alilação de aldeídos aromáticos e alifáticos mediada pelos metais In, Sn e Zn na presença de água [34] (esquema 1.22). OH. R R1. aduto γ , minoritário. O R1 R. H. Br OH. M, meio aquoso. R1 R. R1 = Me, Ph ou CO2Et. aduto α , majoritário. Esquema 1.22 Reação de alilação α-regiosseletiva promovidas por In, Sn e Zn. Porém, a formação do aduto α como produto majoritário só foi observada com as reações utilizando pequenas quantidades de água (6 equivalentes) e utilizando brometo de crotila e cinamila mediadas por In ou Sn. A reação com o 4-bromocrotonato de etila também resultou no aduto α quando realizada com cicloexanal e etanal na presença de In, o. 34.

(42) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. que mostra a eficiência do método. Entretanto, nas reações mediadas por Zn somente o brometo de crotila foi utilizado, resultando em rendimentos moderados. Devidos aos poucos dados sobre o mecanismo dessas reações α-regiosseletiva em meio aquoso e à similaridade das reações mediadas por In, Sn e Zn, um novo mecanismo foi proposto por Loh e colaboradores. O mecanismo proposto sobre a origem do aduto α está baseado em estudos de RMN 1H, estudo estereoquímico e rearranjo do aduto γ para o aduto α para a reação de cicloexanal e brometo de cinamila mediada por In usando quantidades equivalentes de água (esquema 1.23). OH O R1. Br R. R. H. Metal. O. R1. 21. OH. Caminho A. R1 R. 29. H. 22 Caminho B. MaBrb. R1 R. R. R. O O. 21 O. R. 28. 22. OH. H R. R. 23. OH. R1. -H. +. + H+. R1 R. R. O. +. O. R. OH2. 27. +. R R1. R. R. + H2O. 24 R1. - H2O. +. +. OH2. O. O. R. R. 26. 25 R1. R1. Esquema 1.23 Mecanismo da regiosseletividade proposto por Loh e colaboradores.. 35.

(43) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. O mecanismo proposto pode ocorrer por dois caminhos: inicialmente ocorre a alilação do aldeído mediada pelo metal levando à formação do aduto γ 21. Este aduto γ inicialmente formado sofre uma reação de retroeno, seguido por um rearranjo 2-oxônia [3,3]-sigmatrópico na presença do aldeído 22 dando o aduto α 29 no segundo estágio. A segunda etapa é facilitada pela presença de sais metálicos residuais gerados da primeira etapa. Além disso, o aldeído presente na segunda etapa é proveniente do aldeído gerado in situ pela clivagem da ligação do aduto γ por sais metálicos (caminho A) ou pela presença de aldeídos residuais da primeira etapa (caminho B). Este mecanismo ilustra claramente a importância de quantidades catalíticas de água na formação do intermediário chave oxônium 25, o qual é rearranjado para o intermediário 26. Porém, o uso de um excesso de água suprime completamente a formação do intermediário oxônium 25, causando assim a supressão do primeiro estágio, o que resulta somente na formação do aduto γ. Estes resultados revelam a desvantagem desta metodologia devido à necessidade do controle da quantidade de água presente, o que requer um tratamento cuidadoso dos reagentes empregados. Como mencionado anteriormente Wang e colaboradores também propuseram o uso de Sn em pó na presença de solução aquosa de NaBF4 [31]. Nesta condição, a regiosseletividade α está relacionada com a concentração da solução de NaBF4. Neste caso, foi observado que na ausência desse sal uma mistura dos adutos α e γ com rendimento de 54% e 22% para o sistema benzaldeído com brometo de crotila, respectivamente. Esse é o primeiro exemplo da formação do aduto α em água pura, sendo observado na maioria das reações descritas com diversos metais, inclusive estanho, apenas a formação do aduto γ [35b]. Este resultado também apresentou uma melhor regiosseletividade α em relação ao resultado de Loh e colaboradores [34], usando 6 equivalentes de água para a reação de benzaldeído e brometo de crotila mediada por estanho. Isto sugere que não é preciso o uso de quantidades de equivalentes de água para a formação do aduto α.. 36.

(44) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. 1.2 Ressonância magnética nuclear de compostos de estanho. A estrutura de uma molécula determina suas propriedades físicas, reatividade e atividade biológica, no entanto, as estruturas moleculares são determinadas comumente através do uso de métodos espectroscópicos. Embora existam outros métodos para determinar a estrutura de uma molécula, tais como confirmação por uma síntese independente ou correlação com materiais conhecidos, as ferramentas espectroscópicas são normalmente mais práticas [36]. A espectroscopia trata do estudo da interação da energia com a meteria. Quando se aplica energia à matéria ela pode ser absorvida, emitida, causar uma modificação química ou ainda ser transmitida. Uma das técnicas espectroscópica bastante usada é a espectroscopia de ressonância magnética nuclear, técnica mais importante para a investigação a nível molecular, que permite obter informação estrutural e dinâmica para qualquer estado da matéria. Em particular é um método decisivo na determinação de estruturas tridimensionais de moléculas no estado líquido. Ocupa, igualmente, um lugar saliente no campo de análise qualitativa e quantitativa, desde componentes em produtos alimentares, por exemplo, a fluídos biológicos e metabólitos em tecidos e órgãos de seres vivos intactos, de modo não invasivo e não destrutivo [37]. A técnica de ressonância magnética nuclear consiste, simplesmente, na absorção de energia por núcleos de alguns isótopos do hidrogênio, do carbono, do estanho e de alguns outros elementos, que tem propriedades quânticas que lhe fazem se comporta de uma maneira análoga aos ímãs comuns. Esses núcleos quando colocado em um campo magnético dezenas de milhares de vezes maior que o campo magnético da terra proporcionam uma quantidade considerável de informações químicas. Estas informações são reproduzidas na forma de um espectro característico para o composto, sendo possível obter informações como deslocamento químico, área do pico (integração), desdobramento do sinal e constante de acoplamento. É por essas informações e outras que a ressonância magnética nuclear torna-se uma ferramenta indispensável na caracterização das substâncias químicas [36]. A ressonância magnética nuclear é umas das técnicas utilizadas na caracterização dos compostos de organoestanho. Compostos estes que além de possuírem núcleos 37.

(45) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. magnéticos tais como 1H e 13C, possuem o núcleo de 119Sn que apresenta momento de spin ½ e abundância natural de 8,68% [38]. A ressonância direta do núcleo. 119. Sn permite a. observação de amplos valores de deslocamentos químicos que dependem do substituinte ou da coordenação com o centro metálico. Um grande número de compostos de estanho tem sido estudado por RMN 119Sn, tais como: alquil, aril, alil e vinil organoestanho [39]. Em alguns casos é observada uma dificuldade em determinar a estrutura do composto organoestanho somente com dados de deslocamento químico de. 119. Sn, 1H e. 13. C. Isto ocorre, especialmente, em casos de. determinação configuracional de isômeros [38]. Nestes casos o valor da constante de acoplamento nJ(Sn H), determinada a partir de RMN 1H, é um dado fundamental para a determinação configuracional do isômero. Entre alguns exemplos descritos na literatura usando ressonância de. 119. Sn como. ferramenta, merece destaque o trabalho de investigação desenvolvido por Woodward e colaboradores [40]. Neste estudo, eles perceberam que reações de alilação enantiosseletiva de cetonas por tetralilestanho na presença do catalisador MTBH2 (monotiolbinafitol, 2hidroxi-2-mercapto-1,1-binafitil) só ocorrem com excesso enantiomérico de 85-92%, quando foi usado o tetralilestanho contendo impurezas provenientes de sua síntese. Todavia, quando a mesma reação foi realizada com tetralilestanho purificado ou na sua forma comercial o álcool homoalílico foi obtido com excesso enantiomérico de 35-50% ee. Tentando averiguar as impurezas presentes no tetralilestanho, foi realizada a análise por ressonância de. 119. Sn. O espectro apresentou os sinais em –47ppm, –33ppm, 60ppm e. 92ppm que foram atribuídos aos seguintes compostos, tetralilestanho, etiltrialilestanho, cloreto de trialilestanho e cloreto de dialiletilestanho respectivamente. A impureza principal foi o etiltrialilestanho, sendo a sua formação e a do cloreto de dialiletilestanho justificada pelo método de síntese do tetralilestanho a partir do alilmagnésio que requer o uso do brometo de etila como promotor. Todas as espécies foram confirmadas com o material autentico e com dados de deslocamento de RMN. 119. Sn descritos na literatura. respectivamente. Como já mencionado as constantes de acoplamento nJ(Sn H) pode ser altamente informativa. Vários problemas de estereo- e regioisômeros foram resolvidos a partir da determinação dessas constantes.. 38.

(46) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Uma das aplicações é o trabalho de Podestá e colaboradores [41], na determinação de estereo- e regioisômeros nas reações de hidroestanação de alquinil cetonas. Um dos exemplos é a reação de hidreto de trineofenilestanho com 3-octin-2-ona, a qual leva a uma mistura de isômeros que foram determinados pela constate de acoplamento nJ(Sn H) (esquema 1.24). SnCH2CPhMe2. O. SnCH2CPhMe2. Bu. +. AIBN H. Bu. H. O. Bu. 33% (Z) δ. Sn. ppm. 3. J(SnH) Hz. -89,1 118,6. O. 67% (E) δ. Sn ppm. -66,5. J(SnH) Hz. 65,2. 3. Esquema 1.24 Reação de trineofenilestanho com 3-octin-2-ona.. A ressonância de. 119. Sn tem se mostrado uma ferramenta muito útil no estudo de. reações envolvendo espécies organoestanho. No entanto, poucos dados de RMN. 119. Sn em. água ou água deuterada estão descritos na literatura [42]. Este fato e o desenvolvimento de reações mediadas por estanho em água têm despertado o interesse em estudar a formação de espécies organoestanho em meio aquoso.. 39.

(47) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. 1.3 Objetivos Reação de alilação do tipo Barbier tem sido descrita na literatura com alta regiosseletividade e estereosseletividade, porém uma das limitações desta reação é a dificuldade em obter o aduto α quando a reação é mediada por metais e haletos alílicos substituídos. Portanto, a síntese do aduto α usando haletos alílicos substituídos, metal e compostos carbonílicos em meio aquoso tem se tornado um dos desafios da química orgânica. Assim com o intuito de desenvolver uma nova metodologia na preparação de álcoois homoalílico substituídos na posição γ, foi proposto o estudo da reação do tipo Barbier de aldeído aromáticos, alifáticos e α,β-insaturados com brometo de crotila ou 4bromocrotonato de etila mediada por estanho em meio aquoso (esquema 1.25).. OH. O. +. Br. R. R1. Meio Aquoso Sn. β R. α. R1. γ. R = aromático, alifatico e αβ insaturados R = Metil ou CO2Et M = Metal. Esquema 1.25 Reação de aldeídos com 4-bromocrotonato de etila ou brometo de crotila mediada por Sn em meio aquoso.. Estudos das espécies alilestananas geradas durante a reação também estão sendo propostos visando determinar os fatores que influenciam na regio- e diastereosseletividade da reação.. 40.

(48) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Capítulo 2. 41.

(49) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Resultados e Discussões 2.1 Reações de Alilação A reação de alilação utilizando compostos carbonílicos tem sido estudada amplamente. No entanto, o ponto crucial destas reações se encontra na regio- e na estereosseletividade, uma vez que estas podem levar tanto aos produtos de adição γ quanto ao α. A literatura tem revelado um número reduzido de trabalhos para a regiosseletividade α. Assim, o desenvolvimento de uma metodologia eficiente para a preparação do regioisômero α, bem como o estudo mecanístico da reação, é importante do ponto de vista sintético, uma vez que a maioria das metodologias descritas leva preferencialmente ao isômero γ [35]. Nosso grupo vem desenvolvendo nos últimos anos metodologias simples e eficientes para reações de compostos organometálicos em meio aquoso [43]. Estes estudos serviram de base para o desenvolvimento de uma metodologia para preparação do regioisômero α, através da reação de aldeídos com haletos alílicos substituídos. Desse modo, foi iniciado um estudo sistemático da reação do tipo Barbier de haletos alílicos substituídos e benzaldeído mediada por metais em meio aquoso. O uso da água como solvente vem ganhando cada vez mais importância em metodologias verdes que reduzem a utilização de solventes tóxicos e inflamáveis, o que torna a água o solvente ideal [4]. Pensando assim, foi iniciado o estudo da reação de alilação do tipo Barbier de benzaldeído com brometo de crotila mediada por zinco ou estanho somente em água. Foi observado ao final da reação o benzaldeído de partida, o produto de redução do brometo de crotila e o aduto γ em baixo rendimento (esquema 2.1). OH O. O. Br. +. Ph Ph. Zn ou Sn H2O. + Ph. aduto γ. Esquema 2.1 Reação de Barbier entre o benzaldeído e brometo de crotila.. 42.

(50) Dissertação de Mestrado. Dimas J. P. Lima. Esse resultado era esperado em termos de regiosseletividade, pois a condição testada foi baseada em condições similares para a reação do tipo Barbier em meio aquoso que conduz somente ao aduto γ [35]. Esta observação serviu como base para definir quais as condições reacionais que deveriam ser testadas para obtenção do aduto α . A partir destes resultados, foi iniciado o estudo da reação utilizando benzaldeído com brometo de crotila na presença de haleto de estanho II em água, que resultou apenas nos reagentes de partida. Estas condições foram baseadas nos estudos de Masuyama e colaboradores [30], que obtiveram o aduto α em bons rendimentos através da utilização de haleto de estanho II em sistema bifásico CH2Cl2/H2O. Prosseguindo no estudo das condições que permitissem a formação do regioisômero α foram avaliados os dados descritos por Matsukawa e colaboradores [23] para as reações regiosseletiva envolvendo reagentes de crotil Grignard e benzaldeído na presença de sais de lantanídeos. Nestas reações a formação dos adutos α e γ está associada ao lantanídeo empregado, sendo a regiosseletividade α/γ de 1:99 quando se utilizou YbCl3 e de 86:14 com o CeCl3. A partir dos dados de Matsukawa foi construído um gráfico da regiosseletividade α versus o raio iônico do sal de lantanídeo, figura 2.1, que apresentou uma boa correlação (R = 0,89) entre a regiosseletividade e o raio iônico. 100. Seletividade aduto α (%). Nd Sm Eu. 80. R = 0.89. Pr. Ce La. Ho Dy Gd. 60. Tb Er. 40. Y. Lu Tm. 20. Yb. Sc. 0 70. 75. 80. 85. 90. 95. 100. 105. 110. Raio Iônico (pm) Figura 2.1: Gráfico da regiosseletividade versus o raio iônico do sal de lantanídeo.. 43.