Modelagem de dados longitudinais

(1)

Departamento de Epidemiologia e Métodos Quantitativos em Saúde

Modelagem de dados longitudinais

"Todos os modelos são errados... alguns são úteis."

(2)

Tópicos

Teoria

Medidas repetidas

modelos marginais

modelos de efeitos aleatórios Modelos de sobrevida

modelos marginais para eventos múltiplos modelos de efeitos aleatórios

Exemplos

Diarréias: comparando modelos

Diálise: aumentando a complexidade tempo

(3)

Estudos de Coorte

Caracterizam-se por estudar ocorrências ao longo do tempo dos indivíduos.

Várias questões abordadas neste seminário, por ex.

confusão X mediação, não são específicas dos estudos

longitudinais

Do ponto de vista da modelagem estatística, o que caracteriza os estudos de coortes?

(4)

Dois desfechos possíveis

Medidas repetidas – contagem de CD4, peso, pressão;

Tempo até um evento – tipicamente óbito, também

recidivas, episódios, internações.

Qual o problema de usar um modelo de regressão tendo como variável resposta uma medida que se repete no

mesmo indivíduo?

E como estender o modelo de Cox para além do tempo até um evento?

(5)

Necessidade de métodos especiais de análise

Observações repetidas são mais prováveis de serem

intercorrelacionadas ⇒ premissa de independência é violada

Utilização de modelos que assumem independência inferências incorretas dos parâmetros de regressão ineficiência nas estimativas dos parâmetros de

(6)

Exemplo hipotético

Qual a probabilidade Pr de uma criança ter um dia de

diarréia em um ano?

Qual a probabilidade de ter diarréia 4 dias?

Qual a probabilidade de ter diarréia 4 dias seguidos? Que variáveis afetam Pr: Pr(diarréia) = βX

(7)

Possíveis modelos

Variável resposta binária: ter diarréia em um dia, sendo Pr(diarréia) = 0, 3

Modelo 1 – Binomial

Pr(probabilidade de ter diarréia durante 4 dias no ano) = 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 = 0, 0081

Modelo 2 – Dias consecutivos, porém independentes Pr(probabilidade de ter diarréia durante 4 dias

(8)

Possíveis modelos

Variável resposta binária: ter diarréia em um dia, sendo Pr(diarréia) = 0, 3

Modelo 1 – Binomial

Pr(probabilidade de ter diarréia durante 4 dias no ano) = 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 = 0, 0081

Modelo 2 – Dias consecutivos, porém independentes Pr(probabilidade de ter diarréia durante 4 dias

(9)

Possíveis modelos

com estrutura de dependência

Modelo 3 – Dias consecutivos com estrutura de dependência

Pr(diarréia | teve diarréia no dia anterior) = 0,9 Pr(probabilidade de ter diarréia durante 4 dias consecutivos) = 0, 3 × 0, 9 × 0, 9 × 0, 9 = 0, 2187 Modelo 4 – Dias consecutivos com estrutura temporal

Pr(diarréia | teve diarréia no dia anterior) = 0,9 no 1o

dia; 0,3 no 2o e 0,1 no 3o

Pr(probabilidade de ter diarréia durante 4 dias consecutivos) = 0, 3 × 0, 9 × 0, 3 × 0, 1 = 0, 0081

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Possíveis modelos

com estrutura de dependência

Modelo 3 – Dias consecutivos com estrutura de dependência

Pr(diarréia | teve diarréia no dia anterior) = 0,9 Pr(probabilidade de ter diarréia durante 4 dias consecutivos) = 0, 3 × 0, 9 × 0, 9 × 0, 9 = 0, 2187

Modelo 4 – Dias consecutivos com estrutura temporal Pr(diarréia | teve diarréia no dia anterior) = 0,9 no 1o

dia; 0,3 no 2o e 0,1 no 3o

Pr(probabilidade de ter diarréia durante 4 dias consecutivos) = 0, 3 × 0, 9 × 0, 3 × 0, 1 = 0, 0081

(11)

Possíveis modelos

Poisson: número de diarréias por unidade de tempo; Marginal: binomial, com estrutura de correlação;

Hierárquico (ou efeitos aleatórios);

Tempo entre episódios de diarréia – marginal; Tempo entre episódios de diarréia – fragilidade.

(12)

Possíveis modelos

(13)

Possíveis modelos

Hierárquico (ou efeitos aleatórios); Tempo entre episódios de diarréia – marginal;

(14)

Possíveis modelos

(15)

Possíveis modelos

(16)

Modelos Marginais

Extensão dos GLM: estima o efeito das variáveis independentes sobre a média populacional (a

esperança marginal) da variável resposta:

Qual a diferença média entre grupos de tratamento?

Assumem independência dos indivíduos

Permitem especificar o tipo de associação existente entre as repetidas observações de cada indivíduo (parâmetro de distúrbio)

(17)

Inferência - GEE

Modela a dependência das observações de cada

indivíduo através de uma nova representação da matriz de covariância de y_i, denominada V _i Estimador sanduíche: V _i = A1_i/2R_i(α)A1_i/2φ Ai = 2 6 6 6 6 6 6 4 v(µi₁) 0 . . . 0 0 v(µi₂) . . . 0 . . . . . . . .. . . . 0 0 . . . v(µin) 3 7 7 7 7 7 7 5 n×n . define a variância de y_ij R_i(α) . matriz de correlação

que define a estrutura de dependência entre as

(18)

Estruturas de Correlação

Estrutura Exemplo Características

Independente 2 6 6 6 6 6 6 4 1 0 . . . 0 0 1 . . . 0 . . . . . . . .. . . . 0 0 . . . 1 3 7 7 7 7 7 7 5 ⇒ GEE = GLM Uniforme 2 6 6 6 6 6 6 4 1 α . . . α α 1 . . . α . . . . . . . .. . . . α α . . . 1 3 7 7 7 7 7 7 5

⇒ 1 parâmetro, a ordem dentro do indivíduo não importa

Autorregressiva 2 6 6 6 6 6 6 4 1 α . . . αn−1 α 1 . . . αn−2 . . . . . . . .. . . . αn−1 αn−2 . . . 1 3 7 7 7 7 7 7 5

⇒ 1 parâmetro, a ordem dentro do indivíduo importa

(19)

Inferência

Estimador sanduíche para a estimativa da variância de

β é robusto, desde que:

replicação seja suficientemente grande;

mesmo modelo para µ_i seja ajustado para grupos

de indivíduos;

tempos de observações não variem muito entre indivíduos.

A especificação correta da matriz de correlação →

(20)

Modelando

Sendo o objetivo estimar os parâmetros de regressão utilizar os procedimentos usuais do GLM, utilizando uma estrutura de covariância razoável;

A inferência robusta de β pode ser verificada ajustando

o modelo escolhido com diferentes estruturas de

correlação e comparando as estimativas de β e os

erros padrão robustos;

(21)

Modelos: Marginal Vs Efeitos Aleatórios

Modelos marginais não incorporam trajetórias

individuais, apenas estimam a resposta média ao longo do tempo, corrigindo a variância dos estimadores:

1000 1500 2000 2500 3000 y lowess lm

(22)

Modelos: Marginal Vs Efeitos Aleatórios

Modelos de efeitos aleatórios condicionam a estimativa dos efeitos médios nas trajetórias individuais.

−2 0 2 4 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 Time y

(23)

Modelo de efeitos aleatórios

y_ij = β0 + β1idade_ij + β2sexo_iidade_ij + b0_i + b1_iidade_ij + _ij

Forma matricial

Y _i = X_iβ + Z_ib_i_i

X_i = [1 idade_ij sexo_i ∗ idade_ij]

Z_i = [1 idade_ij]

β = efeitos fixos

b_i = efeitos aleatórios

b_i ∼ N (0, D) → variabilidade entre crianças

(24)

Modelo de efeitos aleatórios

Forma matricial

Z_i = [1 idade_ij]

β = efeitos fixos

(25)

Modelo de efeitos aleatórios

Forma matricial

Z_i = [1 idade_ij]

β = efeitos fixos

(26)

Modelo de efeitos aleatórios

Forma matricial

Z_i = [1 idade_ij]

β = efeitos fixos

(27)

Modelo de efeitos aleatórios

Não é possível estimar b_i diretamente dos dados,

supõe-se b_i ∼ N (0, D) A única forma de estimar diretamente os efeitos

aleatórios para cada indivíduo é através de simulação,

utilizando inferência Bayesiana

Outra abordagem é, ao invés de simular cada indivíduo, estimar a variância entre os indivíduos: D

A distribuição de y_i é função das covariáveis e dos efeitos aleatórios

Parâmetros a serem estimados: Efeitos fixos – β´s

(28)

Modelo de efeitos aleatórios

supõe-se b_i ∼ N (0, D)

A única forma de estimar diretamente os efeitos

utilizando inferência Bayesiana Outra abordagem é, ao invés de simular cada indivíduo,

estimar a variância entre os indivíduos: D

(29)

Modelo de efeitos aleatórios

(30)

Modelo de efeitos aleatórios

(31)

Modelo de efeitos aleatórios

(32)

Inferência

Estimação clássica:

MLE – Maximum Likelihood Estimation

RMLE – Restrict Maximum Likelihood Estimation Bayesiana: vantagens e desvantagens

(33)

Inferência

RMLE – Restrict Maximum Likelihood Estimation

Bayesiana: vantagens e desvantagens Dados faltantes!

(34)

Inferência

RMLE – Restrict Maximum Likelihood Estimation

Bayesiana: vantagens e desvantagens Dados faltantes!

(35)

Sobrevida

Modelos de riscos proporcionais de Cox: o artigo

Regression models and life-tables é um dos mais

citados na literatura médica até hoje.

Busca na Internet utilizando as palavras ’proportional hazards’ e ’cox’ gerou 45.100 páginas

λ(t|x) = λ0(t) exp(x1β1 + x2β2 + · · · + x_pβ_p)

(36)

Estendendo o modelo de Cox

Covariável mudando no tempo

Eventos Múltiplos: modelos marginais

Fragilidade ou Efeitos aleatórios ou Hierárquico ou Misto ou....: modelos condicionais

(37)

Classificação dos eventos

competitivos → óbito por diferentes causas e um mesmo fator de risco

paralelos → doenças oportunistas, efeitos colaterais, perda de dente

ordenados → a sucessão de tempos segue

(38)

(39)

(40)

(41)

(42)

(43)

Sobrevida: modelos marginais

Modela-se a resposta média como função das covariáveis

Interpretação igual

Estimativa robusta da variância por Jacknife Etapas:

identificar conceitualmente o modelo

definir está sob risco em cada momento → construir

banco de dados

ajustar modelo de Cox simples

(44)

Modelos de sobrevida: efeitos aleatórios

(ou fragilidade)

λ(t) = zλ0(t) exp(xβ),

em que z é o efeito aletório

se z > 1 −→ evento com uma taxa mais rápida que sob o modelo de Cox

se z < 1 −→ tempos maiores até o evento

(45)

Inferência

Para estimar a variância ξ do efeito aleatório é necessário definir a distribuição de Z

As mais usadas são a gama e a lognormal:

0 1 2 3 4 5 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 x Densidade Gama Variância = 0,20 Variância = 0,33 Variância = 0,67 Variância = 0,91 0 1 2 3 4 5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Z Densidade Lognormal Variância = 0,20 Variância = 0,33 Variância = 0,67 Variância = 0,91

(46)

Inferência

Para estimar a variância ξ do efeito aleatório é necessário definir a distribuição de Z

As mais usadas são a gama e a lognormal:

0 1 2 3 4 5 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 x Densidade Gama Variância = 0,20 Variância = 0,33 Variância = 0,67 Variância = 0,91 0 1 2 3 4 5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Z Densidade Lognormal Variância = 0,20 Variância = 0,33 Variância = 0,67 Variância = 0,91

(47)

Estimação

algoritmo EM (como um problema de dados faltantes) verossimilhança parcial penalizada

(48)

Estimação

(49)

Estimação

(50)

Exemplo – Diarréias

Estudo do efeito da Vitamina A na prevenção da diarréia infantil

Estudo longitudinal VitA vs Placebo, duplo-cego

∼_{= 1000} _{crianças, 6-48 meses visitadas em casa} _3× _por

semana

Variáveis resposta:

No evacuações líquidas ou semi-líquidas por

semana → gravidade

No dias com diarréia por semana → incidência

Tempo entre episódios → incidência

(51)

Resultados iniciais

Razão de episódios de diarréia (intervalo de 95%) GLM com link log

Variável resposta ⇒ no de episódios por criança por dia

Variável independente ⇒ Vitamin A ou placebo

Resultados

Redução de 20% na incidência de doença grave quando comparado com o grupo placebo

Redução de 6% na incidência global de diarréia Muito dado coletado, pouco explorado

(52)

Resultados iniciais

Resultados

Redução de 6% na incidência global de diarréia Muito dado coletado, pouco explorado

(53)

Resultados iniciais

Resultados

(54)

Análises alternativas

Considerando a estrutura longitudinal pode-se avaliar: o efeito da suplementação de vitamina A ao longo do tempo

o efeito das covariáveis socioeconômicas e comportamentais

Modelos para medidas repetidas Modelo marginal (GEE)

Modelo de efeitos aleatórios Modelos de sobrevida

Modelo marginal para eventos múltiplos (incrementos independentes – AG)

(55)

Análises alternativas

(56)

Análises alternativas

(57)

Resultados: n

o

de dejeções

→

Severidade

exp( β ) 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4

Modelo marginal (uniforme) Parâmetro de dispersão : 10.7 Coeficiente de correlação : 0.6

Modelo de efeitos aleatórios Variância do intercepto: 0.78 Variância intra: 7.2 0.85 0.88 1.07 1.09 0.97 _0.96 0.99 0.99 1.03 1.15 1.12 1.22 0.87 0.88

(58)

Resultados: n

o

dias com diarréia

→

Incidência

exp( β ) 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6

Trat Sexo Idade Tempo Escol1 Escol3 Eletrod

Estrutura uniforme Parâmetro de dispersão: 0.54 Coeficiente de correlação: 0.15 Autoregressivo Parâmetro de dispersão: 0.58 Coeficiente de correlação: 0.53 0.83 0.88 1.06 1.1 0.96 0.96 0.99 0.99 1.04 1.09 1.15 1.25 0.85 0.85

(59)

Resultados: sobrevida

→

Incidência

exp( β ) 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Modelo AG Rsquare = 0.10 Modelo Fragilidade Rsquare = 0.59 Variância = 0.84 0.91 0.91 1.04 _1.03 0.97 0.97 1.12 _1.11 1.21 1.22 0.9 _0.89

(60)

Exemplo – Diálise

→

Tempo e Espaço

Efeito das clínicas (APAC Jan/1998 a Ago/2001):

1. 11.579 pacientes, 67 unid. de diálise (UD)

2. 5.544 pacientes, 57 UD Modelos:

Sobrevida Cox hierárquico – clínicas gerando a dependência

Medidas repetidas – binomial, com efeito aleatório Medidas repetidas – efeito aleatório estruturado no tempo e no espaço

Método de estimação:

Verossimilhança parcial e penalizada (sobrevida) - R

(61)

Exemplo – Diálise

→

Tempo e Espaço

(62)

Exemplo – Diálise

→

Tempo e Espaço

(63)

Exemplo – Diálise

→

Tempo e Espaço

(64)

Exemplo – Diálise

→

Tempo e Espaço

(65)

Resultados

0 1 2 3 4 5 HR 1.03 1.04 1.54 1.55 0.92 0.93 0.62 0.65 1.01 1.09 0.91 0.95 0.6 0.6 2.37 2.36 1.33 1.54 0.83 0.86 Modelo Cox Fragilidade Variância RE = 0,425

(66)

(67)

(68)

Sobrevida = Medidas repetidas

Modelos de sobrevida com dados em tempo discreto podem ser ajustados como: resposta binária: 0, 0, ..., 0 – censura e 0, 0, ..., 1 – evento, sendo:

P (y_is|x_i) = F (α_s + x0_iβ)

em α = (α1, . . . , α_S) é o risco basal, suavizado através

de um processo auto-regressivo de ordem 1. Pode-se incorporar um efeito aleatório para cada UD no

tempo zero e uma tendência:

P(y_ist|x_i) = F (α_s + x0_iβ + γ_j + δ_j · t)

em que i é o indivíduo, j é a UD, γ_j é o efeito de cada unidade no tempo zero, δ_j · t é a tendência de cada unidade.

(69)

Sobrevida = Medidas repetidas

Modelos de sobrevida com dados em tempo discreto podem ser ajustados como: resposta binária: 0, 0, ..., 0 – censura e 0, 0, ..., 1 – evento, sendo:

P (y_is|x_i) = F (α_s + x0_iβ)

em α = (α1, . . . , α_S) é o risco basal, suavizado através

de um processo auto-regressivo de ordem 1.

Pode-se incorporar um efeito aleatório para cada UD no tempo zero e uma tendência:

P(y_ist|x_i) = F (α_s + x0_iβ + γ_j + δ_j · t)

(70)

Elicitação das prioris

variação no risco entre unidades: de 1/3 a 3 vezes mudança no risco entre o tempo zero e o final do

estudo em cada unidade: dobro ou metade

incerteza associada a estes "chutes" – variância dos hiperparâmetros: moderada, média e muito grande.

(71)

Elicitação das prioris

variação no risco entre unidades: de 1/3 a 3 vezes mudança no risco entre o tempo zero e o final do estudo em cada unidade: dobro ou metade

(72)

Elicitação das prioris

variação no risco entre unidades: de 1/3 a 3 vezes mudança no risco entre o tempo zero e o final do estudo em cada unidade: dobro ou metade

(73)

Resultados – efeitos fixos

AGE Relative Risk Density 1.018 1.022 1.026 1.030 0 50 150 DIABETES Relative Risk Density 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 0 1 2 3 4 PRIMARY KIDNEY Relative Risk Density 0.8 1.0 1.2 1.4 0 1 2 3 4 5 CONGENITAL DISEASES Relative Risk Density 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 0.0 1.5 3.0 OTHER DISEASES 2 3 4 INT.PERIT.DIALYSIS 1.0

(74)

Resultados – efeito aleatório

Confidence interval for random effect

0 2 4 6 8 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52 55 58

-1.0

0.0

0.5

Confidence interval for slope

Dialysis Centers

0 2 4 6 8 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52 55 58

-0.03

-0.01

(75)

Resultados – a tendência

Random Intercept and Slope

Random Intercept -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0

(76)

(77)

Publica-se!

Levantamento no PubMed (eliminados duplicados e chineses sem tradução)

"proportional hazard" ⇒ 2226 "kaplan-meyer" ⇒ 130

"frailty AND survival" ⇒ 106

Journals classificados (Mesh) em:

bio cli dem epi fis gen pla sci soc sta

16 1830 13 160 19 15 46 2 20 124

Idioma

Ing Out

2177 68

(78)

Indicador de complexidade do modelo

Qualquer das seguintes expressões, no título, abstract ou keywords:

"frailty model" ou "frailty distribution" ou "frailty effect" "latent variable" ou "unobserved "

"mixed model" ou "random effect" "bayesian"

E????

Nao Sim

(79)

Complexidade no tempo

50 100 150 200 250 300 Básicos Complexos

(80)

Complexidade e revistas no tempo

1988 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 0 10 20 30 Clínica Estatística Saúde Pública Biologia

(81)

Como ...

Software – vários; eu uso R e BayesX. Mas não basta

saber os comandos.... Aproximar formas de pensar e conhecimentos, para

além da simples interdisciplinariedade por justaposição O estatístico voltado somente para sua especialidade não tem nem o interesse (ou curiosidade) nem o tempo disponível para este esforço de aproximação

Mas o epidemiologista sozinho – quase impossível! E não basta "contratar" um bioestatístico.

Criar espaços de aproximação, apesar dos comitês especialistas, das notas, dos qualis....

(82)

Como ...

saber os comandos....

Aproximar formas de pensar e conhecimentos, para

além da simples interdisciplinariedade por justaposição O estatístico voltado somente para sua especialidade

não tem nem o interesse (ou curiosidade) nem o tempo disponível para este esforço de aproximação

(83)

Como ...

(84)

Como ...

(85)

Como ...

(86)

Obrigadas

Maurício Barreto e o pessoal do ISC – o estudo da diarréia

Rob Henderson, Leo Knorr-Held e ...– o estudo da diálise e muita paciência para ensinar

Silvia Shimakura – diálise (e muito mais!) Tereza e Cláudia – grandes parceiras

Valeska – metade das transparências (pelo menos) Este trabalho foi todo feito em software livre: R, BayesX,

LA_{TEX, LinuX.}

(87)

Porque...

O software deve ser livre para permitir avaliar o que de fato foi feito e desenvolver novas ferramentas

O dado secundário, resguardadas questões éticas, deve ser livre para permitir que mais pessoas

trabalhem, analisem e busquem compreender os

processos de saúdedoença ⇒ Habeas data

O dado primário também deve ser livre, garantindo a compreensão do que significa cada variável e