Strana 504 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 63, Broj 4
Correspondence to: Darko Nožić, Vojnomedicinska akademija, Klinika za infektivne i tropske bolesti, Crnotravska 17, 11 040 Beograd, Srbija i Crna Gora. Tel.: +381 11 3609 112. E-mail: darkonozic@yahoo.com
P R I K A Z S L UČA J A UDC: 616.36–002.2–097.3(B)–085
Uspešna terapija hroni
č
nog hepatitisa B u porodici primenom
lamivudina
Successful lamivudine therapy for chronic Hepatitis B in the family
Darko Nožić
Vojnomedicinska akademija, Klinika za infektivne i tropske bolesti, Beograd
Apstrakt
Uvod. Hepatitis B virusna infekcija je globalni zdravstveni problem, jer predstavlja vodeći uzrok ciroze jetre i hepato-celularnog karcinoma. Neohodan je optimalan tretman da bi se smanjila smrtnost obolelih. Sadašnja terapija hroničnog hepatitisa B uključuje primenu standardnih i pegilovanih interferona alfa i nukleozidne i nukleotidne analoge, prvenstveno lamivudin i adefovir. Svi raspoloživi terapijski modaliteti imaju brojna ograničenja. Prikaz bolesnika. U ovom radu je dat prikaz oca i kćeri sa hroničnim
hepatiti-som B koji su uspešno lečeni lamivudinom. Zaključak. U
epidemiološki jasno povezanim slučajevima hroničnog hepatitisa B izbor antivirusnog leka može se izvršiti i na os-novu njegove efikasnosti kod osoba koje su prvo njime bile lečene, čak i bez određivanja genotipa virusa.
Ključne reči:
hepatitis B, hronični; dijagnoza; hepatitis B, virus; genotip; interferon-alfa, lamivudin;
lečenje, ishod.
Abstract
Background. Hepatitis B virus infection is a global public health problem since it is a leading cause of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. An optimal treatment is needed to reduce mortality. Current therapies for chronic hepatitis B include standard and pegilated interferon-alfa and nucleoside and nucleotide analogies, primarily lami-vudine and adefovir. Each of the therapies, however has various limitations. Case report. In this paper we presented a father and his daughter with chronic hepatitis B, success-fully treated with lamivudine. Conclusion. In the linked cases of chronic hepatitis B, the choice of antiviral medicine in some patients could also be made on the basis of its effi-cacy in the persons previously treated with it, even without determining virus genotype.
Key words:
hepatitis B, chronic; diagnosis; hepatitis B virus; genotype; interferon-alpha; lamivudine; treatment, outcome.
Uvod
Hronični hepatitis B predstavlja globalni zdravstveni problem, jer je virusom hepatitisa B inficirano preko 400
miliona ljudi u svetu, od kojih godišnje umire između
500 000 i 1,2 miliona 1. Klinički tok i ishod infekcije deter-minisani su dobom bolesnika u kojem je nastala infekcija, nivoom virusne replikacije i imunskim odgovorom domać i-na. U oko 15–40% slučajeva bolest progredira ka cirozi jetre, dekompezaciji ciroze i hepatocelularnom karcinomu.
Neophodno je primeniti optimalan tretman da bi se smanjila ili prekinula replikacija virusa hepatitisa B (HBV) što ima za posledicu smanjenje nekroinflamacijskih procesa i zaustavljanje formiranja fibroznog tkiva u jetri, uz smanjenje mogućnosti za pojavu hepatocelularnog karcinoma. Viruso-loški cilj terapije je serokonverzija e-antigena, markera viru-sne replikacije, kod HBeAg pozitivnog hroničnog hepatitisa B ili isčezavanje virusne DNK kod HBeAg negativnih
al-Volumen 63, Broj 4 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 505
Nožić D. Vojnosanit Pregl 2006; 63(4): 504–507.
fa 2a povećava serokonverziju na 25–47% posle
šestome-sečne primene 3.
U ovom radu prikazano je uspešno lečenje hronične HBV infekcije u porodici kod oca i kćeri, primenom lamivu-dina.
Prikazi bolesnika
Prvi bolesnik, star 71 godinu, je 1985. godine imao kla-sični ikterični oblik akutnog hepatitisa B. Posle akutne faze bolesti održavali su se markeri replikacije virusa hepatitisa B, HBsAg i HBeAg, a anti HBcIgM je posle godinu dana bio negativan. Tokom višegodišnjeg praćenja bolesnika, posle akutne faze bolesti (na tri meseca), aktivnosti serumskih transaminaza u serumu su bile ili u referentnim vrednostima ili je povremeno aktivnost alaninaminotransferaze (ALT) bila lako povišena (do 1,5 puta iznad gornjih granica nor-malnih vrednosti). Posle trinaest godina dolazi do skoka ak-tivnosti serumskih transaminaza do osam puta iznad gornje granice referentnih vrednosti. Zbog pratećeg oboljenja srca nije rađena biopsija jetre, a postojale su i kontraindikacije za tada raspoloživu terapiju standardnim interferonom-alfa. To-kom 2002. godine bolesnik je u kliničkoj studiji tokom tri meseca lečen elvucitabinom, analogom citozina, sa padom virusne HBV DNK ali bez nestanka HBeAg. Zbog održava-nja povišenih aktivnosti serumskih transaminaza do četiri puta iznad gornjih granica normalnih vrednosti i markera re-plikacije virusa (HBeAg), polovinom 2002. godine u terapiju je uveden nukleozidni analog lamivudin u dnevnoj dozi od 100 mg. U petom mesecu nakon početka terapije dolazi do normalizacije aktivnosti serumskih transaminaza, a u dese-tom mesecu od početka terapije konstatuje se, prvi put posle osamnaest godina praćenja, gubitak HBeAg. Terapija je tra-jala ukupno 12 meseci. Godinu dana posle završetka terapije aktivnost serumskih transaminaza je u granicama normale, a u markerskom profilu konstatuje se samo HBsAg i anti HBe.
Druga bolesnica je kćer prvog bolesnika, stara 20 godi-na. Prilikom rutinske kontrole krvi 1991. godine (u sedmoj godini života) konstatovana je lako povišena aktivnost se-rumskih transaminaza (do 1,5 puta iznad gornjih granica re-ferentnih vrednosti). Tada je konstatovan i HBsAg i HBeAg u krvi. Tokom desetogodišnjeg praćenja konstatuju se nor-malna ili lako povećana aktivnost transaminaza uz održava-nje HBsAg i HBeAg u krvi. Zbog toga je 1998. godine ura-đena punkciona biopsija jetre. Patohistološki nalaz je ukazi-vao na hronični hepatitis B minimalne aktivnosti i na prisu-stvo lake fibroze. S obzirom da tokom 2001. godine dolazi do povećanja aktivnosti transaminaza u serumu do četiri puta iznad gornje granice referentnih vrednosti, krajem te godine u terapiju je uključen alfa-2a-rekombinantni interferon u dozi od šest miliona jedinica tri puta nedeljno. U početku terapije aktivnosti serumskih aminotransferaza su se normalizovale, da bi u petom mesecu ponovo došlo do njihovog porasta, pa je terapija prekinuta jer nije došlo do gubitka HBeAg. U da-ljem toku lečenja održava se povišena aktivnost aminotran-sferaza na nivou 2–3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Sredinom 2003. godine započeta je terapija lami-vudinom u dnevnoj dozi od 100 mg. U četvrtom mesecu
le-čenja dolazi do normalizacije aktivnosti transaminaza, a u desetom i do gubitka HBeAg, uz pojavu anti-HBe, pa je le-čenje prekinuto pošto je postignut terapijski cilj. Godinu da-na da-nakon završetka lečenja aktivnost aminotransferaza je normalna uz održavanje HBsAg i antiHBe.
Diskusija
Posle akutne HBV infekcije kod oko 3–5% odraslih
osoba i više od 95% novorođene dece zbog neadekvatnog
imunološkog odgovora prema virusu razvija se hronična in-fekcija 4. Deca koja se inficiraju na rođenju ulaze u tzv. imu-notolerantnu fazu infekcije u kojoj je pored površinskog an-tigena (HBsAg) pozitivan i HBeAg koji je marker virusne replikacije uz visoke koncentracije virusne DNK (HBV DNK) i normalnu ili lako povećanu aktivnost transaminaza. Vremenom kod bolesnika sazreva imunološki sistem i u pe-riodu od 10 do 30 godina oni ulaze u imunoaktivnu fazu in-fekcije koja se odlikuje povećanom aktivnošću transaminaza i padom HBV DNK. Kod izvesnog broja bolesnika u ovoj fazi gubi se HBeAg koji je marker replikacije i javljaju se odgovarajuća antitela (anti-HBe). Tada bolest prelazi u inak-tivnu ili nereplikainak-tivnu fazu infekcije sa normalnim ili mini-malno povišenim transaminazama i niskom ili nedektibilnom HBV DNK. Potpuna eradikacija virusa je gotovo nemoguća, zbog male verovatnoće za potpunu eliminaciju virusne DNK iz inficiranih hepatocita. Ciljevi svih terapijskih modaliteta HBV infekcije kod kojih je HBeAg pozitivan je da se u imu-noaktivnoj fazi ubrza serokonverzija HBeAg u anti HBe i da se bolest prevede u nereplikativnu fazu infekcije.
Za razliku od infekcije koja je stečena perinatalno ili u ranoj mladosti, infekcija stečena u odraslom dobu uglavnom biva eliminisana u akutnoj fazi, a samo u 3–5% slučajeva po-staje hronična. Kod odraslih izostaje imunotolerantna faza i posle akutne faze održava se kontinuirana virusna replikacija (HBeAg+, HBV DNK+) sa enzimski i histološki aktivnom bolešću. I kod ove kategorije bolesnika ciljevi terapije su da se postigne serokonverzija HBeAg u anti HBe što je praćeno padom aktivnosti transaminaza i histološkim poboljšanjem.
Naš prvi bolesnik imao je akutnu infekciju stečenu u odraslom dobu i u periodu od 13 godina je bar po enzimskoj aktivnosti bio u fazi imunotelerancije koja je više karakteris-tična za infekcije nastale perinatalno ili u ranoj mladosti. O vremenu kada se inficirala kći može se samo spekulisati s obzirom da nema podataka o virusološkom statusu majke. Ili je infekcija nastala perinatalno ili ju je dobila od oca ili maj-ke u ranoj mladosti (otkrivena u sedmoj godini života). U bilo kojoj varijanti imala je imunotolerantnu fazu, uobič aje-nog trajanja od najmanje 10 godina.
pa-Strana 506 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 63, Broj 4
Nožić D. Vojnosanit Pregl 2006; 63(4): 504–507. renteralno (supkutano tri puta nedeljno) i često je praćena
neželjenom efektima, a kod izvesnog broja bolesnika je i kontraindikovana. S druge strane lamivudin i adefovir se primenjuju peroralno, ali je potrebna dugotrajna primena, a na lamivudin se razvija rezistencija kod 14 do 32% bolesnika posle jednogodišnje primene 5, 6. Pri odluci da li terapiju uop-šte treba započeti i, ukoliko se započne, koji je najoptimalniji tretman, treba imati u vidu godine bolesnika, težinu bolesti jetre, verovatnoću terapijskog odgovora, cenu lečenja i mo-gućnost neželjenih efekata terapije koji mogu prevazići oč e-kivanu korist od terapije. Konsenzus o terapiji hroničnog he-patitisa B 1 kao inicijalnu terapiju preporučuje alfa-interferon u trajanju od četiri do šest meseci u dozi od 9–10 miliona tri puta nedeljno. Interferonska terapija dovodi do serokonver-zije e-antigena kod 15–37% bolesnika 7, 8. Uspeh terapije je veći kod bolesnika sa enzimski aktivnijom bolešću 9, 10. Pošto se kod oko 90% bolesnika u početku lečenja interferonom javljaju neželjeni efekti u vidu febrilnosti 11, a imajući u vidu prisutnu koronarnu bolest, kod prvog bolesnika se nismo odlučili za interferonsku terapiju. Kod njegove kćeri je pri-menjeno lečenje interferonom ali nije dovelo do
biohemij-skog i virusološkog odgovora. S obzirom na nemogućnost
primene interferona kod oca i neuspeh lečenja kod kćeri, kod oba bolesnika je primenjena antivirusna terapija lamivudi-nom. Ovaj nukleozidni analog deluje direktno antivirusno inhibicijom reverzne transkriptaze HBV. Lek se dobro pod-nosi, ali se mora davati dugo. Serokonverzija e-antigena raste sa dužinom primene leka od 17% u prvoj godini, do 50% po-sle pet godina 12–14. Kada bi se metodom slučajnog izbora sa lamivudinom lečila dva bolesnika sa HBe antigen pozitivnim hroničnim hepatitisom B, šansa da se u prvoj godini kod oba bolesnika postigne serokonverzija e-antigena bila bi oko 3%. Kod naša dva bolesnika, postignuta je serokonverzja e-antigena, i pored prisustva nepovoljnih faktora za uspeh te-rapije kao što su višegodišnje trajanje infekcije i niska en-zimska aktivnost. S obzirom da su oboleli otac i kći, može se sa sigurnošću pretpostaviti da su inficirani istim tipom viru-sa, mada se tipizacija virusa hepatitisa B kod nas ne radi, a u
svetu se za sada radi samo u istraživačke svrhe. Terapijski uspeh implicira osetljivost pojedinih tipova virusa hepatiti-sa B na različita antivirusna sredstva. Na osnovu molekul-skih varijacija u genomu virusa hepatitisa B do sada je ot-kriveno najmanje osam genotipova virusa koji se označ a-vaju abecednim slovima od A do H 15, 16. Nedvosmislen je značaj genotipizacije virusa hepatitisa B u epidemiološkim istraživanjima, a intenzivno se proučava uticaj različitih genotipova virusa na prirodan tok bolesti i na efikasnost pojedinih modaliteta terapije. Prve studije ukazuju da je genotip B udružen sa manje aktivnom bolešću jetre u odno-su na genotip C 17–19, kao i genotip A u odnosu na genotip D 20. Genotip D je verovatno češće povezan sa fulminant-nim hepatitisom 21. U poslednjih nekoliko godina sve veći broj radova ukazuje na značaj različitih genotipova za tera-pijsku efikasnost interferona (standardnih i pegilovanih). Postoje indicije da se serokonverzija e-antigena interferon-skom terapijom češće postiže kod genotipa A, u odnosu na genotip D i kod genotipa B u odnosu na genotip C 22, 23.
Značajno je manji broj podataka o odnosu između HBV
genotipa i odgovora na terapiju sa analozima nukleotida i nukleozida. Poslednji radovi ipak upućuju da je reaktivacija virusa ćešća, ukoliko se lamivudin primenjuje kod genotipa C u odnosu na genotip B 24, 25.
Prema novim saznanjima pored već poznatih faktora
koji utiču na uspeh antivirusne terapije kao što su starost bo-lesnika, dužina trajanja infekcije, biohemijska i histološka aktivnost bolesti, značajno mesto može da zauzme i tip viru-sa kojim je bolesnik inficiran 22–25.
Zaključak
Pretpostavka da su naši bolesnici koji su iz iste porodice bili inficirani istim tipom virusa ukazuje na mogućnost da se u epidemiološki jasno povezanim slučajevima izbor antiviru-snog leka može izvršiti i na osnovu njegove efikasnosti kod osoba koje su prvo njime bile lečene, čak i bez određivanja genotipa virusa.
L I T E R A T U R A
1. de Franchis R, Hadengue A, Lau G, Lavanchy D, Lok A, McIntyre N, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus state-ment (long version). J Hepatol 2003; 39 Suppl 1: S3–25. 2. Dusheiko G. Treatment of HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B
with Nucleoside/Nucleotide Analogs. In: Marcellin P, editor. Management of Patients with Viral Hepatitis. Paris: AP-MAHV; 2004. p. 229–44.
3. Schalm S, Janssen H. Treatment of HBeAg Positive Chronic Hepatitis B with Conventional or Pegylated Interferon. In: Marcellin P, editor. Management of Patients with Viral Hepati-tis. Paris: APMAHV; 2004. p. 245–57.
4. Chang MH. Natural history of hepatitis B virus infection in children. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15 Suppl: E16–9. 5. Lok AS, McMahon BJ; Practice Guidelines Committee, American
As-sociation for the Study of Liver Diseases. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001; 34(6): 1225–41.
6. Schalm SW, Heathcote J, Cianciara J, Farrell G, Sherman M, Willems B, et al. Lamivudine and alpha interferon combination
treat-ment of patients with chronic hepatitis B infection: a random-ised trial. Gut 2000; 46(4): 562–8.
7. Perrillo RP, Schiff ER, Davis GL, Bodenheimer HC Jr, Lindsay K, Payne J, et al. A randomized, controlled trial of interferon alfa-2b alone and after prednisone withdrawal for the treatment of chronic hepatitis B. The Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1990; 323(5): 295–301.
8. Wong DK, Cheung AM, O'Rourke K, Naylor CD, Detsky AS, Heathcote J. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. A meta-analysis. Ann Intern Med 1993; 119(4): 312–23.
9. Krogsgaard K, Bindslev N, Christensen E, Craxi A, Schlichting P, Schalm S, et al. The treatment effect of alpha interferon in chronic hepatitis B is independent of pre-treatment variables. Results based on individual patient data from 10 clinical con-trolled trials. European Concerted Action on Viral Hepatitis (Eurohep). J Hepatol 1994; 21(4): 646–55.
Volumen 63, Broj 4 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 507
Nožić D. Vojnosanit Pregl 2006; 63(4): 504–507.
chronic viral hepatitis B with recombinant interferon B alfa-2. Vojnosanit Pregl 1994; 51(4): 281–6. (Serbian)
11.Fattovich G, Giustina G, Favarato S, Ruol A. A survey of adverse events in 11,241 patients with chronic viral hepatitis treated with alfa interferon. J Hepatol 1996; 24(1): 38–47.
12.Lai CL, Chien RN, Leung NW, Chang TT, Guan R, Tai DI, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med 1998; 339(2): 61–8.
13.Liaw YF, Leung NW, Chang TT, Guan R, Tai DI, Ng KY, et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. Gastroenterology 2000; 119(1): 172–80.
14.Leung NW, Lai CL, Chang TT, Guan R, Lee CM, Ng KY, et al. Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates: results after 3 years of therapy. Hepatology 2001; 33(6): 1527–32.
15.Sablon E, Shapiro F. Hepatitis B and C genotyping: methodolo-gies and implications for patient management. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19(Suppl 7): S329–S337.
16.Schaefer S. Hepatitis B virus: significance of genotypes. J Viral Hepat 2005; 12(2): 111–24.
17.Sumi H, Yokosuka O, Seki N, Arai M, Imazeki F, Kurihara T, et al. Influence of hepatitis B virus genotypes on the progression of chronic type B liver disease. Hepatology 2003; 37(1): 19–26. 18.Yuen MF, Sablon E, Yuan HJ, Wong DK, Hui CK, Wong BC, et
al. Significance of hepatitis B genotype in acute exacerbation,
HBeAg seroconversion, cirrhosis-related complications, and hepatocellular carcinoma. Hepatology 2003; 37(3): 562–7. 19.Sakugawa H, Nakasone H, Nakayoshi T, Orito E, Mizokami M,
Yamashiro T, et al. Preponderance of hepatitis B virus genotype B contributes to a better prognosis of chronic HBV infection in Okinawa, Japan. J Med Virol 2002; 67(4): 484–9.
20.Sanchez-Tapias JM, Costa J, Mas A, Bruguera M, Rodes J. Influence of hepatitis B virus genotype on the long-term outcome of chronic hepatitis B in western patients. Gastroenterology 2002; 123(6): 1848–56.
21.Wai CT, Fontana RJ, Polson J, Hussain M, Shakil AO, Han SH, et al. Clinical outcome and virological characteristics of hepatitis B-related acute liver failure in the United States. J Viral Hepat 2005; 12(2): 192–8.
22.Wai CT, Chu CJ, Hussain M, Lok AS. HBV genotype B is asso-ciated with better response to interferon therapy in HBeAg(+) chronic hepatitis than genotype C. Hepatology 2002; 36(6): 1425–30.
23.Kao JH, Wu NH, Chen PJ, Lai MY, Chen DS. Hepatitis B genotypes and the response to interferon therapy. J Hepatol 2000; 33(6): 998–1002.
24.Fung SK, Wong F, Hussain M, Lok AS. Sustained response after a 2-year course of lamivudine treatment of hepatitis B e anti-gen-negative chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2004; 11(5): 432–8.
25.Kramvis A, Kew MC. Relationship of genotypes of hepatitis B virus to mutations, disease progression and response to antivi-ral therapy. J Viantivi-ral Hepat 2005; 12(5): 456–64.
