INFLUENCIA DE LAS EXPERIENCIAS E INVESTIGACIONES REALIZADAS DURANTE LA GUERRA
Por el Capitán Dr. JAMES J. SAPERO Cuerpo Mbdico, Marino de los Estados Unidos
Al discutir los problemas maláricos actuales, este informe se concen- trará sobre los beneficios potenciales derivados de las experiencias e investigaciones de tiempos de guerra, que han resultado en la obtención de importantes adelantos en el campo de la malariologfa y han contri- buido, especialmente, a mejorar 10s métodos de tratamiento y a que se enfoque de manera distinta el problema de su prevención.
MALARIA CLÍNICA
Las estadísticas de1 Ejército y Ia Marina para Ia Guerra MundiaI II muestran un total de admisiones de 572,950 casos de malaria, siendo muy probable que, de haber existido una información exacta, esta cifra se hubiera aproximado más al millón. Fuere cual fuere el total exacto, se ha ganado experiencia clfnica en una escala jamas conocida, lo que ha conducido a interesantes e importantisimos descubrimientos en el campo de la malaria clínica.
Sustitución de la quinina por clorhidrato de quinacrina.-Un hecho de la mayor importancia fue que durante la Guerra Mundial II, el clorhidrato de quinina desplazo a la quinina de su eterna posición de preeminencia, eomo resultado de lo cual no hab& que enfrentarse nunca más con el serio problema de la escasez irreemplazable de la quinina, como sucedió al comienzo de la guerra, cuando la mayor parte de las plantaciones de cinchona cayeron en manos del enemigo.
Aunque ya se conocia la droga desde algunos años antes de la guerra, no se había utilizado nunca para uso general. Por el contrario, se de- pendía casi por completo de Ia quinina. EI numero de médicos, relativa- mente reducido, que habían hecho experimentos con el clorhidrato de quinacrina, no estaban muy seguros de sus posibilidades terap$uticas ni de su toxicidad potencial.
Como Ia quinina se hizo cada vez más y más escasa durante la guerra, 10s médicos se vieron obligados a empIear el clorhidrato de quinacrina, observando muy pronto que la respuesta clinica a esta droga equivalía a Ia de la quinina. Con respecto a toxicidad, 10s experimentos de ultramar demostraron, contrario a las opiniones previamente expresadas, que la droga posefa un factor tóxico excepcionalmente bajo: es cierto que se
* Traducido por la Oficina Sanitaria Panamericana del Jour. Am. Med. Asen. de nbre. 16, 1946, p. 623.
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presentó intolerancia gastrointestinal al comienzo, pero esta falta se corrigió en gran parte graduando la dosis inicial. Los temores de que pudieran presentarse hepatitis, psicosis y otras graves manifestaciones tóxicas, no resultaron justificados. Parece, sin embargo, probable, que las manifestaciones tóxicas graves que se presentaron en muy contados casos, resultaron aún menos frecuentes que si se hubiera empleado quinina en la misma escala.
Incurabilidad de la malaria del Pacífico debida al plasmodium vivax.-Establecido el hecho de que el clorhidrato de quinacrina es un antima,lárico eficaz y seguro, surgió el problema de su fracaso, así como el de la quinina, para curar la malaria del Sud Pacffico debida al Plnsmo- dium viivax. Después de tratado el ataque primario, esta cepa de plasmo- dio produjo casi inevitablemente recidivas casi inmediatas, y con una persistencia desalentadora, fuere cual fuere el tratamiento usado. Esta experiencia clinica difería de la observada en los Estados Unidos con respecto a la malaria debida al P. vivaz: una característica del ataque primario de la cepa estadounidense, era la respuesta rápida al trata- miento, siguiendo despu& un período latente de unos 7 a ll meses antes de que pudieran esperarse recidivas, siendo, además, más corto el promedio de duración de la infección, que termina usualmente en un período de 18 meses. Las del Sud Pacífko, por el contrario, se prolongaban frecuente- mente hasta el tercer año.
Búsqueda de una droga curativa.-La experiencia, bastante desa- lentadora, en la tentativa de curar la malaria producida por P. vivaz del Sud Pacífico, condujo a un programa de investigación sin paralelo, tanto en los Estados Unidos como en otras partes, tratando de sintetizar una droga capaz de efectos curativos permanentes. Como resultado de esta búsqueda se exploraron y sometieron a ensayos clínicos numerosos productos quhnicos. Uno de éstos, al que primitivamente se refería como
“SN-7618 y que ahora se conoce oficialmente con el nombre de cloro- quina, ha alcarlzado ya el punto de poder emplearse en aplicaciones clfni- cas prácticas. Esta droga ha mostrado, contra cepas bien cstandardi- zadas de Plasmodium falcipamlm y P. vivaz, una actividad aproximada- mente tres veces mayor que la del clorhidrato de quinacrina. Hasta el momento ha prcrentado pocas pruebas de toxicidad, no produce intole- rancia gastrointestinal tan frecuentemente como la quinacrina, ni mancha la piel. Además, controla rápidamente todos los síntomas clínicos, en los tipos de malaria producidos tanto por el P. vivax como por el P. jalci- pakm, siendo curativa en este último. No resulta curativa en las infecciones tercianas benignas, pero tiende a prolongar los intervalos entre recaídas más allá de lo que se ha observado con el clorhidrato de quinacrina 0 con la quinina.
por P. VG& mereció nuevas investigaciones con la esperanza de encon- trar una droga curativa. En el curso de esas investigaciones se descubrió que la pamaquina, como se había alegado con anterioridad, es capaz de curar la malaria causada por P. vivux. Desgraciadamente, la dosis cura- tiva se aproxima mucho al Ifmite de tolerancia y resulta demasiado t6xica para responder a la necesidad actual de una droga curativa.
Ha sido explorada recientemente la pentaquina @N-13276), estrecha- mente relacionada con la pamaquina, encontrándose aproximadamente igual en actividad, pero con ~610 la mitad de toxicidad. Aunque consti- tuye una promesa alent.adora, se están haciendo nuevas investigaciones, pues es necesario encontrar una droga menos tóxica. Recientemente se le ha dado mucha publicidad a la Paludrina, producto de ia invcsiigación brit.ánica, que posee una fórmuIa qufmica (NI-p-cloro-fenil-N5-isopropilo biguanida) que d%ere de todas las otras drogas ensayadas hasta la fecha. Según las indicaciones actuales, sin embargo, no parece curar la malaria terciana benigna y por lo tanto, desde el punto de vista práctico, no resulta superior a la cloroquina.
Nuevos conceptos del ciclo parasitario en el huésped humano.-Fácil- mente se comprende la confusión producida cuando las infecciones del Sud Pacffko, causadas por P. vivux, no respondieron a la terapia en forma semejante a la de la cepa americana, llegándose ahora a la conclusión de que no había motivo para tal desconcierto que sólo era resultado de con- ceptos erróneos sostenidos durante años en la enseñanza general sobre maIaria. Comúnmente se enseña que el ciclo parasitario en el huésped humano es una simple invasión parasitaria de los eritrocitos que ocurre poco después de la inoculación de esporozoitos por el mosquito. Después de esto se ha hecho hincapié casi exclusivamente en el desarrollo cíclico, periódico, del parásito en 10s eritrocitos. El concepto, en cuanto a tratamiento, ha llegado hasta pretender que si se administ,ran drogas en cantidades adecuadas y durante tiempo suficiente, se destruirán los parásitos de 10s eritrocitos y se curará la infección.
Con tal teoría la tendencia ha sido atribuir el fracaso o éxito tera- péutico directamente al método exacto de tratamiento con la droga. Así, en el caso de la cepa del Sud Pacífico las recidivas y persistencia de las infecciones se consideraron esencialmente como una prueba de la administración de dosis inadecuadas.0 de terapia insuficiente. Esta manera de pensar durante la guerra llev6 a los cUnicos a intentar cuanta modificación imaginable existe, en la esperanza de obtener resultados curativos. Estos intentos, sin embargo, aun empleando cantidades exageradas de la droga por perfodos excesivamente prolongados, no modificaron de manera apreciable el curso de la enfermedad.
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hasta ahora. El punto de vista moderno recalca el hecho de que, despu& de la inoculación de los esporozoitos, tiene lugar la invasibn de las células endoteliales u otros tejidos celulares fijos. Se cree probabIe que dentro de esas céhllas los parásitos sufran un ciclo de desarrollo distinto antes de pasar a la corriente sanguínea, para iniciar en ella el llamado ciclo eritrocítico.
Una parte esencial de este moderno concepto es la teoría de que la persistencia de la infección y la recidiva maIárica están estrechamente relacionadas con la evolución cíclica del parásito mientras se halla en los tejidos fijos. Asi, pues, se piensa que el mecanismo esencial de la recidiva resulta de las descargas periódicas de las formas parasitarias de los tejidos en la corriente sanguínea. Por otra parte, la persistencia de una infección indica el período de tiempo durante el cual continúa el desa- rrollo del par&ito en los tejidos fijos. Si esto es así, esa sería la explica- ción de la diferencia de los tipos de malaria producidos por P. falcipamm y P. vivax, tanto en cuanto al índice de recafdas como a la duración de la infecci6n. Un corto periodo de desarrollo en la etapa de los tejidos fijos, más la expulsión completa de todos los parásitos, conduciría a una infec- ción por un periodo muy limitado, sin recidivas. Esta, en verdad, es la característica de la malaria producida por P. falciparum. Por el con- trario, el desarrollo en tejidos fijos por un período de tiempo prolongado, con expulsión parcial repetida de parásitos conduce a recidivas, que desaparecen solamente al expulsarse todos los parásitos. Esto es lo que, en general, caracteriza las infecciones por P. vivaz. Finalmente, si el desarrollo en los tejidos fijos difiere en varias cepas de una misma especie, evolucionarán en distinta forma clínica. Las diferencias mostradas por las cepas del Sud Pacífico y americana del P. vivax, resultan de fácil com- prensión si nos basamos en el concepto expuesto.
El coroIario más significativo en cuanto a este concepto moderno, es en lo referente a la terapia. Las drogas antimaláricas actúan principal y casi exclusivamente, ya sea en las formas parasitarias de la fase de los tejidos fijos o en la fase eritrocitica. Por ejemplo, se sabe que la quinina, el clorhidrato de quinacrina y la cloroquina actúan sobre la última fase ; la pamaquina, paludrina y pentaquina actúan principalmente en las formas de los tejidos fijos. Sabiendo esto, se ve inmediatamente por qué el clorhidrato de quinacrina, que pertenece al primer grupo de drogas, fracasa en la curación de la malaria terciana benigna pues destruye los parásitos de los eritrocitos, pero si la recidiva es producida por formas parasitarias de los tejidos, fase en que la droga no tiene eficacia alguna, no puede obtenerse la curación. En contraste, se hace evidente eI porqué una droga como la pamaquina es curativa, toda vez que es capaz de destruir las formas de tejidos fijos, eliminando así las recidivas.
bargo, razones-que apoyan esta teoría. Esa condición ha sido demostrada por Huff y otros en diferentes tipos de malaria de las aves; recientemente Fairley en experimentos de transfusión en voluntarios humanos ha com- probado que los esporozoitos desaparecen de la corriente sanguinea 30 minutos después, de la inoculación del mosquito, reapareciendo en la circulación con notable regularidad al séptimo día en las infecciones producidas por P. vkax y al noveno día en las producidas por P. falci- parum. La precisión con que reaparece el par4sito indica que en algún tejido fijo del cuerpo tiene lugar un ciclo evolutivo periódico, uniforme. Esta prueba, más la demostración de una etapa exoeritrocitica en los pájaros, deja poca duda de que se obtendrá la comprobación final de una etapa semejante en el hombre.
A pesar de que no se ha confirmado aun la versión moderna de un ciclo preeritrocítico de actividad parasitaria en el huésped humano, la expe- riencia de años de guerra hace casi forzosa su aceptación general, expli- cándose así las diferencias de especies y de cepas, y las peculiaridades de la respuesta terapéutica que antes quedaban sin explicaci6n. Ha pasado de la condición de concepto abstracto, de interk pasajero, a plano primor- dial en el manejo chico de las infecciones maláricas.
PREVENCIÓN Y CONTROL DE LA MALARIA
En cuanto a las medidas concernientes a la prevención de las infeccio- nes maláricas y procedimientos de control básicos, las experiencias e investigaciones de tiempos de guerra han hecho importantes contribu- ciones en los siguientes respectos: (a) un mayor control anofelino por medio del DDT; (b) una profilaxis más eficaz como resultado de la obtención de nuevas drogas, y la adopción de m&odos mejorados para el uso de las drogas que anteriormente ~610 producían resultados mediocres; y (c) &fasis en el hecho de que un control eficaz de la malaria se obtiene solamente en grado igual al empleo de los procedimientos organizados y llevados a cabo por un equipo especializado.
Papel del DDT.-Con anterioridad a la Guerra Mundial II, el ataque principal a los anofelinos se limitaba casi completamente al empleo de medidas que destruían las formas larvarias. Las medidas contra los mosquitos adultos resultaban difíciles y se empleaban raras veces. Con la introducción del DDT, sin embargo, el ataque resulta doble,- es decir, contra las larvas y los adultos.
Al combatir los estados larvarios, la ventaja del DDT estriba principal- mente en la eficacia de las aplicaciones leves. Por ejemplo, dos litros por acre de una solución de DDT al 5% en aceite diesel bastan para obtener una exterminación tan efectiva como la que se obtenía antes con 20 a 40 galones de aceite sin DDT. Esas aplicaciones leves permiten un ahorro importante de aceite, de tiempo y de mano de obra.
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para la dispersión de DDT ha resultado satisfactorio. En las extensas pruebas llevadas a cabo durante la guerra se emplearon diferentes tipos de aeroplanos, desde el pequeño avión que lleva sólo 27 galones, hasta los aviones multimotores de transporte con capacidad para muchos cientos de galones. Estos ensayos indican que en la postguerra el avión servirá como importante auxiliar en el control de la malaria, no sólo para economizar tiempo y trabajo, sino para el control de zonas que de otro modo resultarían inaccesibles.
El uso del DDT en el control de mosquitos adultos presenta posibili- dades muy alentadoras. Durante la guerra las fuerzas militares descu- brieron que impregnando los mosquiteros de las camas, pulverizando el DDT en el interior de las tiendas de campa-Un y los otros tipos de vi- viendas, y sobre todo, en las viviendas de los nativos del país, se obtenla la reducción en el numero de mosquitos adultos. El ataque a estos últimos significa que la trasmisión de la malaria en zonas no controladas puede contenerse más rápidamente de lo que se ha podido hacer hasta ahora, pues no es necesario esperar la muerte natural de los mosquitos adultos infectados, como sucedía antes cuando se combatian casi exclusivamente las larvas. Aun más prometedores son los experimentos corrientes en los cuales se esta tratando de obtener el control absoluto por medio de la exterminación de los adultos. Se espera confirmar con estos experi- mentos que siempre que las medidas larvicidas resulten imposibles a causa de su costo o inaccesibilidad, puede obtenerse el control eficaz por medio de la erradicación de los adultos.
Esta exterminación de los adultos se obtiene por medio de la acción residual prolongada del DDT. Otro método de exterminación alcanzado durante la guerra es el empleo de aerosoles que contengan DDT y los cuales en condiciones favorables pueden exterminar tanto los mosquitos adultos como las larvas en una sola operación. Este método constituye una tendencia importante que puede conducir al control de la malaria en las colectividades civiles.
Profilaxis.-Los experimentos e investigaciones de tiempos de guerra han ampliado considerablemente la utilidad de las drogas para tlnes profilácticos. Las fuerzas militares pueden ahora operar en zonas suma- mente maláricas no controladas, sin que se presente morbidad malárica apreciable.
Durante la guerra, los primeros resultados obtenidos con las diferentes drogas antimaláricas fueron muy pobres, debido a falta de conocimiento sobre sus posibilidades. Por ejemplo, los índices de ataques maláricos en Guadalcanal, en las tropas supuestamente bajo tratamiento supresivo, llegaron a más de 1,700 por mil anuales. Ahora se sabe que esos fndices fueron innecesariamente altos y que s610 reflejan el empleo profiláctico inadecuado de esas drogas.
La prueba de este uso inadecuado se obtuvo como resultado de una serie de investigaciones realizadas en los Estados Unidos, Gran Bretaña, Australia y otros, que demostraron : (a) tanto el clorhidrato de quinacrina como la quinina actiían como preventivos contra la malaria producida por P. faltiparum, con sólo prolongar la administración de la droga durante un mes después de la última exposición; (b) en la malaria pro- ducida por P. vkax estas drogas sólo suprimen los sintomas chnicos y los ataques son inevitables al cesar la administración de la droga ; (c) el clorhidrato de quinacrina es superior a la quinina como supresivo ; (d) el mecanismo de protección no obedece a la destrucción de organismos infecciosos sino a la reducción de la parasitemia a un nivel insuficiente para la producción de smtomas clfnicos.
La experimentación humana, cuidadosamente controlada, ha demos- trado que varios factores, tales como fatiga de combate o cualquier otro tipo de esfuerzo físico agotador, frío extremado, anoxia, pérdida de sangre y otros factores no precipitan el ataque clínico en las personas que han tomado droga como medida supresiva. Se ha confkmado definitiva- mente que los fracasos con el cloruro de quinacrina, tomado en las dosis supresivas recomendadas, son extraordinariamente raros. Se sabe ahora que las manifestaciones chnicas en las tropae se deben, en la mayoría de los casos, a que no se ha tomado la droga.
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Nuevas drogas.-El clorhidrato de quinacrina tiene el grave inconve- niente que mancha la piel. Además, muchas personas experimentan trastornos gastrointestinales con Ia administración de la dosis inicial. Por esta razón, además de que sólo proporciona protección temporal en la malaria producida por P. vivax, se ha tratado de encontrar otras drogas que no tengan esos inconvenientes. A este respecto, la cloro- quina, recientemente descubierta, tiene la ventaja de no manchar la piel ni producir trastornos gastrointestinales como pasa con la quinacrina, teniendo, además, la ventaja de que puede administrarse en una sola dosis semanal. Esto es muy importante, ya que es mucho más fácil la cuidadosa vigilancia semanal de la administración de la droga que la vigilancia diaria exigida en la quinacrina. La cloroquina, como el clorhidrato de quinacrina, permite Ia cura supresiva en las infecciones producidas por P. falcz’parum, y da solo protección temporal contra la . malaria producida por P. vivax.
Este efecto protector parcial demuestra que aún está por llenarse la importante necesidad de obtener una droga completamente protectora contra la infección del P. vivax, aunque al parecer la Paludrina representa un paso adelante en este sentido. Se ha demostrado que esta droga, en los casos de malaria por P. fakiparum, es capaz de prevenir la infección, esto es, actúa como verdadero profiláctico causal. Los experimentos preliminares contra las infecciones de P. vivaz hasta la fecha, indican que ejerce por lo menos un efecto profiláctico causal parcial y esto, en dosis al paracer no tóxicas.
Control entomológico.-A principios de 1942, la primera ocupación en gran escala en Nuevas Híbridas fué seguida de un 60% de incidencia malarica en ciertas unidades durante los primeros sesenta días de la
llegada. Un año después, la malaria no era problema de mayor impor-
de coco’ constituía una medida que exigfa inmenso esfuerzo. Con la llegada del entomólogo, se determinó rápidamente que los vectores de Ia malaria no procreaban en esas cáscaras de coco. En contraste, se halla- ron arroyuelos que no habían sido investigados anteriomente, y en los cuales procreaban abundantemente los anofelinos, empresa en la que resultó mucho más simple controlar estos criaderos, notándose inme- diatamente la reducción de la incidencia malárica. Sin embargo, de haberse continuado el procedimiento primitivo, no se hubiera extermi- nado una sola larva anofelina, ni se hubiera evitado un solo caso de malaria.
Aunque el entomólogo fu6 la clave, puesto que su preparación le permitió localizar las especies trasmisoras de malaria y concentrar sus esfuerzos en esas especies, la rapidez con que se controló el problema expresa los resultados obtenidos por el trabajo cooperativo, pues asf, además del entomólogo, un malariólogo dirigió el programa, y un inge- niero llevó a cabo las operaciones de control.
El control de la malaria no solo tuvo éxito en Efate sino tambien en muchas de las otras islas del Sud Pacgco donde se emplearon especialistas y métodos bien organizados. Estos hechos hacen más patente la necesi- dad de atacar el problema en forma semejante en las colectividades civiles. Con esos métodos, según Rus& “Puede esperarse, razonable- mente, con una organización adecuada, que la malaria será erradicada de los Estados Unidos dentro del próximo decenio, y que en muchas zonas tropicales, aun cuando económicamente deprimidas, esta enfermedad, ahora de la mayor importancia, puede convertirse dentro del próximo medio siglo, en uno de 10s problemas sanitarios de menor importancia.”
La enfermedad sérica.--Peterson y Bishop (Jour. Am. Med. Assn., 1277, ab. 152 1947) trataron diez casos de enfermedad sérica con clorhidrato de benadril, ob- teniéndose mejoría completa en nueve, y parcial en uno. La dosis empleada consisti6 de 50 a 100 mgm administrados a intervalos de 6 a 8 horas y durante todo el periodo de la enfermedad.
Constantes hematológicas-Al estudiar Barragan (Medicina, 29, fbro. 1947) las constantes hematológicas en Bogota entre 135 individuos sanos (28 mujeres y 107 hombres), encontró los siguientes valores: promedio total de eritrocitos, 5,000,OOO por mm3; hemoglobina, 17.43 gm por 100 gm de sangre; voIumen globular, 52 CC por 100 de sangre.
